[go: up one dir, main page]

SK18412001A3 - Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom Download PDF

Info

Publication number
SK18412001A3
SK18412001A3 SK1841-2001A SK18412001A SK18412001A3 SK 18412001 A3 SK18412001 A3 SK 18412001A3 SK 18412001 A SK18412001 A SK 18412001A SK 18412001 A3 SK18412001 A3 SK 18412001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
citalopram
process according
compound
nickel
formula
Prior art date
Application number
SK1841-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Michael Harold Rock
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK18412001A3 publication Critical patent/SK18412001A3/sk

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2282—Unsaturated compounds used as ligands
    • B01J31/2295—Cyclic compounds, e.g. cyclopentadienyls
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/84—Metals of the iron group
    • B01J2531/847—Nickel

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT) a preto má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná pri liečbe demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v ĎE 2 657 271, ktorý zodpovedá patentu USA 4 136 193. Tento patentový spis opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalšie spôsoby, ktoré možno na prípravu citalopramu použiť.
-2Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl )-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(/V,A/-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková látka sa pripravila z príslušného 5-bróm derivátu reakciou s kyanidom med’ným.
Podľa iba vo všeobecnosti naznačeného spôsobu možno citalopram syntetizovať cyklizáciou zlúčeniny vzorca II
(H) v prítomnosti dehydratačného činidla a následnou výmenou 5-bróm skupiny za kyanoskupinu použitím kyanidu med’ného. Východiskový materiál vzorca II sa pripraví z 5-brómftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená so 4-fluórfenyl-magnéziumchloridom alebo A/,/\/-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
V patente USA 4 650 884 sa opisuje nový a neočakávateľný spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho prípravu, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca III
F (III)
-3podrobí cyklizačnej reakcii dehydratáciou so silnou kyselinou sírovou a získa sa tak citalopram. Medziprodukt vzorca III sa pripravil z 5-kyanoftalidu dvoma po sebe nasledujúcimi Grignardovými reakciami, to znamená reakciami so 4-fluórfenylmagnéziumhalogénidom a Λ/,/V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogénidom.
Ďalšie spôsoby prípravy sa opisujú v medzinárodných patentových prihláškach WO 98 019 511, WO 98 019 512 a WO 98 019 513. WO 98 019 512 a WO 98 019 513 sa týkajú spôsobov, pri ktorých sa 5-amino-, 5-karboxy- alebo 5(sek-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvom po sebe nasledujúcim Grignardovým reakciám, uzatvoreniu kruhu a premene výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na zodpovedajúcu 5-kyano zlúčeninu, t.j. citalopram. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98 019 511 sa opisuje spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa (4-substituovaný-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobila cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný 1 -(4-fluórfenyl-1,3-dihydroizobenzofurán sa premenil na zodpovedajúci 5-kyano derivát, ktorý sa alkyloval (3-dimetylamino)propylhalogénidom za vzniku citalopramu.
Nakoniec, spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sa opisujú v US patentovej prihláške č. 4 943 590, z ktorej je zrejmé, že uzatvorenie kruhu medziproduktu vzorca III možno uskutočniť cez nestály ester s bázou.
S ohľadom na vyššie uvedené spôsoby prípravy citalopramu, spôsob obsahujúci výmenu 5-bróm skupiny za kyanoskupinu sa veľmi neosvedčili v komerčnom rozsahu, pretože výťažok bol dosť nízky, produkt bol nečistý a najmä v tom, že bolo ťažké oddeliť výsledný citalopram od príslušnej 5-bróm zlúčeniny.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže získať vo vysokom výťažku ako veľmi čistý produkt, novým katalytickým spôsobom, v ktorom 5-kyanoskupinou sa zamení 5-bróm alebo 5-chlórskupina v 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-izobenzofuráne, teda vyhnutím sa rozsiahlej práci podľa starého kyanidového výmenného spôsobu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
(IV) kde R znamená Cl alebo Br pôsobí kyanidovým zdrojom, napríklad KCN, NaCN alebo (R^NJCN, kde R'4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený reťazec alebo rozvetvený reťazec Ci-6alkylu, v prítomnosti niklového katalyzátora a nakoniec sa izoluje príslušná 5-kyanozlúčenina, t.j. citalopram vzorca I
ako báza alebo ako jeho farmaceutický prípustná soľ.
Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka vyššie uvedeného spôsobu, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca IV je S-enantiomér.
Ešte z iného hľadiska sa vynález týka antidepresívneho farmaceutického prostriedku, obsahujúceho citalopram, ktorý je pripravený spôsobom podľa tohto vynálezu.
Spôsobom podľa vynálezu sa citalopram získa ako čistý produkt vo vysokom výťažku, teda zredukovaním nákladných čistiacich spôsobov. Ďalej, reakcia sa môže uskutočniť vo viacerých vhodných rozpúšťadlách, pri nízkej teplote a pri
-5malom prebytku CN‘porovnateľnom so známym kyanovýmenným spôsobom. Tento spôsob má výhody, týkajúce sa životného prostredia, v ktorom sa používajú len malé množstvá ťažkých látok. Nakoniec tento spôsob poskytuje vylepšený kryštalický produkt umožňujúci ľahkú konverziu na požadované soli.
Použitým kyanidovým zdrojom môže byť akýkoľvek vhodný zdroj. Výhodné zdroje sú KCN, NaCN alebo (R'4N)CN, kde R'4je určené vyššie. Kyanidový zdroj je použitý v stechiometrickom množstve alebo v prebytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na ekvivalent východiskového materiálu všeobecného vzorca IV. R'4N+ môže byť výhodne (Bu)4N+. Kyanidová zlúčenina je výhodne NaCN alebo KCN alebo Zn(CN)2.
Niklový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný komplex obsahujúci Ni(0) alebo Ni(ll), ktorý pôsobí ako katalyzátor, ako je napríklad Ni(PPh3)3, (σ-aryl)Ni(PPh3)2CI, atď. Niklové katalyzátory a ich príprava sú opísané vo WO 96/11906, EP-A-613720 alebo EP-A-384392.
V jednom uskutočnení vynálezu sa reakcia uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení komplex nikel(O) sa pripraví in situ pred kyanatačnou reakciou redukovaním nikel(ll) prekurzora, ako je napríklad NiCI2 alebo NiBr2 kovom, ako je napríklad zinok, magnézium alebo mangán v prítomnosti prebytku komplexných ligandov, výhodne trifenylfosfínu.
Ni-katalyzátor je obyčajne použitý v množstve 0,5 až 10, výhodne 2 až 6, najvýhodnejšie okolo 1 až 5 % molových.
Katalytické množstvá Cu+ a Zn2+, jednotlivo znamenajú substechiometrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 ekv.. Môže byť použitý akýkoľvek vhodný zdroj Cu+ a Zn2+. Cu+je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+je obyčajne použitý ako Zn(CN)2 soľ alebo je vytvorený in situ redukciou nikel(ll) zlúčeniny použitím zinku.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu R je chlór.
V obzvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Cl reaguje s NaCN alebo KCN v prítomnosti Ni(PPh3)3, ktorý je výhodne pripravený in situ ako je opísané vyššie.
Medziprodukt všeobecného vzorca IV, v ktorom R je bróm alebo chlór sa môže pripraviť z bróm- alebo chlórftalidu, ako je opísané v DE 2 657 271 a príslušného US patentu 4 136 193.
Reakcia sa môže uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadla, výhodne acetonitrile, propionitrile, THF a etylacetáte.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu sa ľahko určiť odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli, tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady týchto adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, napríklad v acetóne alebo etanole s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, buď sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, octanu etylnatého alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť
-7zmiešaním účinnej zložky s bežnými nosičmi a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady nosičov alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobné, pokiaľ sú kompatibilné s ostatnými zložkami.
Roztoky na injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípustných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na vyžadovaný objem prostriedku, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akúkoľvek bežne používanú prísadu, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačnú látku, antioxidanty a podobne.
V ďalšom sa vynález bližšie objasňuje pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Oxalát citalopramu
Pod dusíkovou atmosférou zmes NiCI2 (0,077 g, 0,006 mol) a trifenylfosfín (0,63 g, 0,0024 mol) v acetonitrile (50 ml) sa zahreje do refluxu počas 45 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá zinkový prášok (0,39 g, 0,006 mol) za miešania počas 15 minút, predtým ako sa pridá roztok 1-(4'-fluórfenyl)-1-(3dimetylaminopropyl)-5-chlórftalanu (5,0 g, 0,015 mol) v acetonitrile (25 ml). Po miešaní ďalších 10 minút sa pridá NaCN (0,32 g, 0,0065 mol) a reakčná zmes sa zahreje počas noci do refluxu, ochladí sa, zriedi s dietyléterom, a potom sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje so soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v acetóne (50 ml) a za miešania sa pridá roztok kyseliny šťaveľovej (1,35 g, 0,015 mol) v acetóne (10 ml). Oxalát citalopramu sa izoluje filtráciou, potom sa rekryštalizuje z etanolu a suší vo vákuu na čistý oxalát citalopramu (3,4 g, 55 %).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) kde R znamená Cl alebo Br sa pôsobí kyanidovým zdrojom v prítomnosti niklového katalyzátora a následne sa izoluje príslušná 5-kyanozlúčenina, t.j. citalopram ako báza alebo ako jej farmaceutický prípustná soľ.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že R je chlór.
  3. 3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že kyanidovým zdrojom je KCN, NaCN, Zn(CN)2 alebo (R'4N)CN, kde R'4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený reťazec Ci-6alkylu.
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa t ý m, že kyanidovým zdrojom je NaCN alebo KCN.
  5. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa t ý m, že niklovým katalyzátorom je Ni(PPh3)3 alebo (o-aryl)-Ni(PPh3)2CI.
  6. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa t ý m, že niklovým katalyzátorom je nikel(O) komplex pripravený in situ pred kyanatačnou reakciou redukciou nikel(ll) prekurzora, ako je NiCI2 kovom, ako je zinok, magnézium alebo mangán v prítomnosti prebytku komplexných ligandov.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že nikel(ll) prekurzorom je NiCI2, kovom je zinok a komplexnými ligandami sú trifenylfosfíny.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca IV, kde R je Cl reaguje s NaCN alebo KCN v prítomnosti Ni(PPh3)3 katalyzátora.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že Ni(PPh3)3 sa pripraví in situ pred kyanatačnou reakciou redukciou NiCI2 zinkom, v prítomnosti prebytku komplexných trifenylfosfínových ligandov.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Cu+, výhodne vo forme Cul.
  11. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti katalytického množstva Zn2+.
  12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11,vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina vzorca IV je S-enantiomér.
    - ΙΟΙ 3. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje citalopram, vyrobený spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12.
SK1841-2001A 1999-06-25 1999-11-19 Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom SK18412001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900921 1999-06-25
PCT/DK1999/000643 WO2000011926A2 (en) 1999-06-25 1999-11-19 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18412001A3 true SK18412001A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=8099044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1841-2001A SK18412001A3 (sk) 1999-06-25 1999-11-19 Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6750358B2 (sk)
EP (1) EP1105382B1 (sk)
JP (1) JP3389571B2 (sk)
KR (1) KR100491369B1 (sk)
CN (1) CN1129593C (sk)
AR (1) AR020573A1 (sk)
AT (3) ATE213237T1 (sk)
AU (2) AU2001100433B4 (sk)
BG (1) BG106190A (sk)
BR (1) BR9917367A (sk)
CA (1) CA2290125C (sk)
CH (1) CH691304A5 (sk)
CZ (1) CZ292174B6 (sk)
DE (2) DE19983486C2 (sk)
DK (1) DK1105382T3 (sk)
EA (1) EA002661B1 (sk)
ES (1) ES2172356T3 (sk)
FI (1) FI108538B (sk)
GB (1) GB2354240B (sk)
HK (1) HK1047745B (sk)
HU (1) HUP0103417A3 (sk)
IL (1) IL145960A0 (sk)
IS (1) IS5862A (sk)
IT (1) ITMI991579A1 (sk)
MX (1) MXPA01010986A (sk)
NO (1) NO20010318L (sk)
NZ (1) NZ514982A (sk)
PL (1) PL345971A1 (sk)
PT (1) PT1105382E (sk)
SE (1) SE516689C2 (sk)
SI (1) SI1105382T1 (sk)
SK (1) SK18412001A3 (sk)
TR (1) TR200103700T2 (sk)
UA (1) UA62023C2 (sk)
WO (1) WO2000011926A2 (sk)
ZA (1) ZA200108855B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK285530B6 (sk) 1998-12-23 2007-03-01 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CA2291129C (en) 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
DE19983836C1 (de) 1999-10-25 2003-10-23 Lundbeck As Valby H Verfahren zur Herstellung von Citalopram, 4-[1-(4- Fluorphenyl)-methanoyl]-benzonitril-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
TR200101874T1 (tr) 1999-10-25 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
CA2395404A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246813T3 (da) 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
HUP0300343A2 (hu) 2000-01-14 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás 5-cianoftalid előállítására
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
KR20020080481A (ko) 2000-03-13 2002-10-23 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AT5093U1 (de) * 2000-03-16 2002-03-25 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
SK3362002A3 (en) * 2000-07-06 2002-08-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FI20011622L (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
BR0106272A (pt) * 2000-12-22 2004-06-15 Lundbeck & Co As H Processo para preparação de citalopram puro
DK1181272T3 (da) * 2000-12-28 2002-12-30 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
RU2003130073A (ru) * 2001-03-09 2005-04-10 Ранбакси Лабораторис Лимитед (In) Способ получения циталопрама
DE60217932T2 (de) 2001-07-31 2007-08-30 H. Lundbeck A/S, Valby Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
JP2006008603A (ja) * 2004-06-25 2006-01-12 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法
EP2141156A1 (en) 2004-08-23 2010-01-06 Sun Pharma Global FZE Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (en) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of escitalopram

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
CA2010159A1 (en) 1989-02-21 1990-08-21 James J. Maul Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
TR200001341T2 (tr) 1997-11-11 2000-11-21 H. Lundbeck A/S Sitalopramın hazırlandığı metot
JP3892667B2 (ja) 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SK285530B6 (sk) 1998-12-23 2007-03-01 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
US6331628B1 (en) 1999-03-29 2001-12-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of benzonitrile compounds
CA2291129C (en) 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200101874T1 (tr) 1999-10-25 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
BR0106272A (pt) 2000-12-22 2004-06-15 Lundbeck & Co As H Processo para preparação de citalopram puro
DK1181272T3 (da) 2000-12-28 2002-12-30 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103417A3 (en) 2003-01-28
WO2000011926A2 (en) 2000-03-09
FI20010154L (fi) 2001-02-09
IL145960A0 (en) 2002-07-25
BG106190A (en) 2002-08-30
EA200101071A1 (ru) 2002-02-28
ITMI991579A0 (it) 1999-07-15
AU2001100433B4 (en) 2002-01-17
JP2002523432A (ja) 2002-07-30
DE69900891D1 (de) 2002-03-21
AT409960B (de) 2002-12-27
FI108538B (fi) 2002-02-15
GB2354240A (en) 2001-03-21
ITMI991579A1 (it) 2001-01-15
EP1105382B1 (en) 2002-02-13
HK1047745B (zh) 2004-09-10
NZ514982A (en) 2004-01-30
SE516689C2 (sv) 2002-02-12
DE19983486C2 (de) 2002-09-05
PL345971A1 (en) 2002-01-14
CA2290125C (en) 2004-08-10
BR9917367A (pt) 2002-03-05
TR200103700T2 (tr) 2002-05-21
KR20020011982A (ko) 2002-02-09
DK1105382T3 (da) 2002-05-27
ES2172356T3 (es) 2002-09-16
NO20010318L (no) 2001-02-20
IS5862A (is) 2001-02-23
CH691304A5 (de) 2001-06-29
PT1105382E (pt) 2002-07-31
ZA200108855B (en) 2002-08-28
CN1356993A (zh) 2002-07-03
CN1129593C (zh) 2003-12-03
GB0101508D0 (en) 2001-03-07
SI1105382T1 (en) 2002-06-30
JP3389571B2 (ja) 2003-03-24
CZ292174B6 (cs) 2003-08-13
SE0100194L (sv) 2001-04-25
AU2001100433A4 (en) 2001-11-01
HUP0103417A2 (hu) 2002-01-28
DE19983486T1 (de) 2001-10-18
AR020573A1 (es) 2002-05-15
CZ2001319A3 (en) 2001-05-16
EP1105382A2 (en) 2001-06-13
HK1047745A1 (en) 2003-03-07
NO20010318D0 (no) 2001-01-19
AT4366U1 (de) 2001-06-25
WO2000011926A3 (en) 2000-06-29
CA2290125A1 (en) 2000-12-25
US6750358B2 (en) 2004-06-15
GB2354240B (en) 2001-05-23
KR100491369B1 (ko) 2005-05-24
US20020061925A1 (en) 2002-05-23
MXPA01010986A (es) 2002-06-04
EA002661B1 (ru) 2002-08-29
ATA904099A (de) 2002-05-15
UA62023C2 (en) 2003-12-15
AU1374800A (en) 2000-03-21
ATE213237T1 (de) 2002-02-15
SE0100194D0 (sv) 2001-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18412001A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok vyrobený týmto spôsobom
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
US6426422B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US6762307B2 (en) Method for the preparation of citalopram
US6660873B2 (en) Method for the preparation of citalopram
CZ20023383A3 (cs) Způsob výroby citalopramu