AT4854U1

AT4854U1 - Verfahren zur herstellung von citalopram

Info

Publication number: AT4854U1
Application number: AT0051701U
Authority: AT
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2001-12-27

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV), worin R C`1-6 -Alkyl, Acyl, C`1-6 -Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylmagnesiumhalogenid, zur Herstellung von Citalopram.

Description


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  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram,   1-[3- (Dimethylamino) propyl]-1- (4-fluorphenyl) -   1, 3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. 



  Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat : 
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   Forme ! (t)    
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 entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 

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 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75, 478- 486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 580. 



  Citalopram wurde zuerst in DE-2 657 271 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. 



  Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 
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 anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe mit Kupfer (I)cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard- 
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 Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 
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 einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende GrignardReaktionen hergestellt,   d. h.   mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N, NDimethylaminopropylmagnesiumhalogenid. 



  Weitere Verfahren werden in den internationalen 
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 Verfahren, worin ein   5-Amino-,   5-Carboxy-oder 5- (sekAminocarbonyl) phthalid zwei aufeinanderfolgenden GrignardReaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 
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 internationale Patentanmeldung Nr. W098/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 
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 dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem   (3-Dimethylamino) propylhalogenid   alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten. 

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  Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in der US-PS 4, 943, 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann. 



  Es wurde nun überraschend gefunden, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes und sicheres Verfahren unter Verwendung zweckmässiger Ausgangsstoffe hergestellt werden kann. 



  Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) 
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 Formel (IV) 
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    Cl-6-AlkylsulfonylDimethylamino) propylmagnesiumchlorid,   um Citalopram zu liefern 

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 das als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird. 



  In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die neue Zwischenstufe der Formel (IV) bereit. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen der Formel (IV). 



  In noch einem anderen Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (IV) zur Herstellung der razemischen 
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 Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst. 

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 Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram durch eine 
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 oder Arylsulfonyl ist. 
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  Fonnel (IV) Überraschend erfolgt im Produkt der   Grignard-Reaktion   spontan und direkt ein Ringschluss zu Citalopram, und entsprechend führt die Reaktion der Verbindung der Formel (IV) mit dem Grignard-Reagens zu Citalopram in einem Schritt. 



  Ausserdem können erfindungsgemäss die Verbindungen der Formel (IV) durch drei unterschiedliche Verfahren hergestellt werden. 



  Eines dieser Verfahren schliesst den Schutz des Hydroxymethylalkohols von   (4-Cyano-2-hydroxymethylphenyl) (4-   fluorphenyl) methanol der Formel (VI) ein : 
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 gefolgt von einer Oxidation, um die Verbindungen der Formel (IV) zu liefern, worin R   Cl-6-Alkyl,   Acyl,   Cl-6-Alkylsulfonyl   oder Arylsulfonyl ist. 



  Die Oxidation der Verbindungen der Formel (V) kann durch jedes zweckmässige Oxidationsmittel durchgeführt werden, bevorzugt durch   Na2W04-   Der Ausgangsstoff für die Verbindung der Formel (VI) kann wie in der internationalen Patentanmeldung PCT/DK97/00511 beschrieben hergestellt werden. 



  Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IV) schliesst die Reaktion von   5-Cyanophthalid   mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von der Reaktion mit R-X ein, worin R wie oben definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt R-X Pivaloylchlorid, 3, 5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyljodid, Ethylbromid, Tosylchlorid, Me2S04 oder   MeS02Cl   ist. 



  Die Reaktion wird nachfolgend erläutert : 
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 Der Ausgangsstoff, 5-Cyanophthalid, kann wie in J. Tirouflet, Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959, 35 beschrieben hergestellt werden. 

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  Gemäss dem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV) wird eines der Enantiomere der Verbindung der Formel   (III),     d. h.   das R-Enantiomer, dem Schutz und der Dehydratisierung unterworfen, um die Verbindung der Formel (VII) zu ergeben, die zum Erhalt des Ketons der Formel (IV) oxidiert wird. 
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  Die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) wird durch Oxidation bewirkt, bevorzugt durchgeführt durch   Mon04-   (Permanganate), oder Ozon, RuCl3,   Os04'   Citalopram gibt es im Handel als antidepressiver Arzneistoff in Form des Razemats. Jedoch wird das aktive S-Enantiomer von Citalopram in der nahen Zukunft ebenfalls in den Handel eingeführt werden. 



  Das aktive S-Enantiomer von Citalopram kann aus der Verbindung der Formel (III) durch Trennung des S-Enantiomers und des R-Enantiomers, gefolgt von Ringschluss des S-Enantiomers wie in US-PS 4, 943, 590 beschrieben hergestellt werden. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) wurde zuvor nach der Trennung nicht verwendet. 



  Ausserdem kann gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung nach der Konvertierung des R-Enantiomers der Formel (III) zur 

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 nicht optisch aktiven Verbindung der Formel (IV) die razemische Verbindung der Formel (III) wie nachfolgend veranschaulicht hergestellt werden : 
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 optisch aktiven Enantiomere durch das in US-PS 4, 943, 590 beschriebene Verfahren aufgetrennt werden, wodurch das S-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) erhalten wird, das in der Herstellung von S-Citalopram verwendet wird. Das R-Enantiomer der Verbindung der Formel (III) kann einmal mehr im oben beschriebenen Verfahrenskreislauf recycliert werden. 



  Auf diese Weise kann das R-Enantiomer der Formel (III) zu S-Citalopram konvertiert werden. 



  Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. für die oben beschriebenen Reaktionen sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. 



  Durchgehend durch die Beschreibung und Ansprüche bezeichnet der Begriff   Cl-6-Alkyl   eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl,   1-Butyl,   2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl,   2, 2-Dimethyl-l-ethyl   und   2-Methyl-l-   propyl. 

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  Der Begriff Aryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl oder Ring-substituiertes Phenyl. 



  Der Begriff Heteroaryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische heterozyklische aromatische Gruppe, wie Indolyl, Thienyl, Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl und Furanyl, insbesondere Pyrimidyl, Indolyl und Thienyl. 
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 Heteroaryl wie oben definiert sind. 



  Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod. 



  Bevorzugt bedeutet Abgangsgruppe Halogenid oder Sulphonat. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Acyl, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl. 



  Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure,   Äpfelsäure,   Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline,   z. B.   8-Bromtheophyllin.

   Exemplarisch 

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 für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. 



  Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jede geeignete Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden,   z. B.   oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. 



  Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen : Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Jeder andere Hilfsstoff oder additive Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind. 



  Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, 

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 Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren etc.. 



  Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert. 



  Beispiel 1   2, 2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2- [l- (4-fluorphenyl)-1-    hydroxy-methyl]-benzylester Zu einer gerührten Lösung aus (4-Cyano-2-   hydroxymethylphenyl) (4-fluorphenyl) methanol (9, 2   g, 0, 037 mol) und Triethylamin   (4, 0 g, 0, 04   mol) wurde Pivaloylchlorid (4, 2 g,   0, 39   mol) gegeben. Nach Rühren für 60 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 x 75 ml), getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben (12, 0 g). Die Verbindung wurde durch Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 1 : 9), um die Titelverbindung zu ergeben (8, 2 g, 70 %). 



  1H-NMR   (DMSO-D6) : 1, 1   (s, 9H),   5, 15   (m, 2H), 6 (bs, 1H),   6, 25   (d, J = 6 Hz, 1H),   7, 1-7, 2   (m, 2H), 7, 3-7, 4 (m, 2H), 7, 7-7, 9 (m, 3H). 



  Beispiel 2   2, 2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2- [l- (4-fluorphenyl)- methanoyl]-benzylester   

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2-Dimethyl-propionsäure-5-(8, 0 g, 0, 025 mol) in Ethylacetat (20 ml) wurden Wasserstoffperoxidlösung 30   Gew. %ig   (10 g, 0, 079 mol), 
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 Std. zum Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in verdünnte HCl gegossen, mit Diethylether extrahiert (2 x 50 ml), getrocknet   (MgSO)   und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die TitelKetonverbindung zu ergeben (7, 8 g,   97, 5 %).   



  Beispiel 3 Essigsäure-5-cyano-2- [4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)-but-   1-enyl]-benzylester   und das Oxalatsalz davon Verfahren 3A. Essigsäureanhydrid (103 g, 1 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus   4-[4-Dimethylamino-1- (4-     fluorphenyl) -1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitriI    (72 g,   0, 21   mol) in Acetonitril (438 g) bei   200C   getropft. 



  Nach Beendigung der Zugabe wurde Trimethylsilylchlorid (5, 5 g,   0, 05   mol) hinzugetropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Erhöhung der Temperatur von 20 auf   280C   resultierte) und über Nacht gerührt. Konzentrierte H2SO4 (14, 5 g,   0, 14   mol) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten auf   500C   erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). 



  Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit wässriger Ammoniaklösung (23 %) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2 mal). Die organische Phase wurde getrocknet   (MgSO)   und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl zu ergeben (69, 5 g, 85 %). 



  Charakterisiert als Oxalatsalz. Eine warme Lösung aus Oxalsäure   (1   g, 0, 0177 mol) in Methanol (50 ml) wurde zu 

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 einer gerührten Lösung der Titel-Alkenverbindung (6, 63 g, 0, 0173 mol) in Methanol (50 ml) gegeben. Nach Abkühlen wurden 
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   4l-enyl]-benzylester   Verfahren 3B. Essigsäureanhydrid (1. 112 g, 10, 8 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus   4- [4-Dimethylamino-l- (4-   fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (1. 000 g,   2, 9   mol) in Acetonitril (1. 000 g) bei   200C   getropft (was in einer exothermen Reaktion und einer Temperaturerhöhung von 20 auf   500C   resultierte) und für 2 Std. gerührt.

   Konzentrierte H2S04 (300 g, 3 mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann für 3 Std. auf   500C   erwärmt (HPLC zeigte die Vollständigkeit der Reaktion an). Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit wässriger Ammoniaklösung (25 %) neutralisiert und mit Toluol extrahiert (2 mal). Die organische Phase wurde getrocknet   (MgSO)   und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als blass orangefarbenes Öl zu ergeben (1. 023 g, 92 %). 

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  Beispiel 4 2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[4-dimethylamino-4-(4-   fluorphenyl) -but-1-enyl]-benzylester   und das Oxalatsalz davon Verfahren 4A. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (26, 0 g, 0, 215 mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4- [4-   Dimethylamino-1- (4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-    hydroxymethylbenzonitril (72 g,   0, 21   mol) und Triethylamin 
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 hinzugetropft, und die Reaktionsmischung wurde für 180 Min. auf   700C   erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit wässrigem Ammoniak (25 %) neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben (82 g, 96 %). 



  Charakterisiert als Oxalatsalz. (Aceton) Smp.   188 C.   



    1H-NMR     (DMSO-Dg)   : 1, 07 (s, 9H),   2, 2   (m, 2H),   2, 6   (s, 6H),   3, 05   (t, J = 6, 2 Hz, 2H),   4, 725   (d, J = 12 Hz, 1H),   4, 85   (d, J = 12 Hz, 1H),   6, 3   (t, J = 6, 3 Hz, 1H),   7, 1-7, 3   (m, 4H), 
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 Hydrogenchloridsalz Verfahren 4B. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (30, 1 g,   0, 25   mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 

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   4-[4-Dimethylamino-1- (4-fluorphenyl) -1-hydroxy-butyl]-3-    hydroxymethyl-benzonitril (85, 5 g, 0, 21 mol) in Acetonitril (290 ml) bei   OOC   gegeben.

   Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2S04 (32, 5 g,   0, 33   mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf   700C   erwärmt. 



  Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril (220 ml) wurde unter reduziertem Druck entfernt, bevor eine Neutralisierung mit wässrigem Ammoniak (23 %) und Extraktion mit Diethylether durchgeführt wurde. Die organische Phase wurde getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um ein rosafarbenes Öl der Titelverbindung zu ergeben (102, 1 g). 



  Eine Lösung der Titel-Alkenverbindung   (11)   (50, 0 g,   0, 11   mol) in Methanol wurde zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem HCl in Methanol (200 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, Diethylether wurde hinzugegeben, und der resultierende weisse Feststoff wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen, um das HCl-Salz zu ergeben (48, 1 g). 



  Smp. = 165 C. 
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2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2- [4-dimethylamino-l- (4-Verfahren 4C. Eine Lösung aus Pivaloylchlorid (29 g,   0, 24   mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus   4-[4-     Dimethylamino-l- (4-fluorphenyl)-l-hydroxy-butyl]-3-    hydroxymethyl-benzonitril (85, 5 g,   0, 21   mol) in Acetonitril (290 ml) bei   OOC   gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten gerührt, bevor konzentrierte H2S04 (32, 5 g,   0, 33   mol) hinzugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion für 180 Minuten auf   700C   erwärmt. 



  Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und das Acetonitril wurde unter reduziertem Druck entfernt, Toluol (200 ml) wurde hinzugegeben und unter 

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 reduziertem Druck entfernt, um die Titelverbindung als blass rosafarbenes Öl zu ergeben (112, 4 g). 
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 Verfahren 4D. Pivaloylchlorid (7, 6 g,   0, 63   mol) wurde zu einer gerührten Lösung aus   4- [-4-Dimethylamino-1- (4-   fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-hydroxymethyl-benzonitril (21, 35 g, 0, 052 mol) in Acetonitril (21, 35 g) bei Raumtemperatur getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine Lösung aus Methansulphonylchlorid (6, 1 g, 0, 053 mol) in CH2C12 (50 ml) hinzugegeben, gefolgt von Zugabe von Triethylamin (10, 6 g,   0, 105   mol).

   Die Reaktionsmischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt, in Wasser gegossen, in CH2C12 extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde dann in wasserfreiem Ethanol/HCl gelöst, unter reduziertem Druck aufkonzentriert und mit Diethylether behandelt und filtriert, um das Alken-HCl-Salz zu ergeben (22, 6 g,   98 %).   



  Beispiel 5   2, 2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[1- (4-fluorphenyl) - methanoyl]-benzylester   Verfahren 5A. Zu einer gerührten Lösung des   HCl-Salzes   des 
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 in H20 (1. 100 ml) wurde eine Lösung aus NaMnO4 in H20 (40 % V/V) (3, 7 mol) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur zwischen 45 und   500C   gehalten wurde. 



  Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und filtriert. Das feste Filtrat wurde mit kaltem Wasser gewaschen (3 x 150 ml), und der feste Rückstand wurde in Aceton (2. 000 ml) gerührt und 

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 filtriert, Verdampfen ergab das rohe Keton, das durch Filtration durch ein Silicakissen gereinigt wurde (Elutionsmittel   Hexan : Ethylacetat 8 : 2),   um das Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben, 82 g, (75 %). Smp. = 81 C. 



  1H-NMR   (DMSO-D6) : 0, 9   (s, 9H),   5, 1   (s, 2H), 7, 35-7, 5 (m, 3H),   7, 65   (d, J = 7 Hz, 1H), 7, 8-7, 9 (m, 2H),   8, 0   (m, 1H),   8, 1   (s, 1H) 
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 Analyse berechnet für   CoHigNOF :   C   70, 79 ;   H   5, 35 ;   N   4, 13.   



  Gefunden : C   70, 49 ;   H   5, 30 ;   N   4, 07.   



    2, 2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2- [l- (4-fluorphenyl)- methanoyl]-benzylester   Verfahren 5B. Ozon in 02 wurde durch eine gerührte Lösung des 
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 in H20 (1. 300 ml) und konzentrierter HCl (70 ml) geblasen, wobei die Reaktion durch HPLC überwacht wurde. Während der Reaktion bildete sich ein weisser Niederschlag, und am Ende der Reaktion wurde der weisse Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um das geschützte Titel-Keton als reine Verbindung zu ergeben (22, 5 g, 72 %). 



  2,2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2- [1-(4-fluophenyl)-   methanoyl]-benzylester   Verfahren 5C. Zu einer Suspension des Alkens 2, 2-Dimethylpropionsäure-5-cyano-2- [4-dimethylamino-1-(4-fluorphenyl)but-1-enyl]-benzylester-H2SO4 (11, 0 g, 0, 022 mol) in Wasser (250 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden NaI04 (30 g,   0, 14   mol) und   RuCIg-Hydrat   (0, 35 g) gegeben. Die Suspension wurde für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig gerührt. Die resultierende Suspension wurde durch ein Kieselgur-Kissen filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 

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 Wasser (50 ml) gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergab die Titelverbindung als Öl, das beim Stehen kristallisierte.   Ausbeute : 7, 4 g (99 %).   



  Beispiel 6   2, 2-Dimethyl-propionsäure-5-cyano-2-[l- (4-fluorphenyl) - methanoyll-benzylester   Eine Lösung aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorbrombenzol (19, 2 g,   0, 11   mol) und Magnesiumspäne (3, 2 g, 0, 13 mol) in trockenem THF (100 ml), wurde zu einer Suspension aus 5-Cyanophthalid (15, 9 g,   0, 1   mol) in trockenem THF (150 ml) getropft. Die Temperatur wurde auf unter   50C   gehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 



  Pivaloylchlorid (13, 3 g,   0, 11   mol) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Temperatur wurde für 2 Stunden auf 600C erhöht. Die resultierende Lösung wurde zu einer gesättigten Lösung aus   NH4CI   (100 ml, aq. ) und Eis (50 g) gegeben. Diethylether (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 0, 1 N NaOH (2 x 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, und die organische Phase wurde mit MgS04 (20 g) getrocknet. 



  Verdampfen der Lösungsmittel ergab eine rohe Titelverbindung (29, 8 g, 88 %) als Öl, das als ausreichend rein für die weitere Reaktion erachtet wurde. 



  Eine reine Probe wird durch Kristallisation aus EtOAc/nHeptan (1 : 9) erhalten. Die Titelverbindung wird als schmutzigweisse Kristalle erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 



  Beispiel 7 1- (3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril und sein Oxalatsalz 
 EMI20.1 
 die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet   (Na2S04)   und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (28, 0 g, Reinheit 87 % gemäss HPLC). Das Oxalatsalz wird durch Kristallisation aus Aceton erhalten. 



  Beispiel 8 
 EMI20.2 
    [l- (4-Fluorphenyl)-methanoyl]-3-hydroxymethyl-benzonitrilfluorphenyl)-methanoyl]-benzylester   (20 g, 0, 061 mol) wurde zu frisch hergestelltem Na-Methoxid (Natrium 0, 25 g in Methanol 100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur gerührt (HPLC zeigte das vollständige Entschützen an). Das Methanol wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, in MTBE gelöst, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gewaschen und getrocknet (MgS04) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um das entschützte Keton der Titelverbindung zu ergeben   (14, 6 g).   



  Beispiel 9   4- [4-Dimethylamino-l- (4-fluorphenyl)-1-hydroxy-butyl]-3-    hydroxymethyl-benzonitril 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Zu einer Lösung des Ketons   4- [l- (4-fluorphenyl)-methanoyl]-3-   hydroxymethyl-benzonitril (15, 0 g, 0, 046 mol) in wasserfreiem THF bei 0 C wurde eine Lösung aus 3- (N, NDimethylamino)propylmagnesiumchlorid (2,2Äquivalente) gegeben und die Reaktion durch HPLC überwacht. Nach 1 Stunde 
 EMI21.1 
 und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um die Titelverbindung als Öl zu ergeben (16, 7 g, Reinheit 85 %).

Claims

ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) EMI22.1 Formel (IV) EMI22.2 EMI22.3 EMI22.4 EMI22.5 davon isoliert wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Oxidation der <Desc/Clms Page number 23> entsprechenden Verbindung der Formel (V) hergestellt wird : EMI23.1 Formel (V) worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V) durch Schützen des Hydroxymethylalkohols von
(4-Cyano-2- hydroxymethylphenyl) (4-fluorphenyl) methanol der Formel (VI) hergestellt wird : EMI23.2 Formel (vil) 4. Verfahren gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel (IV) durch oxidative Spaltung der entsprechenden Verbindung der Formel (VII) hergestellt wird : <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 EMI24.2 worin R wie in Anspruch 1 definiert ist.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die oxidative Spaltung der Verbindung der Formel (VII) durch Oxidation bewirkt wird, bevorzugt durchgeführt durch Mn04- (Permanganate) oder Ozon, RuCl3, Ors04.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das intermediäre Alken der Formel (VII) hergestellt wird durch Schützen und Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung der Formel (III) : EMI24.3 Formel (111) worin die Verbindung der Formel (III) das R-Enantiomer ist.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenstufe der Formel (IV) durch Reaktion von <Desc/Clms Page number 25> 5-Cyanophthalid mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 4-Fluorphenylmagnesiumbromid, gefolgt von Reaktion mit R-X hergestellt wird, um das Keton der Formel (IV) herzustellen, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine Abgangsgruppe ist, bevorzugt R-X Pivaloylchlorid, 3, 5-Dimethoxybenzoylchlorid, Methyljodid, Ethylbromid, Tosylchlorid, Me2S04 oder MeS02Cl ist.
8. Verfahren zur Herstellung der razemischen Verbindung der Formel (III), umfassend die folgenden Schritte : a) Entschützen einer Verbindung der Formel (IV) EMI25.1 Formel (IV) worin R wie in Anspruch 1 definiert ist ; b) Umsetzen der resultierenden Verbindung der Formel (VIII) EMI25.2 Formel (VIII) <Desc/Clms Page number 26> mit 3- (N, N-Dimethylamino) propylmagnesiumhalogenid, bevorzugt 3- (N, N- EMI26.1 EMI26.2 propylmagnesiumchlorid,Formel (111)
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R Acyl ist, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl.
10. Verbindung der Formel (IV) : EMI26.3 Formel (IV) worin R C1-6-Alkyl, Acyl, Cl-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, bevorzugt Pivaloyl, Acetyl oder ggf. substituiertes Benzoyl. <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 EMI27.2 EMI27.3 EMI27.4