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DE19983486C2 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Citalopram

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DE19983486C2
DE19983486C2 DE19983486T DE19983486T DE19983486C2 DE 19983486 C2 DE19983486 C2 DE 19983486C2 DE 19983486 T DE19983486 T DE 19983486T DE 19983486 T DE19983486 T DE 19983486T DE 19983486 C2 DE19983486 C2 DE 19983486C2
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citalopram
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nickel
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5- hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist. Über die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP 474 580 A2.
Citalopram wurde zuerst in DE-26 57 013 A1 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
Gemäss dem Verfahren, das nur allgemein umrissen wird, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung:
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und anschliessenden Austausch der 5-Brom-Gruppe gegen Cyano unter Verwendung von Kupfer(I)-cyanid. Der Ausgangsstoff der Formel (II) wird aus 5-Bromphthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen erhalten, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumchlorid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid.
Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram wurden in US-PS 4 650 884 beschrieben, wonach eine Zwischenstufe der Formel:
einer Ringschlussreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenstufe der Formel (III) wurde aus 5-Cyanophthalid durch zwei aufeinanderfolgende Grignard-Reaktionen hergestellt, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N- Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid.
Weitere Verfahren werden in den internationalen Patentanmeldungen WO 98/19511 A2, WO 98/19512 A2 und WO 98/19513 A2 offenbart. WO 98/19512 A2 und WO 98/19513 A2 betreffen Verfahren, worin ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sec-Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, Ringschluss und Konvertierung des resultierenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats zur entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram, unterworfen wird. Die internationale Patentanmeldung Nr. WO 98/19511 A2 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-substituierte 2-Hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen und das resultierende 5-substituierte 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyanoderivat konvertiert wird, das mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten.
Schliesslich werden Verfahren zur Herstellung der individuellen Enantiomere von Citalopram in US-PS 4 943 590 offenbart, aus der ebenfalls ersichtlich ist, dass der Ringschluss der Zwischenstufe der Formel (III) über einen labilen Ester mit einer Base durchgeführt werden kann.
Bezüglich der obigen Verfahren zur Herstellung von Citalopram erwiesen sich die Verfahren, die den Austausch der 5-Bromgruppe gegen Cyano umfassen, als nicht sehr zweckmässig im gewerblichen Massstab, da die Ausbeute relativ niedrig war, das Produkt unrein war und da es insbesondere schwierig war, das resultierende Citalopram von der entsprechenden 5-Bromverbindung abzutrennen.
Es wurde nun gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute als sehr reines Produkt durch ein neues katalytisches Verfahren erhalten werden kann, in dem eine 5-Brom- oder 5-Chlorgruppe in 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4- fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran gegen 5-Cyano ausgetauscht wird, wodurch die umfangreiche Aufarbeitung des alten Cyanid-Austauschverfahrens vermieden wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
worin R Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN oder (R'4N)CN, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind, in Gegenwart eines Nickelkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram:
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist.
Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Citalopram kann in einer antidepressiven pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden.
Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als reines Produkt in hoher Ausbeute erhalten, wodurch kostenintensive Reinigungsverfahren reduziert werden. Ausserdem kann die Reaktion in zweckmässigeren Lösungsmitteln bei einer niedrigen Temperatur und mit einem geringen Überschuss von CN- im Vergleich zum bekannten Cyano-Austauschverfahren durchgeführt werden. Das Verfahren hat Umweltvorteile darin, dass es nur geringe Mengen von Schwermetall verwendet. Schliesslich ergibt dieses Verfahren ein verbessertes kristallines Produkt, was die leichte Konvertierung zu gewünschten Salzen ermöglicht.
Die verwendete Cyanidquelle kann jede nützliche Quelle sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NaCN oder (R'4N)CN, worin R'4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuss verwendet, bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente pro Äquivalent Ausgangsstoff der Formel (IV) verwendet. R'4N+ kann zweckmässig (Bu)4N+ sein. Die Cyanidverbindung ist bevorzugt NaCN oder KCN oder Zn(CN)2.
Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0)- oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, (σ-Aryl)-Ni(PPh3)2Cl. Die Nickelkatalysatoren und ihre Herstellung werden in WO 96/11906 A1, EP-A-613 720 A1 oder EP-A-384 392 A1 beschrieben.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ oder Zn2+ durchgeführt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Nickel(0)-Komplex in situ vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion einer Nickel(II)-Vorstufe, wie NiCl2 oder NiBr2, durch ein Metall wie Zink, Magnesium oder Mangan in Gegenwart von Überschuss an Komplexliganden, bevorzugt Triphenylphosphin, hergestellt.
Der Ni-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 0,5 bis 10, bevorzugt 2 bis 6, am meisten bevorzugt ca. 4 bis 5 mol-% verwendet.
Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+ bedeuten substöchiometrische Mengen, wie 0,1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 Äq.%. Jede zweckmässige Quelle für Cu+ und Zn2+ kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und Zn2+ wird zweckmässig als Zn(CN)2-Salz verwendet oder in situ durch Reduktion einer Nickel(II)- Verbindung unter Verwendung von Zink gebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R Chlor.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV), worin R Cl ist, mit NaCN oder KCN in Gegenwart von Ni(PPh3)3 umgesetzt, das bevorzugt in situ wie oben beschrieben hergestellt wird.
Die Zwischenstufe der Formel (IV), worin R Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 26 57 013 A1 und der entsprechenden US-PS 4 136 193 beschrieben.
Die Reaktion kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel durchgeführt werden, bevorzugt Acetonitril, Propionitril, THF und Ethylacetat.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8- Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird mit entweder der berechneten Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel umgesetzt, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Mischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose und Gummen. Jeder andere Hilfsstoff oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren.
BEISPIELE
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht.
BEISPIEL Citalopramoxalat
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus NiCl2 (0,077 g, 0,006 mol) und Triphenylphospin (0,63 g, 0,0024 mol) in Acetonitril (50 ml) für 45 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Zinkpulver (0,39 g, 0,006 mol) hinzugegeben und für 15 Minuten gerührt, bevor eine Lösung aus 1-(4'-Fluorphenyl)- 1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan (5,0 g, 0,015 mol) in Acetonitril (25 ml) zugegeben wurde. Nach Rühren für weitere 10 Minuten wurde NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) zugegeben und die Reaktion über Nacht zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und dann durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst, und eine Lösung aus Oxalsäure (1,35 g, 0,015 mol) in Aceton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Das Citalopramoxalat wurde durch Filtration isoliert, dann aus Ethanol umkristallisiert und im Vakuum zum reinen Citalopramoxalat (3,4 g, 55%) getrocknet.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von Citalopram, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV):
worin R Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators und Isolierung der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d. h. Citalopram:
als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R Chlor ist.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Cyanidquelle KCN, NaCN, Zn(CN)2 oder (R'4N)CN ist, worin R'4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Cyanidquelle NaCN oder KCN ist.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Nickelkatalysator Ni(PPh3)3 oder (σ-Aryl)- Ni(PPh)2Cl ist.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Nickelkatalysator ein Nickel(0)-Komplex ist, hergestellt in situ vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion einer Nickel(II)-Vorstufe wie NiCl2 durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan, in Gegenwart von überschüssigen Komplexliganden.
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, worin die Nickel(II)- Vorstufe NiCl2 ist, das Metall Zink ist und die Komplexliganden Triphenylphosphine sind.
8. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin eine Verbindung der Formel (IV), worin R Cl ist, mit NaCN oder KCN in Gegenwart eines Ni(PPh3)3-Katalysators umgesetzt wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, worin das Ni(PPh3)3 in situ vor der Cyanierungsreaktion durch Reduktion von NiCl2 durch Zink in Gegenwart von überschüssigen Komplex-Triphenylphosphinliganden hergestellt wird.
10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cu+ durchgeführt wird, bevorzugt in Form von CuI.
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge von Zn2+ durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, worin die Verbindung der Formel (IV) das S-Enantiomer ist.
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