[go: up one dir, main page]

SK11662002A3 - Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu - Google Patents

Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu Download PDF

Info

Publication number
SK11662002A3
SK11662002A3 SK1166-2002A SK11662002A SK11662002A3 SK 11662002 A3 SK11662002 A3 SK 11662002A3 SK 11662002 A SK11662002 A SK 11662002A SK 11662002 A3 SK11662002 A3 SK 11662002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
cyanophthalide
preparation
compound
dehydrating agent
Prior art date
Application number
SK1166-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286879B6 (sk
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK11662002A3 publication Critical patent/SK11662002A3/sk
Publication of SK286879B6 publication Critical patent/SK286879B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
Oblasť techniky
I
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy 5-kyanoftalidu, ktorý je medziproduktom, používaným pri výrobe dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofurán-karbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známym antidepresívnym liečivom, ktorý je už niekoľko rokov na trhu a má nasledujúci vzorec
Je to selektívny, centrálne účinný inhibitor serotonínovej (5-hydroxytryptamín; 5-HT) reabsorpcie, ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívne účinky zlúčeniny boli opísané v niekoľkých publikáciách, napríklad J. Hyttel, Prog. NeuroPsychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,478 až 486.
Citalopram sa pripravuje spôsobom opísaným v US patente č. 4,650,884, podľa ktorého 5-kyanoftalid je podrobený postupne dvom Grignardovým reakciám, a to najskôr s fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s A/./V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom, a výsledná zlúčenina vzorca II
je podrobená cyklickej reakcii použitím dehydratácie so silnou kyselinou sírovou.
Enantioméry citalopramu sa môžu pripraviť spôsobom podľa US patentu č. 4,943,590, t.j. oddelením enantiomérov medziproduktu vzorca II a uskutočnením enantioselektívnej cyklickej reakcie za účelom získania požadovaného enantioméru.
5-Kyanoftalid je teda dôležitý medziprodukt pri výrobe citalopramu a je dôležité ho vyrábať v primeranej kvalite, bežnými a nákladovo efektívnymi spôsobmi.
Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu bol opísaný v Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 1951, 35 a v Levy a Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. Podľa tohto spôsobu sa 5-aminoftalid konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoftalid diazotáciou, po ktorej nasleduje reakcia s CuCN. 5-Aminoftalid sa získal zo 4-aminoftalimidu použitím dvoj krokového redukčného spôsobu.
Syntéza niektorých alkyl- a fenylnitrilov z chloridov kyselín je opísaná v Tetrahedron Letters, 1982, 23,14,1505 až 1508, a v Tetrahedron, 1998,54, 9281.
Zistilo sa, že 5-kyanoftalid sa môže pripraviť vo vysokých výťažkoch vhodným, nákladovo výhodným spôsobom z 2-(1-oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5yl)oxazolínových alebo -tiazolínových medziproduktov všeobecného vzorca IV.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
kde
X je O alebo S;
R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C-i-6alkyl, alebo
R1 a R2 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci-ealkyl;
R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci_6aíkyl a karboxyskupinu alebo prekurzor tejto skupiny, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanoftalidu vzorca III
(Hl)
Dehydratačným činidlom môže byť oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA (kyselina polyfosforečná) a’ P4O10. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti organickej bázy, ako je pyridín alebo katalytického množstva terciárneho amidu.
Výhodne sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV pôsobí SOCI2 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutočňuje v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo A/,/\/-dimetylformamidu.
Alternatívne môže byť dehydratačným činidlom Vilsmeierovo činidlo, t.j. zlúčenina, ktorá sa získa reakciou chloračného činidla, výhodne chloridu kyseliny, ako je napríklad fosgén, oxalylchlorid, tionylchlorid, oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlórmetylchlórformiát, nazývaný tiež difosgén alebo bis(trichlórmetyl)karbonát, nazývaný tiež trifosgén, s terciárnym amidom ako je N,Ndimetylformamid alebo Λ/,/V-dialkylalkánamid, napríklad Λ/,/V-dimetylacetamid. Klasickým Vilsmeierovým činidlom je chlórmetyléndimetylimíniumchlorid. Vilsmeierovo činidlo je výhodne pripravené in situ pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej východiskový oxazolínový alebo tiazolínový derivát všeobecného vzorca IV a terciárny amid.
Ak X je S a konverzia tiazolínovej skupiny na kyanoskupinu sa uskutoční tepelnou transformáciou, tepelným rozkladom zlúčeniny všeobecného vzorca IV, výhodne sa uskutočňuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodnejšie vaprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad W,A/-dimetylformamid, N,Ndimetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Teplota, pri ktorej tepelný rozklad transformuje 2-tiazolylovú skupinu na kyanoskupinu je v rozmedzí 60 °C až 140 °C. Tepelný rozklad sa môže výhodne uskutočniť za refluxu vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne acetonitrile. Tepelné štiepenie sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X je S a R4 je karboxyskupina alebo prekurzor karboxyskupiny sa môžu konvertovať na citalopram pôsobením radikálového inciátora, ako je svetlo alebo peroxid.
V opise a v patentových nárokov, C-i.ealkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje jeden až šesť atómov uhlíka, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1 -etyl a
2-metyl-1-propyl.
Spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa vo vysokom výťažku a spôsob je oveľa vyhovujúcejší ako známy spôsob. To je takzvaný priamočiary spôsob. Použitie CuCN je eliminované, čím sa minimalizuje množstvo nežiadaného vedľajšieho produktu a tým sa spôsob stáva ekologickým.
Ďalej vynález poskytuje aj spôsob výroby medziproduktu všeobecného vzorca IV, ktorý zahrnuje:
a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca V
-5(V)
s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánamínom všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom X, R1 až R4 sú určené vyššie,
b) podrobenie amidu všeobecného vzorca VII takto získaného
(VII) v ktorom X, R1 až R4 sú určené vyššie, cyklizácii dehydratáciou;
čím sa získa 2-(1-oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín všeobecného vzorca IV
(IV)
-6Výhodne funkčný derivát použitý v kroku a) je esterový, napríklad alkylesterový, arylesterový alebo alkylarylesterový derivát 5-karboxyftalidu alebo kyselino-halogenidový derivát 5-karboxyftalidu.
Výhodne je dehydratačným činidlom v kroku b) SOCI2, POCI3 a PCI5( najvýhodnejším je SOCI2.
Reakcia v kroku b) sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril. Ak je použité rozpúšťadlo, môže byť nevyhnutné použiť N,A/-dimetylformamid, najmä ak je dehydratačným činidlom SOCI2. Výhodne ako rozpúšťadlo je použitý toluén, ak je to nevyhnutné v prítomnosti katalytického množstva A/,A/-dimetylformamidu.
Reakcia v kroku b) sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote refluxu rozpúšťadla.
Reakčný čas nie je dôležitý, a môže ho ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky.
5-Karboxyftalid použitý ako východiskový materiál sa môže získať spôsobmi opísanými v US patente č. 3,607,884 alebo v nemeckom patente Č. 2630927, t.j. reakciou koncentrovaného roztoku kyseliny tereftálovej s formaldehydom v kvapalnom SO3, alebo elektrochemickou hydrogenáciou kyseliny trimelitovej.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu podľa vynálezu, R3 je metyl alebo etyl.
5-Kyanoftalid môže byť izolovaný bežným spôsobom, napríklad pridaním vody, filtráciou a následným premytím kryštálov. Ďalšia purifikácia, ak je žiadaná, sa môže uskutočniť rekryštalizáciou.
Spôsobom podľa vynálezu sa 5-kyanoftalid získa použitím 2-(1-oxo-1,3dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolínových alebo -tiazolínových medziproduktov všeobecného vzorca IV ako reakčných činidiel. Použitím týchto reakčných činidiel, sú reakčné podmienky oveľa vyhovujúcejšie ako podmienky v opísaných známych spôsoboch prípravy 5-kyanoftalidu, najmä pri použití SOCI2 ako dehydratačného činidla.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
-7Príklad 1
Príprava 2-[[( 1 -oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-1 -propanolu
5-Karboxyftalid (267 g, 1,5 mol) sa pridal k tionylchloridu (950 ml) a potom sa po kvapkách pridal A/,/V-dimetylformamid (12 ml). Zmes sa potom zahrievala do refluxu 1 hodinu a po oddestilovaní tionylchloridu za zníženého tlaku sa zmes postupne odparila z toluénu (2 x 50 ml) za vzniku tuhého zvyšku. Surový chlorid kyseliny sa potom rozpustil v 1000 ml tetrahydrofuránu. K roztoku 2-amino-2metyl-1-propanolu (400,5 g, 4,5 mol) v tetrahydrofuráne (500 ml), ochladenému na +5 °C sa po kvapkách pridal roztok chloridu kyseliny za udržiavania teploty medzi + 5 °C až +10 °C. Po kompletnom pridaní sa chladenie odstránilo a zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Potom sa zmes naliala do deionizovanej vody (2000 ml) a organické rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku pri 50 °C. Po ochladení a miešaní 2 hodiny sa tuhé zložky odfiltrovali a premyli deionizovanou vodou (2 x 100 ml). Získaný produkt sa sušil pri 70 °C 36 hodín za zníženého tlaku. Výťažok: 285,3 g (76 %) šedobielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 90 %. 1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,18 (3H, s), 1,32 (3H, s), 3,55 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,88 - 7,98 (3H, m), 8,07(1 H, s).
Príklad 2
Príprava 4,4-dimetyl-2-(1 -oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolínu
K tionylchloridu (130 ml), ochladenému na -10 °C sa po častiach a za miešania pridal 2-[[(1 -oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)karbonyl]amino]-2-metyl-1propanol (85 g, 0,34 mol). Teplota sa udržiavala medzi -10 až -5 °C 1,5 hodiny, potom sa chladenie odstránilo a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal tetrahydrofurán (860 ml) za udržania teploty pod +8 °C. Získaná suspenzia sa miešala 2 hodiny pri teplote 5 °C a potom sa prefiltrovala a kryštály sa premyli tetrahydrofuránom (150 ml). Vlhká tuhá látka sa rozpustila v deionizovanej vode (400 ml) a pH sa upravilo na 9,1 pridaním 25% vodného roztoku amoniaku. Tuhé zložky sa prefiltrovali, premyli deionizovanou vodou a sušili 14 hodín pri 50 °C za zníženého tlaku. Výťažok: 62,8 g (80 %) bielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 94 %. 1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 11,3 Hz), 8,12 (1H, s).
Príklad 3
Príprava 5-kyanoftalidu
K suspenzii 4,4-dimetyl-2-(1 -oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolínu (23,1 g, 0,1 mol) v tionylchloride (36 ml) sa pomaly pridal Λ/,/V-dimetylformamid (5 ml). Roztok sa zahrieval do refluxu 1 hodinu a potom sa nechal ochladiť na teplotu miestnosti počas 3 hodín. Potom sa pridal toluén (150 ml) a suspenzia sa prefiltrovala a premyla toluénom (2 x 50 ml). Vlhké kryštály sa potom dali do deionizovanej vody (150 ml) a pH sa upravilo na 8,0 25% vodným roztokom amoniaku. Tuhé zložky sa odfiltrovali a premyli deionizovanou vodou (2 x 50 ml) a potom sa vysušili pri 60 °C za zníženého tlaku. Výťažok: 11,9 g (75 %) šedobielej látky s čistotou (HPLC, piková plocha) = 92 %. Analyticky čistá vzorka sa získala kryštalizáciou z kyseliny octovej alebo toluénu. 1H NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 5,48 (2H, s), 8,04 (2H, s+s), 8,22 (1H, s).

Claims (10)

  1. PATENOVÉ NÁROKY
    7r 4U>PZco2-.
    1. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca IV (IV) kde
    X je O alebo S;
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl, alebo
    R1 a R2 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
    R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl;
    R4 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci_6alkyl a karboxyskupinu alebo prekurzor tejto skupiny, alebo R3 a R4 spolu tvoria C2-5alkylénový reťazec tvoriaci spiro-kruh;
    sa pôsobí dehydratačným činidlom alebo alternatívne, ak X je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu, alebo sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad peroxid alebo svetlo, za vzniku 5-kyanoftalidu vzorca III (III)
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví spôsobom zahrnujúcim:
    -10(V)
    a) reakciu funkčného derivátu 5-karboxyftalidu vzorca V s 2-hydroxy- alebo 2-merkaptoetánamínom všeobecného vzorca VI (VI) v ktorom X, R1 až R4 sú určené vyššie,
    b) podrobenie amidu všeobecného vzorca VII takto získaného (VII) v ktorom X, R1 až R4 sú určené vyššie, cyklizácii dehydratáciou;
    čím sa získa 2-(1-oxo-1,3-dihydroizobenzofurán-5-yl)oxazolín alebo -tiazolín všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom X, R1 až R4 sú určené vyššie.
  3. 3. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že dehydratačné činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej oxychlorid fosforečný, tionylchlorid, chlorid fosforečný, PPA - kyselinu polyfosforečnú a P4O10 alebo Vilsmeierovo činidlo, prípadne v kombinácii s organickou bázou, výhodne pyridínorri alebo katalytickým množstvom terciárneho amidu.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca IV sa pôsobí SOCI2 ako dehydratačným činidlom a reakcia sa uskutočňuje v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo /V./V-dimetylformamidu.
  5. 5. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že tepelné štiepenie tiazolínového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X je S sa uskutočňuje v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla.
  6. 6. Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že na tiazolínový kruh zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde X je S a R4 je karboxyskupina alebo prekurzor karboxyskupiny sa pôsobí radikálovým iniciátorom, ako je napríklad svetlo alebo peroxidy.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m, že R3 je metyl alebo etyl.
  8. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 7, vyznačujúci sa t ý m, dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOCI2, POCI3 alebo PCI5, výhodne SOCI2.
  9. 9. Spôsob podľa akéhokoľvek z nárokov 2 až 8, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia v kroku b) sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, sulfolan alebo acetonitril, výhodne toluén.
  10. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 9, vyznačujúci sa t ý m, že dehydratačným činidlom použitým v kroku b) je SOCh a reakcia sa uskutočňuje v toluéne, ktorý obsahuje katalytické množstvo /V,/V-dimetylformamidu.
SK1166-2002A 2000-01-14 2000-01-14 Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu SK286879B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2000-01-14 Method for the preparation of 5-cyanophthalide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK11662002A3 true SK11662002A3 (sk) 2003-01-09
SK286879B6 SK286879B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=8149377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1166-2002A SK286879B6 (sk) 2000-01-14 2000-01-14 Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6911548B2 (sk)
EP (1) EP1254129B1 (sk)
JP (1) JP2003519691A (sk)
KR (1) KR100660802B1 (sk)
CN (1) CN1195749C (sk)
AT (1) ATE252570T1 (sk)
AU (1) AU3033700A (sk)
CA (1) CA2397270C (sk)
CZ (1) CZ20022601A3 (sk)
DE (1) DE60006163T2 (sk)
DK (1) DK1254129T3 (sk)
EA (1) EA005134B1 (sk)
ES (1) ES2206177T3 (sk)
HK (1) HK1054392B (sk)
HU (1) HUP0300343A2 (sk)
IL (2) IL150561A0 (sk)
IS (1) IS2168B (sk)
IT (1) ITMI20010040A1 (sk)
MX (1) MXPA02006915A (sk)
NO (1) NO20023405L (sk)
PL (1) PL197821B1 (sk)
PT (1) PT1254129E (sk)
SI (1) SI1254129T1 (sk)
SK (1) SK286879B6 (sk)
TR (1) TR200201783T2 (sk)
UA (1) UA72569C2 (sk)
WO (1) WO2001051477A1 (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2291129C (en) * 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2395404A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246813T3 (da) 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
HUP0300343A2 (hu) 2000-01-14 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás 5-cianoftalid előállítására
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
KR20020080481A (ko) 2000-03-13 2002-10-23 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
WO2003097622A2 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Genzyme Corporation Synthesis of 2-alkylcysteines, 2-(hydroxylated phenyl)-4-alkylthiazoline-4-carboxylic acids and derivatives thereof
WO2005111010A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Suven Life Sciences Ltd, An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide
CN116022748B (zh) * 2022-12-16 2024-02-27 山东惟普新能源有限公司 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
TR200001341T2 (tr) 1997-11-11 2000-11-21 H. Lundbeck A/S Sitalopramın hazırlandığı metot
JP3892667B2 (ja) 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SK285530B6 (sk) 1998-12-23 2007-03-01 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CA2291129C (en) * 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200101874T1 (tr) 1999-10-25 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
CA2395404A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246813T3 (da) 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
HUP0300343A2 (hu) 2000-01-14 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás 5-cianoftalid előállítására
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011622L (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
BR0106272A (pt) 2000-12-22 2004-06-15 Lundbeck & Co As H Processo para preparação de citalopram puro
DK1181272T3 (da) 2000-12-28 2002-12-30 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054392A1 (en) 2003-11-28
NO20023405D0 (no) 2002-07-15
ES2206177T3 (es) 2004-05-16
CZ20022601A3 (cs) 2002-10-16
CA2397270C (en) 2007-08-21
IS2168B (is) 2006-11-15
DK1254129T3 (da) 2004-03-29
ITMI20010040A1 (it) 2002-07-11
PL197821B1 (pl) 2008-04-30
CN1195749C (zh) 2005-04-06
AU3033700A (en) 2001-07-24
HUP0300343A2 (hu) 2003-06-28
NO20023405L (no) 2002-08-30
CN1423643A (zh) 2003-06-11
PT1254129E (pt) 2004-03-31
US6911548B2 (en) 2005-06-28
HK1054392B (zh) 2005-11-18
EP1254129B1 (en) 2003-10-22
DE60006163T2 (de) 2004-04-15
ATE252570T1 (de) 2003-11-15
IL150561A (en) 2007-07-04
MXPA02006915A (es) 2002-10-23
SK286879B6 (sk) 2009-07-06
IL150561A0 (en) 2003-02-12
KR20020073501A (ko) 2002-09-26
PL356712A1 (en) 2004-06-28
EP1254129A1 (en) 2002-11-06
JP2003519691A (ja) 2003-06-24
UA72569C2 (uk) 2005-03-15
TR200201783T2 (tr) 2002-12-23
IS6449A (is) 2002-06-28
SI1254129T1 (en) 2004-02-29
EA005134B1 (ru) 2004-12-30
US20030013895A1 (en) 2003-01-16
WO2001051477A1 (en) 2001-07-19
EA200200758A1 (ru) 2002-12-26
CA2397270A1 (en) 2001-07-19
DE60006163D1 (de) 2003-11-27
KR100660802B1 (ko) 2006-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10562001A3 (sk) Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
DK173903B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk citalopram base og rensede salte af citalopram
SK8962001A3 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
KR100411505B1 (ko) 시탈로프람의 제조방법
SK11662002A3 (sk) Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
PL201056B1 (pl) Sposób wytwarzania citalopramu
AU2006201612B2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
ZA200205318B (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide.
HRP20020634A2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
BG65516B1 (bg) Метод за получаване на 5-цианофталид
JPS60233054A (ja) アジリン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100114