EA005134B1 - Способ получения 5-цианофталида - Google Patents
Способ получения 5-цианофталида Download PDFInfo
- Publication number
- EA005134B1 EA005134B1 EA200200758A EA200200758A EA005134B1 EA 005134 B1 EA005134 B1 EA 005134B1 EA 200200758 A EA200200758 A EA 200200758A EA 200200758 A EA200200758 A EA 200200758A EA 005134 B1 EA005134 B1 EA 005134B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyanophthalide
- dehydrating agent
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims abstract description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 abstract 4
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 6
- -1 4-fluorophenyl magnesium halide Chemical class 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 ISMUWQMUWFPFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound OCC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 HNWLPTIKBKJXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N trimellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Предложен способ получения 5-цианофталида, включающий обработку соединения формулы IV, в которой Х представляет собой О или S; каждый из R-Rнезависимо друг от друга выбирают из водорода и Cалкила или Rи Rсовместно образуют Cалкиленовую цепочку, замыкающуюся в спирокольцо; Rвыбирают из водорода и Cалкила, Rвыбирают из водорода, Cалкила, карбоксигруппы или ее предшественника, либо Rи Rсовместно образуют Cалкиленовую цепочку, которая замыкается в спиро-кольцо; дегидратирующим агентом, или, в том случае, когда Х представляет собой S, осуществляют термическое расщепление тиазолинового кольца или проводят обработку инициатором радикалов, таким как пероксид или свет, с образованием 5-цианофталида, который представляет собой важное промежуточное соединение, используемое в получении антидепрессанта циталопрама.
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения 5-цианофталида, являющегося промежуточным соединением, используемым в производстве хорошо известного антидепрессанта, циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил] -1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.
Циталопрам является хорошо известным антидепрессантом, который уже в течение ряда лет присутствует на рынке, имеющим следующую структуру:
Это вещество является ингибитором повторного поглощения активного в отношении центральной нервной системы серотонина (5гидрокситриптамина; 5-НТ) и, следовательно, обладает антидепрессантной активностью. Антидепрессантная активность рассматриваемого соединения описана в нескольких публикациях, например 1. Ну11е1, Ргод. №иго-Р8усйорйагтасо1. & Βίο1. РкусЫаЦ 1982, 6, 277-295 и А. Сгаует, Ас1а РкусЫай. 8саиб., 1987, 75, 478-486.
Циталопрам получают способом, описанным в υδ Ра1еи1 № 4650884, согласно которому 5-цианофталид подвергают двум последовательным превращениям по реакции Гриньяра, например с участием галогенида 4-фторфенилмагния и галогенида Ν,Ν-диметиламинопропилмагния, соответственно, и полученное в результате соединение формулы
подвергают реакции замыкания цикла путем дегидратации под действием сильной серной кислоты.
Энантиомеры циталопрама могут быть получены по способу, описанному в ϋδ Ра1еи1 № 4943590, например путем разделения энантиомеров промежуточного соединения формулы II и осуществлением энантиоселективного замыкания кольца с целью получения желаемого энантиомера.
Таким образом, 5-цианофталид является важным промежуточным соединением в получении циталопрама и важно получать указанный материал соответствующего качества с помощью удобного и экономичного способа.
Способ получения 5-цианофталида был ранее описан в Ви11. 8ос. 8сь Вгейщпе, 1951, 26, 35 и в статье Ьеуу апб 81ерйеп, 1. Сйет. 8ос., 1931, 867. В соответствии с этим способом 5 аминофталид превращают в соответствующий 5-цианофталид путем диазотирования с последующей реакцией с СиСК 5-Аминофталид получают из 4-аминофталимида двухстадийным восстановлением.
Синтез некоторых алкил- и фенилнитрилов из хлорангидридов кислот описан в Тейайебгоп Ьейегк, 1982, 23, 14, 1505-1508 и в Тейайебгоп, 1998, 54, 9281.
Было установлено, что 5-цианофталид может быть получен с высоким выходом удобным и экономичным способом из 2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолиновых или -тиазолиновых промежуточных соединений формулы IV.
Настоящее изобретение относится к способу получения 5-цианофталида, включающему обработку соединения формулы IV
Формула IV в которой Х представляет собой О или δ;
каждый из В1-В2, независимо друг от друга, выбирают из водорода и С1.6 алкила, или В1 и В2 совместно образуют С2-5 алкиленовую цепочку, образующую спиро-кольцо; В3 выбирают из водорода и С1-6 алкила, В4 выбирают из водорода, С1-6 алкила, карбоксигруппы или ее предшественника, либо В3 и В4 совместно образуют С2-5 алкиленовую цепочку, которая образует спирокольцо; дегидратирующим агентом или, в альтернативном случае, когда Х представляет собой δ, осуществляют термическое расщепление тиазолинового кольца или проводят обработку инициатором радикалов, таким как пероксид или свет, с образованием 5-цианофталида формулы
Формула III
В качестве дегидратирующего агента можно использовать фосфорокситрихлорид, хлористый тионил, пятихлористый фосфор, РРА (полифосфорную кислоту) и Р4О10. Реакцию можно проводить в присутствии такого органического основания, как пиридин, или в присутствии каталитических количеств третичного амида.
Предпочтительно, соединение формулы IV обрабатывают δΟί,’Γ. используемым в качестве дегидратирующего агента, и реакцию проводят в среде толуола, в присутствии каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида.
В альтернативном случае, в качестве дегидратирующего агента может использоваться реагент УП5те1ег, т.е. соединение, которое образуется посредством реакции хлорирующего агента, предпочтительно хлорангидрида кисло ты, например фосгена, оксалилхлорида, хлористого тионила, оксихлорида фосфора, пятихлористого фосфора, трихлорметилхлорформиата, который сокращенно называют дифосфгеном, или бис(трихлорметил)карбоната, который также, сокращенно, называют трифосгеном, с таким третичным амидом, как Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диалкилалканамид, например Ν,Ν-диметилацетамид. Классический реагент Уйктасг представляет собой хлористый хлорметилендиметилиминий. Реагент У11кте1ет предпочтительно получают ίη кйи добавлением хлорирующего агента к смеси, содержащей исходное производное оксазолина или тиазолина формулы ГУ и третичный амид.
В том случае, когда Х представляет собой 8, а превращение тиазолиновой группы в цианогруппу осуществляют термической трансформацией, термическое разложение соединения ГУ предпочтительно проводят в среде безводного органического растворителя, более предпочтительно в среде апротонного полярного растворителя, например в Ν,Ν-диметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде или ацетонитриле. Температура термического разложения, при котором происходит превращение 2-тиазолильной группы в цианогруппу, составляет 60-140°С. Термическое разложение удобно проводить путем нагревания с обратным холодильником в среде подходящего растворителя, предпочтительно в среде ацетонитрила. Термическое расщепление может быть с успехом осуществлено в присутствии кислорода или окисляющего агента. Соединения формулы ГУ, в которой Х представляет собой 8, а В4 представляет собой карбоксигруппу или ее предшественник, также могут быть превращены в циталопрам, путем обработки инициатором радикалов, как свет или пероксиды.
В тексте описания и формулы изобретения термин С1-6 относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов, включительно, например к метилу, этилу, 1-пропилу, 2-пропилу, 1-бутилу, 2-метил-2-пропилу, 2,2-диметил-1этилу и 2-метил-1-пропилу.
В соответствии со способом настоящего изобретения 5-цианофталид может быть получен с высоким выходом, и предлагаемый способ значительно удобнее известного способа. Этот способ носит название усиленного (тоЬик!) способа. Применение СиСN исключается, вследствие чего уменьшается количество нежелательных побочных продуктов и реализуется процесс, совместимый с окружающей средой.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения промежуточного соединения формулы ГУ, включающему
а) взаимодействие функционального производного 5-карбоксифталида формулы У
Формула У с 2-гидрокси- или 2-меркаптоэтанамином формулы УГ
Формула УГ в которой X, В1-В4 имеют указанные выше значения, (Ь) проведение дегидратации полученного таким образом амида формулы УГГ
Формула УГГ в которой X, В1-В4 имеют указанные выше значения, с замыканием цикла;
в результате чего получают 2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или -тиазолин формулы ГУ
Функциональное производное, используемое на стадии а), предпочтительно представляет собой сложный эфир, например сложный алкиловый эфир, сложный ариловый эфир, или алкиларилсложноэфирное производное 5-карбоксифталида, или хлорангидридное производное 5-карбоксифталида.
Дегидратирующий агент, используемый на стадии Ь), предпочтительно представляет собой 8ОС12, РОС13 и РС15, наиболее предпочтительно 8ОС12.
Реакцию на стадии Ь) проводят в отсутствие растворителя или в среде подходящего растворителя, например толуола, сульфолана или ацетонитрила. Кроме этого, при использовании растворителя может потребоваться присутствие каталитического количества Ν,Ν-диметилформамида, особенно в том случае, когда дегидратирующий агент представляет собой 8ОС12. В качестве растворителя предпочтительно использовать толуол, если необходимо, в присутствии каталитического количества Ν,Νдиметилформамида.
Реакцию на стадии Ь) проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя.
Время проведения реакции не имеет решающего значения и может быть легко установлено специалистом в данной области.
5-Карбоксифталид, используемый в качестве исходного материала, может быть получен способами, раскрытыми в И8 ра!еи1 № 3607884 или Сегтап ра!еи1 № 2630927, например по реакции концентрированного раствора терефталевой кислоты с формальдегидом в среде жидкого 8О3 или в результате электрохимического гидрирования тримеллитовой кислоты.
Согласно предпочтительному техническому решению способа настоящего изобретения К3 представляет собой метил или этил.
5-Цианофталид может быть выделен традиционным способом, например в результате добавления воды, фильтрации и последующей промывки образовавшихся кристаллов. Если желательно, дополнительную очистку можно осуществлять методом перекристаллизации.
В соответствии со сказанным выше согласно способу настоящего изобретения 5-цианофталид получают в результате нового применения 2-( 1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил) оксазолинового или -тиазолинового промежуточного соединения формулы IV в качестве реагентов. В результате использования таких реагентов условия проведения реакции становятся значительно более удобными, чем описанные ранее в известном способе получения 5-цианофталида, особенно при использовании в качестве дегидратирующего агента 8ОС12.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение 2-[[(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]-2метил-1-пропанола.
5-Карбоксифталид (267 г, 1,5 моля) добавляли к хлористому тионилу (950 мл) и затем прикапывали Ν,Ν-диметилформамид (12 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и хлористый тионил отгоняли при пониженном давлении, после чего проводили двукратное выпаривание толуолом (2х50 мл) с образованием твердого остатка. Сырой хлорангидрид затем обрабатывали 1000 мл тетрагидрофурана. К раствору 2-амино-2-метил1-пропанола (400,5 г, 4,5 моля) в тетрагидрофуране (500 мл), охлажденному до +5°С, прикапывали раствор хлорангидрида, поддерживая при этом температуру в интервале +5^+10°С. После завершения добавления охлаждение прекращали и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. После этого смесь переливали в деионизированную воду (2000 мл) и органический растворитель отгоняли при 50°С и пониженном давлении. После охлаждения и перемешивания в течение 2 ч твердый продукт отфильтровывали и промывали деионизированной водой (2х100 мл). Полученный продукт сушили при 70°С в течение 36 ч при пониженном давлении. Выход: 285,3 г (76%) белого продукта с чистотой (ВЭЖХ, по площадям пиков)=90%. Спектр Ή ЯМР (ДМСО й-6, 500 МГц): 1,18 (3Н, 5), 1,32 (3Н, 5), 3,55 (2Н, 5), 5,45 (2Н, 5), 7,88-7,98 (3Н, т), 8,07 (1Н, 5).
Пример 2. Получение 4,4-диметил-2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолина.
К хлористому тионилу (130 мл), охлажденному до -10°С, при перемешивании прикапывали 2- [ [(1 -оксо-1,3-дигидроизобензофуран5-ил)карбонил]амино]-2-метил-1-пропанол (85 г, 0,34 моля). Температуру поддерживали в интервале -10^-5°С в течение 1,5 ч, после чего охлаждение прекращали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь охлаждали до 0°С и прикапывали тетрагидрофуран (860 мл), поддерживая температуру ниже +8°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при 5°С, после чего фильтровали и образовавшиеся кристаллы промывали тетрагидрофураном (150 мл). Влажное твердое вещество растворяли в деионизированной воде (400 мл) и значение рН устанавливали равным 9,1 в результате добавления 25% водного раствора аммиака. Твердое вещество отфильтровывали, промывали деионизированной водой и сушили в течение 14 ч при 50°С и пониженном давлении. Выход: 62,8 г (80%) белого продукта с чистотой (ВЭЖХ, по площадям пиков)=94%. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО й-6, 500 МГц): 1,31 (6Н, 5), 4,18 (2Н, 5), 5,44 (2Н, 5), 7, 9 (1Н, й, 1=11,3 Гц), 8,01 (1Н, й, 1=11,3 Гц), 8,12 (1Н, 5).
Пример 3. Получение 5-цианофталида.
К суспензии 4,4-диметил-2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолина (23,1 г, 0,1 моля) в хлористом тиониле (36 мл) медленно добавляли Ν,Ν-диметилформамид (5 мл). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем давали охлаждаться до комнатной температуры в течение 3 ч. Добавляли толуол (150 мл) и суспензию фильтровали и промывали толуолом (2х50 мл). Влажные кристаллы переносили в деионизированную воду (150 мл) и рН устанавливали равным 8,0 с помощью 25% водного раствора аммиака. Твердое вещество отфильтровывали и промывали деионизированной водой (2х50 мл) и затем сушили при 60°С при пониженном давлении. Выход: 11,9 г (75%) беловатого продукта с чистотой (ВЭЖХ, площади пиков)=92%. Аналитически чистый образец получали перекристаллизацией из уксусной кислоты или толуола. Спектр 1Н ЯМР (ДМСО й-6, 500 МГц) 5,48 (2Н, 5), 8,04 (2Н, 5+5), 8,22 (1Н, 5).
Claims (10)
1. Способ получения 5-цианофталида, включающий обработку соединения формулы IV
Формула IV в которой Х представляет собой О или 8; каждый из КЗ-К2, независимо друг от друга, выбирают из водорода и С1-6 алкила, или К1 и К2 совместно образуют С2-5 алкиленовую цепочку, образующую спиро-кольцо; К3 выбирают из водорода и С1-6 алкила, К4 выбирают из водорода, С1-6 алкила, карбоксигруппы, либо К3 и К4 совместно образуют С2-5 алкиленовую цепочку, образующую спиро-кольцо; дегидратирующим агентом, с образованием 5-цианофталида формулы
Формула III
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают способом, включающим
а) взаимодействие функционального производного 5-карбоксифталида формулы V
Формула V с 2-гидрокси- или 2-меркаптоэтанамином формулы VI
Формула VI в которой X, К1 -К4 имеют указанные выше зна чения, (Ь) проведение дегидратации полученного таким образом амида формулы VII
Формула VII в которой X, К1 -К4 имеют указанные выше зна чения, с замыканием цикла;
в результате чего получают 2-(1-оксо-1,3дигидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или -тиазолин формулы IV в которой X, К'-К4 имеют указанные выше значения.
3. Способ получения 5-цианофталида по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что соединение формулы IV обрабатывают дегидратирующим агентом, выбранным из окситрихлорида фосфора, хлористого тионила, пятихлористого фосфора, РРА (полифосфорной кислоты) и Р4Ою или реактива Вилсмайера, в комбинации с органическим основанием, предпочтительно пиридином или каталитическим количеством третичного амида.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы IV обрабатывают 8ОС12 в качестве дегидратирующего агента и реакцию проводят в среде толуола, содержащего каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида.
5. Способ получения 5-цианофталида по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что в нем термическое расщепление тиазолинового кольца соединения формулы IV, в которой Х представляет собой 8, проводят в присутствии кислорода или окисляющего агента.
6. Способ получения 5-цианофталида по любому из пп.1-2, отличающийся тем, что в нем на тиазолиновое кольцо соединения формулы IV, в которой Х представляет собой 8, а К4 представляет собой карбоксигруппу, воздействуют таким инициатором радикалов, как свет или пероксиды.
7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что К3 представляет собой метил или этил.
8. Способ по любому из пп.2-7, отличающийся тем, что дегидратирующий агент, используемый на стадии Ь), представляет собой 8ОС12, РОС13 или РС15, предпочтительно 8ОС12.
9. Способ по любому из пп.2-8, отличающийся тем, что реакцию на стадии Ь) проводят в отсутствие растворителя или в присутствии такого подходящего растворителя, как толуол, сульфолан или ацетонитрил, предпочтительно в среде толуола.
10. Способ по любому из пп.8-9, отличающийся тем, что дегидратирующий агент, используемый на стадии Ь), представляет собой 8ОС12, а реакцию проводят в среде толуола, содержащей каталитическое количество Ν,Νдиметилформамида.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200758A1 EA200200758A1 (ru) | 2002-12-26 |
| EA005134B1 true EA005134B1 (ru) | 2004-12-30 |
Family
ID=8149377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200758A EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2000-01-14 | Способ получения 5-цианофталида |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911548B2 (ru) |
| EP (1) | EP1254129B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003519691A (ru) |
| KR (1) | KR100660802B1 (ru) |
| CN (1) | CN1195749C (ru) |
| AT (1) | ATE252570T1 (ru) |
| AU (1) | AU3033700A (ru) |
| CA (1) | CA2397270C (ru) |
| CZ (1) | CZ20022601A3 (ru) |
| DE (1) | DE60006163T2 (ru) |
| DK (1) | DK1254129T3 (ru) |
| EA (1) | EA005134B1 (ru) |
| ES (1) | ES2206177T3 (ru) |
| HK (1) | HK1054392B (ru) |
| HU (1) | HUP0300343A2 (ru) |
| IL (2) | IL150561A0 (ru) |
| IS (1) | IS2168B (ru) |
| IT (1) | ITMI20010040A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02006915A (ru) |
| NO (1) | NO20023405L (ru) |
| PL (1) | PL197821B1 (ru) |
| PT (1) | PT1254129E (ru) |
| SI (1) | SI1254129T1 (ru) |
| SK (1) | SK286879B6 (ru) |
| TR (1) | TR200201783T2 (ru) |
| UA (1) | UA72569C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001051477A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1173431T2 (sl) * | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| EP1506162B1 (en) | 2002-05-15 | 2008-11-26 | Genzyme Corporation | Synthesis of benzonitriles and benzimidates |
| WO2005111010A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Suven Life Sciences Ltd, | An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide |
| CN116022748B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-02-27 | 山东惟普新能源有限公司 | 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (ru) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) * | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) * | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| ES2189502T3 (es) | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| KR100454008B1 (ko) * | 1998-12-23 | 2004-10-20 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조방법 |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) * | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) * | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) * | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1246813T1 (en) | 1999-12-30 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20022601A3 (cs) | 2000-01-14 | 2002-10-16 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyanoftalidu |
| FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IL144816A (en) * | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
| ATE222899T1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
-
2000
- 2000-01-14 CZ CZ20022601A patent/CZ20022601A3/cs unknown
- 2000-01-14 HK HK03106740.7A patent/HK1054392B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 TR TR2002/01783T patent/TR200201783T2/xx unknown
- 2000-01-14 CN CNB008183759A patent/CN1195749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 CA CA002397270A patent/CA2397270C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 WO PCT/DK2000/000016 patent/WO2001051477A1/en not_active Ceased
- 2000-01-14 EP EP00900501A patent/EP1254129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-14 UA UA2002075750A patent/UA72569C2/ru unknown
- 2000-01-14 PT PT00900501T patent/PT1254129E/pt unknown
- 2000-01-14 SI SI200030247T patent/SI1254129T1/xx unknown
- 2000-01-14 SK SK1166-2002A patent/SK286879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 KR KR1020027008951A patent/KR100660802B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 IL IL15056100A patent/IL150561A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-14 MX MXPA02006915A patent/MXPA02006915A/es active IP Right Grant
- 2000-01-14 PL PL356712A patent/PL197821B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 DK DK00900501T patent/DK1254129T3/da active
- 2000-01-14 AT AT00900501T patent/ATE252570T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 AU AU30337/00A patent/AU3033700A/en not_active Abandoned
- 2000-01-14 DE DE60006163T patent/DE60006163T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-14 EA EA200200758A patent/EA005134B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-14 HU HU0300343A patent/HUP0300343A2/hu unknown
- 2000-01-14 JP JP2001551859A patent/JP2003519691A/ja not_active Withdrawn
- 2000-01-14 ES ES00900501T patent/ES2206177T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-11 IT IT2001MI000040A patent/ITMI20010040A1/it unknown
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6449A patent/IS2168B/is unknown
- 2002-07-03 IL IL150561A patent/IL150561A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-08 US US10/191,808 patent/US6911548B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 NO NO20023405A patent/NO20023405L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2361395C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| CA2356188C (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| EA005134B1 (ru) | Способ получения 5-цианофталида | |
| PL201056B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu | |
| AU2006201612B2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide | |
| BG65516B1 (bg) | Метод за получаване на 5-цианофталид | |
| ZA200205318B (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide. | |
| HRP20020634A2 (en) | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |