[go: up one dir, main page]

SK286879B6 - Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu - Google Patents

Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu Download PDF

Info

Publication number
SK286879B6
SK286879B6 SK1166-2002A SK11662002A SK286879B6 SK 286879 B6 SK286879 B6 SK 286879B6 SK 11662002 A SK11662002 A SK 11662002A SK 286879 B6 SK286879 B6 SK 286879B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
cyanophthalide
compound
preparation
dehydrating agent
Prior art date
Application number
SK1166-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK11662002A3 (sk
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK11662002A3 publication Critical patent/SK11662002A3/sk
Publication of SK286879B6 publication Critical patent/SK286879B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), kde X je O alebo S; R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C1-6alkyl alebo R1 a R2 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh; R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C1-6alkyl; R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, C1-6alkyl, karboxyskupinu alebo R3 a R4 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh; pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanioftalidu vzorca (III).

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 5-kyanoftalidu, ktorý je medziproduktom, používaným pri výrobe dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzoíurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopramje dobre známym antidepresívnym liečivom, ktorý je už niekoľko rokov na trhu a má nasledujúci vzorec
Je to selektívny, centrálne účinný inhibitor serotonínovej (5-hydroxytryptamin; 5-HT) reabsorpcie, ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívne účinky zlúčeniny boli opísané v niekoľkých publikáciách, napríklad J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,478 až 486.
Citalopram sa pripravuje spôsobom opísaným v US patente č. 4,650,884, podľa ktorého 5-kyanoftalid je podrobený postupne dvom Grignardovým reakciám, a to najskôr s fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s Ν,Ν-dimetylaminopTopylrnagnéziumhalogenidom, a výsledná zlúčenina vzorca (II)
je podrobená cyklickej reakcii použitím dehydratácie so silnou kyselinou sírovou.
Enantioméry citalopramu sa môžu pripraviť spôsobom podľa US patentu č. 4,943,590, t. j. oddelením enantiomérov medziproduktu vzorca (II) a uskutočnením enantioselektívnej cyklickej reakcie na účely získania požadovaného enantioméru.
5-Kyanoftalid je teda dôležitý medziprodukt pri výrobe citalopramu a je dôležité ho vyrábať v primeranej kvalite, bežnými a nákladovo efektívnymi spôsobmi.
Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu bol opísaný v Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a v Levy a Stephen,
J. Chem. Soc., 1931, 867. Podľa tohto spôsobu sa 5-aminoftalid konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoftalid diazotáciou, po ktorej nasleduje reakcia s CuCN. 5-Aminoftalid sa získal zo 4-aminoftalimidu použitím dvojkrokového redukčného spôsobu.
Syntéza niektorých alkyl- a fenylnitrilov z chloridov kyselín je opísaná v Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505 až 1508, a v Tetrahedron, 1998, 54,9281.
Zistilo sa, že 5-kyanoftalid sa môže pripraviť vo vysokých výťažkoch vhodným, nákladovo výhodným spôsobom z 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolínových alebo -tiazolínových medziproduktov všeobecného vzorca (IV).
SK 286879 Β6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde
X je O alebo S;
R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cj^alkyl, alebo R1 a R2 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cj^alkyl;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^alkyl, karboxyskupinu, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanoftalidu vzorca (ΠΙ)
(III).
Dehydratačným činidlom môže byť oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA (kyselina polyfosforečná) a P40|o. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti organickej bázy, ako je pyridín alebo katalytického množstva terciámeho amidu.
Výhodne sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) pôsobí SOC12 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutočňuje v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo Ν,λ-dimetylformanúdu.
Alternatívne môže byť dehydratačným činidlom Vilsmeierovo činidlo, t. j. zlúčenina, ktorá sa získa reakciou chloračného činidla, výhodne chloridu kyseliny, ako je napríklad fosgén, oxalylchlorid, tionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlórmetylchlórformiát, nazývaný tiež „difosgén“ alebo bis(trichlór-metyl)karbonát, nazývaný tiež „trifosgén“, s terciámym amidom, ako je /V,N-dimetylformamid alebo V,jV-dialkylalkánamid, napríklad /V,A-dimetylacetamid. Klasickým Vilsmeierovým činidlom je chlórmetyléndimetylimíniumchlorid. Vilsmeierovo činidlo je výhodne pripravené in situ pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej východiskový oxazolínový alebo tiazolínový derivát všeobecného vzorca (IV) a terciámy amid.
Ak X je S a konverzia tiazolínovej skupiny na kyanoskupinu sa uskutoční tepelnou transformáciou, tepelným rozkladom zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), výhodne sa uskutočňuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodnejšie v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-άιmetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Teplota, pri ktorej tepelný rozklad transformuje 2-tiazolylovú skupinu na kyanoskupinu je v rozmedzí 60 °C až 140 °C. Tepelný rozklad sa môže výhodne uskutočniť za refluxu vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrile. Tepelné štiepenie sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S a R4 je karboxyskupina sa môžu konvertovať na citalopram pôsobením radikálového inciátora, ako je svetlo alebo peroxid.
V opise a v patentových nárokov C^alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-l-propyl.
Spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa vo vysokom výťažku a spôsob je oveľa vyhovujúcejší ako známy spôsob. To je takzvaný priamočiary spôsob. Použitie CuCN je eliminované, čím sa minimalizuje množstvo nežiadaného vedľajšieho produktu a tým sa spôsob stáva ekologickým.
Ďalej vynález poskytuje aj spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca (IV), ktorý zahrnuje:
a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V)
s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánaminom všeobecného vzorca (VI)
R1 R2
v ktorom X, R1 až R4 sú určené,
b) podrobenie amidu všeobecného vzorca (VII) takto získaného
(VII), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizácii dehydratáciou;
čím sa získa 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín všeobecného vzorca (IV)
(IV).
Výhodne funkčný derivát použitý v kroku a) je esterový, napríklad alkyl-esterový, arylesterový alebo alkylarylesterový derivát 5-karboxyftalidu alebo kyselino-halogenidový derivát 5-karboxyftalidu.
Výhodne je dehydratačným činidlom v kroku b) SOC12, POC13 a PC15, najvýhodnejším je SOC12.
Reakcia v kroku b) sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril. Ak je použité rozpúšťadlo, môže byť nevyhnutné použiť V,V-dimetylformamid, najmä ak je dehydratačným činidlom SOC12. Výhodne ako rozpúšťadlo je použitý toluén, ak je to nevyhnutné v prítomnosti katalytického množstva MA-dimetylformamidu.
Reakcia v kroku b) sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote refluxu rozpúšťadla.
Reakčný čas nie je dôležitý, a môže ho ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky.
SK 286879 Β6
5-Karboxyftalid použitý ako východiskový materiál sa môže získať spôsobmi opísanými v US patente č. 3,607,884 alebo v nemeckom patente č. 2630927, t. j. reakciou koncentrovaného roztoku kyseliny tereftálovej s formaldehydom v kvapalnom SO3, alebo elektrochemickou hydrogenáciou kyseliny trimelitovej.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu R3 je metyl alebo etyl.
5-Kyanoftalid môže byť izolovaný bežným spôsobom, napríklad pridaním vody, filtráciou a následným premytím kryštálov. Ďalšia purifikácia, ak je žiadaná, sa môže uskutočniť rekryštalizáciou.
Spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa použitím 2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-yl)oxazolínových alebo -tiazolínových medziproduktov všeobecného vzorca (IV) ako reakčných činidiel. Použitím týchto reakčných činidiel sú reakčné podmienky oveľa vyhovujúcejšie ako podmienky v opísaných známych spôsoboch prípravy 5-kyanoftalidu, najmä pri použití SOC12 ako dehydratačného činidla.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-[[( 1 -oxo-1,3-dihydroizobenzofúrán-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-1 -propanolu
5-Karboxyftalid (267 g, 1,5 mol) sa pridal k tionylchloridu (950 ml) a potom sa po kvapkách pridal N,N-dimetylformamid (12 ml). Zmes sa potom zahrievala do refluxu 1 hodinu a po oddestilovaní tionylchloridu za zníženého tlaku sa zmes postupne odparila z toluénu (2 x 50 ml) za vzniku tuhého zvyšku. Surový chlorid kyseliny sa potom rozpustil v 1 000 ml tetrahydrofuránu. K roztoku 2-amino-2-metyl-l-propanolu (400,5 g,
4,5 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml), ochladenému na +5 °C sa po kvapkách pridal roztok chloridu kyseliny za udržiavania teploty medzi + 5 °C až +10 °C. Po kompletnom pridaní sa chladenie odstránilo a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Potom sa zmes naliala do deionizovanej vody (2 000 ml) a organické rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku pri 50 °C. Po ochladení a miešaní 2 hodiny sa tuhé zložky odfiltrovali a premyli deionizovanou vodou (2 x 100 ml). Získaný produkt sa sušil pri 70 °C 36 hodín za zníženého tlaku. Výťažok: 285,3 g (76 %) šedobielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 90 %. *H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,18 (3H, s), 1,32 (3H, s), 3,55 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,07 (1H, s).
Príklad 2
Príprava 4,4-dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofúrán-5-yl)oxazolínu
K tionylchloridu (130 ml), ochladenému na -10 °C sa po častiach a za miešania pridal 2-[[(l-oxo-l,3-dihydroizobenzoíurán-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-l-propanol (85 g, 0,34 mol). Teplota sa udržiavala medzi -10 až -5 °C 1,5-hodiny, potom sa chladenie odstránilo a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal tetrahydrofúrán (860 ml) za udržania teploty pod +8 °C. Získaná suspenzia sa miešala 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom sa prefiltrovala a kryštály sa premyli tetrahydrofuránom (150 ml). Vlhká tuhá látka sa rozpustila v deionizovanej vode (400 ml) a pH sa upravilo na 9,1 pridaním 25 % vodného roztoku amoniaku. Tuhé zložky sa prefiltrovali, premyli deionizovanou vodou a sušili 14 hodín pri 50 °C za zníženého tlaku. Výťažok: 62,8 g (80 %) bielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 94 %. Ή NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (1H, d, J = = 11,3 Hz), 8,01 (1H, d, J= 11,3 Hz), 8,12 (1H, s).
Príklad 3
Príprava 5-kyanoftalidu
K suspenzii 4,4-dimetyl-2-(l-oxo-l,3-dihydroizobenzofiirán-5-yl)oxazolínu (23,1 g, 0,1 mol) v tionylchloride (36 ml) sa pomaly pridal Ν,Μ-dimetylformamid (5 ml). Roztok sa zahrieval do refluxu 1 hodinu a potom sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti počas 3 hodín. Potom sa pridal toluén (150 ml) a suspenzia sa prefiltrovala a premyla toluénom (2 x 50 ml). Vlhké kryštály sa potom dali do deionizovanej vody (150 ml) a pH sa upravilo na 8,0 25 % vodným roztokom amoniaku. Tuhé zložky sa odfiltrovali a premyli deionizovanou vodou (2 x 50 ml) a potom sa vysušili pri 60 °C za zníženého tlaku. Výťažok: 11,9 g (75 %) šedobielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 92 %. Analyticky čistá vzorka sa získala kryštalizáciou z kyseliny octovej alebo toluénu. !H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 5,48 (2H, s), 8,04 (2H, s+s), 8,22 (1H, s).

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) kde
    X je O alebo S;
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci^alkyl, alebo R1 a R2 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
    R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Cwalkyl;
    R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci^alkyl, karboxyskupinu, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
    sa pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanoftalidu vzorca (III)
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa pripraví spôsobom zahrnujúcim:
    t ý m , že zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa
    a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca (V) (V) s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánamínom všeobecného vzorca (VI)
    R1 R2 v ktorom X, R1 až R4 sú určené,
    b) podrobenie amidu všeobecného vzorca (VII) takto získaného (VII), v ktorom X, R1 až R4 sú určené, cyklizácii dehydratáciou;
    5 čím sa získa 2-( 1 -oxo-1,
  3. 3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom X, R1 až R4 sú určené.
    10 3. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m, že dehydratačné činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA - kyselinu polyfosforečnú a P4O10 alebo Vilsmeierovo činidlo, pripadne v kombinácii s organickou bázou, výhodne pyridínom alebo katalytickým množstvom terciámeho amidu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) sa
    15 pôsobí SOC12 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutočňuje v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo /V,A-dimetylformamidu.
  5. 5. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že tepelné štiepenie tiazolínového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S, sa uskutočňuje v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla.
    20
  6. 6. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa t ý m , že na tiazolínový kruh zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde X je S a R4 je karboxyskupina, sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad svetlo alebo peroxidy.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že R3 je metyl alebo etyl.
    25
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2až 7, vyznačujúci sa tým, dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOC12, POC13 alebo PCI5, výhodne SOC12.
  9. 9. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 2až 8, vyznačujúci sa tým, že reakcia v kroku b) sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril, výhodne toluén.
    30 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 9, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOC12 a reakcia sa uskutočňuje v toluéne, ktorý obsahuje katalytické množstvo N, V-dimetylformamidu.
SK1166-2002A 2000-01-14 2000-01-14 Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu SK286879B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2000-01-14 Method for the preparation of 5-cyanophthalide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11662002A3 SK11662002A3 (sk) 2003-01-09
SK286879B6 true SK286879B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=8149377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1166-2002A SK286879B6 (sk) 2000-01-14 2000-01-14 Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6911548B2 (sk)
EP (1) EP1254129B1 (sk)
JP (1) JP2003519691A (sk)
KR (1) KR100660802B1 (sk)
CN (1) CN1195749C (sk)
AT (1) ATE252570T1 (sk)
AU (1) AU3033700A (sk)
CA (1) CA2397270C (sk)
CZ (1) CZ20022601A3 (sk)
DE (1) DE60006163T2 (sk)
DK (1) DK1254129T3 (sk)
EA (1) EA005134B1 (sk)
ES (1) ES2206177T3 (sk)
HK (1) HK1054392B (sk)
HU (1) HUP0300343A2 (sk)
IL (2) IL150561A0 (sk)
IS (1) IS2168B (sk)
IT (1) ITMI20010040A1 (sk)
MX (1) MXPA02006915A (sk)
NO (1) NO20023405L (sk)
PL (1) PL197821B1 (sk)
PT (1) PT1254129E (sk)
SI (1) SI1254129T1 (sk)
SK (1) SK286879B6 (sk)
TR (1) TR200201783T2 (sk)
UA (1) UA72569C2 (sk)
WO (1) WO2001051477A1 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69907037T3 (de) 1999-04-14 2010-02-18 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
IL150335A0 (en) 1999-12-28 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CZ20022627A3 (cs) 1999-12-30 2002-10-16 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
DK1254129T3 (da) 2000-01-14 2004-03-29 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanophthalid
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IL151566A0 (en) 2000-03-13 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
HUP0300274A2 (hu) 2000-03-13 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás citalopram előállítására
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SK14512002A3 (sk) 2000-03-14 2003-03-04 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
US6982335B2 (en) 2002-05-15 2006-01-03 Genzyme Corporation Synthesis of substituted thiazoline carboxylic acids
WO2005111010A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Suven Life Sciences Ltd, An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide
CN116022748B (zh) * 2022-12-16 2024-02-27 山东惟普新能源有限公司 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
NZ501737A (en) * 1997-07-08 2001-10-26 H Method for the preparation of citalopram using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl and 3-halogen-N,N-dimethyl-propylamine
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DE1042310T1 (de) 1997-11-11 2001-04-19 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citaloprame
PL199423B1 (pl) 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DE69907037T3 (de) 1999-04-14 2010-02-18 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
CH692421A5 (de) * 1999-10-25 2002-06-14 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
IL150335A0 (en) 1999-12-28 2002-12-01 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CZ20022627A3 (cs) 1999-12-30 2002-10-16 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
DK1254129T3 (da) 2000-01-14 2004-03-29 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanophthalid
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011622L (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
TR200201166T1 (tr) 2000-12-22 2002-10-21 H.Lundbecks A/S Saf sitalopram hazırlanması için yöntem
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
KR100660802B1 (ko) 2006-12-26
CN1423643A (zh) 2003-06-11
MXPA02006915A (es) 2002-10-23
DE60006163T2 (de) 2004-04-15
SK11662002A3 (sk) 2003-01-09
WO2001051477A1 (en) 2001-07-19
HUP0300343A2 (hu) 2003-06-28
US20030013895A1 (en) 2003-01-16
EA200200758A1 (ru) 2002-12-26
KR20020073501A (ko) 2002-09-26
HK1054392A1 (en) 2003-11-28
IS6449A (is) 2002-06-28
TR200201783T2 (tr) 2002-12-23
CA2397270A1 (en) 2001-07-19
IS2168B (is) 2006-11-15
NO20023405L (no) 2002-08-30
HK1054392B (zh) 2005-11-18
IL150561A0 (en) 2003-02-12
ATE252570T1 (de) 2003-11-15
UA72569C2 (uk) 2005-03-15
EP1254129B1 (en) 2003-10-22
ITMI20010040A1 (it) 2002-07-11
PT1254129E (pt) 2004-03-31
EP1254129A1 (en) 2002-11-06
EA005134B1 (ru) 2004-12-30
JP2003519691A (ja) 2003-06-24
CN1195749C (zh) 2005-04-06
CZ20022601A3 (cs) 2002-10-16
DE60006163D1 (de) 2003-11-27
PL356712A1 (en) 2004-06-28
NO20023405D0 (no) 2002-07-15
AU3033700A (en) 2001-07-24
DK1254129T3 (da) 2004-03-29
SI1254129T1 (en) 2004-02-29
ES2206177T3 (es) 2004-05-16
PL197821B1 (pl) 2008-04-30
CA2397270C (en) 2007-08-21
US6911548B2 (en) 2005-06-28
IL150561A (en) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2361395C (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
SK8962001A3 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
SK286879B6 (sk) Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
AU2006201612B2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
ZA200205318B (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide.
BG65516B1 (bg) Метод за получаване на 5-цианофталид
HRP20020634A2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100114