BG65516B1 - Метод за получаване на 5-цианофталид - Google Patents

Abstract

Методът за получаване на 5-цианофталид включва обработка на съединение с формула@@в която Х е О илиS; R1 и R2 са подбрани, независимо един от друг, от водород и C1-6 алкил, или R1 и R2 образуват заедно C2-5 алкиленова верига, като по този начин се образува спиропръстен; R3 е подбран от водород и C1-6 алкил, R4 е подбран от водород, C1-6 алкил, карбоксигрупа или нейна прекурсорна група; или R3 и R4 образуват заедно C2-5 алкиленова верига, като по този начин образуват спиропръстен, с дехидратиращ агент или, съответно, когато X e S, термично разкъсване на тиазолинов пръстен или обработка с инициатор на радикал, като пероксид или светлина, за да се образува 5-цианофталид, който е важно междинно съединение, използвано за получаването на антидепресанта циталопрам.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за получаване на 5-цианофталид. 5-цианофталид е междинно съединение, използвано за получаване на добре известния антидепресант циталопрам, който представлява 1-[3-(диметиламино)пропил] -1 -(4-флуорфенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил.

Предшестващо състояние на техниката

Циталопрам е добре известен антидепресант, присъстващ на пазара от няколко години, който притежава следната структура:

Той е селективен, централно действащ инхибитор на обратното усвояване на серотонин (5хидрокситриптамин; 5-НТ), във връзка с което притежаван антидепресивно действие. Антидепресивната активност на съединението е докладвана в няколко публикации, напр. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychpharmacol. & Biol. Psychiat, 1982, 6, 277-295 и A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.

Циталопрам се получава по метода, описан в US 4,650,884, съгласно който, 5-цианофтапид се подлага на две последователни Гринярдови реакции, т.е. с 4-флуорфенил магнезиев халогенид и с Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев халогенид и полученото съединение с формула:

се подлага на реакция на затваряне на пръстена, чрез дехидратиране със силна сярна киселина.

Енантиомерите на циталопрам могат да се получат по метода, описан в US 4,943,590, напр., чрез разделяне на енантиомерите на междинното съединение с формула II и извършване на енантиоселективно затваряне на пръстена с цел да се получи желания енантиомер.

Ето защо 5-цианофталидът е важно междинно съединение за получаването на циталопрам и е от значение получаването на този материал с подходящо качество по удобен и икономически изгоден метод.

Метод за получаване на 5-цианофталид е описан по-рано в Bull. Soc. Sci. Bretagne, 1951, 26,35 и от Levy and Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867. При този метод, 5-аминофталид се превръща в съответния 5-цианофталид чрез диазотиране, последвано от реакция с CuCN. 5-аминофталид е получен от 4-аминофталимид по метода на двустепенната редукция.

Синтезът на някои алкил- и фенилнитрили от киселинни хлориди е описан в Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505-1508 и в Tetrahedron, 1998, 54, 9281.

Установено е, че 5-цианофталид може да се получи с високи добиви по удобен и икономически изгоден метод от междинните съединения 2-(1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин или -тиазолин с формула IV.

Техническа същност на изобретението

Във връзка с горното, представеното изобретение дава нов метод за получаване на 5цианофталид, включващ обработка на съединение с формула IV:

65516 Bl

Ο

Формула IV в която X е О или S;

R] - са подбрани независимо един от друг от водород и С_{( 6} алкил или R₁ и R₂ образуват заедно С_{2 5} алкиленова верига, като по такъв начин се образува спиропръстен; R₃ е подб- 15 ран от водород и С\ ₆ алкил; R₄ е подбран от водород, С_{| 6} алкил, карбоксигрупа или нейна прекурсорна група; или R₃ и R₄ образуват заедно С_{2 5} алкиленова верига, като по този начин образуват спиропръстен, с дехидратиращ агент 20 или, съответно, когато X е S, термично разкъсване на тиазолиновия пръстен или обработка с инициатор на радикал, като пероксид или със светлина, за да се образува 5-цианофталид, притежаващ формула: 7.5

Формула III

Дехидратиращият агент може да бъде фосфорен окситрихлорид, тионилхлорид, фосфорен пентахлорид, РРА (полифосфорна киселина) и 35 Р₄О_|0. Реакцията може да се проведе в присъствие на органична база, като пиридин или каталитично количество от третичен амид.

За предпочитане е, съединението с формула IV да се обработи с SOC1₂ като дехидрати- 40 ращ агент и реакцията да се извърши в толуен, в който е прибавено каталитично количество Ν,Ν-диметилформамид.

Респективно, дехидратиращият агент може да бъде реагент на Vilsmeier, т.е. съединение, 45 което се получава при реакция на хлориращ агент, за предпочитане киселинен хлорид, напр. фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид, фосфорен оксихлорид, фосфорен пентахлорид, трихлорметилов хлорформиат, наречен накратко „ди- 50 фосген” или бис(трихлорметил)карбонат, наречен също така накратко „трифосген”, с третичен амид, като Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Νдиалкилалканамид, напр. Ν,Ν-диметилацетамид. Класически реагент на Vilsmeier е хлорметилендиметилиминохлорид. За предпочитане е реагентът на Vilsmeier да се получи in situ („на място”), чрез прибавяне на хлориращ агент към смес, съдържаща изходното оксазолиново или тиазолиново производно с формула IV и третичния амид.

Когато X е S и превръщането на тиазолиновата група в цианогрупасе извършва чрез термично трансформиране, термичното разграждане на съединение IV е за предпочитане да се извърши в безводен органичен разтворител, подобре в непротонен полярен разтворител, като Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид или ацетонитрил. Температурата, при която термичното разграждане превръща 2-тиазолиловата група в цианогрупа, е между 60 и 140°С. Термичното разграждане може да се проведе удобно при нагряване под обратен хладник в подходящ разтворител, за предпочитане ацетонитрил. Термичното разграждане може да се извърши удобно в присъствие на кислород или на оксидиращ агент. Съединенията с формула IV, в която X е S и R₄ е карбоксигрупа или прекурсор на карбоксигрупа, могат да се превърнат също така в циталопрам, чрез обработка с агент, иницииращ радикал, напр. светлина или пероксиди.

В описанието и патентните претенции, С,^ алкил се отнася до разклонена или неразклонена алкидна група, притежаваща от един до шест въглеродни атома, включваща групи като: метил, етил, 1 -пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2метил-2-пропил, 2,2-диметил-1-етил и 2-метил1-пропил.

Респективно, съгласно метода на изобретението, 5-цианофталид се получава с високи добиви по метод, който е много по-удобен от познатите методи. Това е т.нар. „разумен” метод. Използването на CuCN е елиминирано, като по такъв начин се свежда до минимум количеството на нежеланите странични продукти и се създава екологично съвместим метод.

В друг аспект, изобретението се отнася до метод за получаване на междинно съединение с формула IV, включващ:

а) реакция на функционално производно

65516 Bl на 5-карбоксифталид с формула V:

Формула V с 2-хидрокси- или с 2-меркаптоетанамин с формула VI:

Формула VI в която X, R, - R₄ са както дефинираните по-горе,

б) подлагане на така получения амид с формула VII

в която X, R, - R₄ са както дефинираните 30 по-горе, на затваряне на пръстена чрез дехидратиране;

като по такъв начин се получава съединението 2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)оксазолин или -тиазолин с формула IV: 35

формула IV

За предпочитане е, функционалното 45 производно, използвано в етап (а) да бъде естер, напр. алкилово, арилово или алкиларилово естерно производно на 5-карбоксифталид или производно, което е киселинен халид на 5карбоксифталида. 50

За предпочитане е, дехидратиращият агент, използван в етап (б) да бъде SOC1₂, РОС1₃ и РС1₅, най-предпочетен е SOC1₂.

Реакцията на етап (б) се извършва директно или в подходящ разтворител, като толуен, сулфолан или ацетонитрил. Освен това, когато се използва разтворител, може би е необходимо, наличието на каталитично количество от Ν,Νдиметилформамид, особено, когато дехидратиращият агент е SOC1₂. За предпочитане е използването на толуен като разтворител и, ако е необходимо, в присъствие на каталитично количество от Ν,Ν-диметилформамид.

Реакцията на етап (б) се провежда при повишена температура, за предпочитане, при температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.

Времето за протичане на реакция не е от значение и може да се определи лесно от специалиста в тази област.

5-карбоксифталидът, използван като изходен материал, може да се получи по методите, описани в US 3,607,884 и в DE 2630927, т.е. при реакция на концентриран разтвор на терефталова киселина с формалдехид в течен SO₃ или чрез електрохимично хидрогениране на тримелитова киселина (1,2,4-бензентрикарбоксилна киселина).

В предпочетено изпълнение на метода на изобретението, R₃ е метил или етил.

5-цианофталидът може да се изолира по традиционния начин, напр. чрез прибавяне на вода, филтруване и последващо промиване на кристалите. Ако е желателно, може да се извърши и допълнително пречистване чрез прекристализация.

Съгласно казаното, по метода на изобретението, 5-цианофталидът се получава, чрез използване по нов начин, като реагенти на 2-(1оксо-1,3 -дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолинови или -тиазолинови междинни съединения с формула IV. С използването на тези реагенти, условията на протичане на реакциите са много по-удобни от описаните по-рано условия при познатия метод за получаване на 5-цианофталид, специално с използване на SOC1₂ като дехидратиращ агент.

Примери за изпълнение на изобретението

65516 Bl

Изобретението е илюстрирано от следните примери.

Пример 1.

Получаване на 2-[[(1-оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]-2-метил- 5 1 -пропанол

5-карбоксифталид (267 g, 1.5 mol) се прибавя към тионилхлорид (950 ml), след което на капки се прибавя Ν,Ν-диметилформамид (12 ml). Сместа се нагрява 1 h под обратен хладник и 10 тионилхлоридът се отстранява чрез дестилиране под понижено налягане, последвано от последващи изпарявания с толуен (2 х 50 ml) за получаване на твърд остатък. След това суровият киселинен хлорид се улавя в 1000 ml 15 тетрахидрофуран. Към разтвор на 2-амино-2-метил-1-пропанол (400.5 g, 4.5 mol) в тетрахидрофуран (500 ml), охладен до +5°С, се прибавя на капки киселинният хлорид, като температурата се поддържа между +5°С-10°С. След завърш- 20 ване на смесването, охлаждането се отстранява и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. След това сместа се излива в дейонизирана вода (2000 ml) и органичният разтворител се отстранява под понижено налягане 25 при 50°С. След охлаждане и разбъркване в продължение на 2 h, твърдият продукт се отделя с филтруване и се промива с дейонизирана вода (2 х 100 ml). Полученият продукт се суши при 36 h при 70°С под понижено налягане. Добив: 30

285.3 g (76%) на белезникав продукт с чистота (ВЕТХ, площ на пика) = 90%. Ή ЯМР (ДМСО (диметилсулфоксид) d-6,500 MHz): 1.18 (ЗН, s), 1.32 (ЗН, s), 3.55 (2Н, s), 5.45 (2Н, s), 7.88-7.98 (ЗН, т), 8.07 (IH, s). 35

Пример 2.

Получаване на 4,4-диметил-2-(1 -оксо-1,3дихидроизобензофуран-5-ил) оксазолин

Към тионилхлорид (130 ml), охладен до 10°С се прибавя на порции и с разбъркване 2- 40 [[(1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)карбонил]амино]-2-метил-1-пропанол (85 g, 0.34 mol). Температурата се поддържа при -10°С-5°С в продължение на 1.5 h, след което охлаждането се отстранява и реакционната смес се разбър- 45 ква една нощ при стайна температура. Охлажда се до 0°С и на капки се прибавя тетрахидрофуран (860 ml), като температурата се поддържа под +8°С. Получената суспензия се разбърква 2 h при 5°С и след това се филтрува, а кристалите 50 се промиват с тетрахидрофуран (150 ml). Влажният твърд продукт се разтваря в дейонизирана вода (400 ml) и pH се довежда до 9.1 с прибавяне на 25% воден разтвор на амоняк. Твърдият продукт се отделя с филтруване, промива се с дейонизирана вода и се суши 14 h при 50°С и под понижено налягане. Добив: 62.8 g (80%) от бял продукт с чистота (ВЕТХ, площ на пика) = 94%. Ή ЯМР (ДМСО d-6, 500 MHz): 1.31 (6Н, s), 4.18 (2Н, s), 5.44 (2Н, s), 7.9 (1Н, d, J = 11.3 Hz), 8.01 (IH, d, J = 11.3 Hz), 8.12 (IH, s).

Пример 3.

Получаване на 5-цианофтапид

Към суспензия на 4,4-диметил-2-(1-оксо1,3-дихидроизобензофуран-5-ил)оксазолин (23.1 g, 0.1 mol) в тионилхлорид (36 ml) се прибавя бавно Ν,Ν-диметилформамид (5 ml). Разтворът се нагрява 1 h под обратен хладник и след това се темперира до стайна температура за 3 h. Прибавя се толуен (150 ml) и суспензията се филтрува и промива с толуен (2 х 50 ml). Влажните кристали се прехвърлят в дейонизирана вода (150 ml) и pH се довежда до 8.0 с 25% воден разтвор на амоняк. Твърдият продукт се филтрува и промива с дейонизирана вода (2 х 50 ml) и се суши при 60°С и понижено налягане. Добив: 11.9 g (75%) от белезникав продукт с чистота (ВЕТХ, площ на пика) = 92%. Аналитично чиста проба е получена чрез прекристализация из оцетна киселина и толуен. Ή ЯМР (ДМСО d-6, 500 MHz): 5.48 (2Н, s), 8.04 (2Н, s+s), 8.22 (IH, s).

Claims (10)

1. Патентни претенции

   1. Метод за получаване на 5-цианофталид, характеризиращ се с това, че включва обработка на съединение с формула IV

   О

   Формула IV в която X е О или S;

   65516 Bl

   Rj-IL са подбрани независимо един от друг от водород и Cj ₆ алкил или R, и R^, образуват заедно С_{2 5} алкиленова верига, като по този начин образуват спиропръстен; Rj е подбран от водород и Cj ₆ алкил, R₄ е подбран от водород, Cj 5 ₆ алкил, карбоксигрупа или R₃ и R₄ образуват заедно С_{2 5} алкиленова верига, като по този начин образуват спиропръстен, с дехидратиращ агент или, съответно, когато X е S, термично разкъсване на тиазолинов пръстен или обработка с 10 инициатор на радикал, като пероксид или светлина, за да се образува 5-цианофталид, притежаващ формула:

   в която X, Rj- R₄ са както дефинираните по-горе, на затваряне на пръстена чрез дехидратиране;

   като по такъв начин се получава съединението 2-( 1 -оксо-1,3-дихидроизобензофуран-5ил)оксазолин или -тиазолин с формула IV:

   Формула III формула IV
2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV се получава по метод, включващ:

   а) реакция на функционално производно на 5-карбоксифталид с формула V:

   Формула V в която X, Rj - R₄ са както дефинираните 25 по-горе.
3. 3. Метод за получаване на 5-цианофталид, съгласно всяка една от претенции 1 и 2, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV се обработва с дехидратиращ агент, подб30 ран от: фосфорен трихлорид, тионилхлорид, фосфорен пентахлорид, РРА (полифосфорна киселина) и Р₄О₁₀ или с реагент на Вилсмайер, евентуално в комбинация с органична база, за с 2-хидрокси- или с 2-меркаптоетанамин с формула VI:

   Формула VI в която X, Rj - R₄ са както дефинираните по-горе,

   б) подлагане на така получения амид с формула VII предпочитане пиридин или каталитично количество от третичен амид.
4. 4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съединението с формула IV се обработва с SOC1₂ като дехидратиращ агент и реакцията се извършва в толуен, съдържащ каталитично количество от Ν,Νдиметилформамид.
5. 5. Метод за получаване на 5-цианофталид, съгласно всяка една от претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, че термичното разкъсване на тиазолиновия пръстен на съединението с формула IV, в която X е S, се извършва в присъствие на кислород или оксидиращ агент.

   65516 Bl
6. 6. Метод за получаване на 5-цианофталид, съгласно всяка една от претенциите 1 и 2, характеризиращ се с това, че тиазолиновият пръстен на съединението с формула IV, в която X е S и R₄ е карбоксигрупа, се обработва с инициатор на създаване на радикал, например, светлина или пероксиди.
7. 7. Метод съгласно всяка една от претенциите от 1 до 6, характеризиращ се с това, че R₃ е метил или етил.
8. 8. Метод съгласно всяка една от претенциите от 2 до 7, характеризиращ се с това, че дехидратиращият агент, използван в етап (б) е SOC1,, РОС1₃ или РС1₅, за предпочитане, SOC1₂.
9. 9. Метод съгласно всяка една от претенциите от 2 до 8, характеризиращ се с това, че

   5 етап (б) на реакцията се извършва директно или в подходящ разтворител, като толуен, сулфолан или ацетонитрил, за предпочитане, толуен.
10. 10. Метод съгласно всяка една от претенциите 8 и 9, характеризиращ се с това, че дехид-

    10 ратиращият агент, използван в етап (б) е SOC1₂ и реакцията се провежда в толуен, съдържащ каталитично количество от Ν,Ν-диметилформамид.