CZ297409B6 - Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj - Google Patents
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297409B6 CZ297409B6 CZ0005793A CZ5793A CZ297409B6 CZ 297409 B6 CZ297409 B6 CZ 297409B6 CZ 0005793 A CZ0005793 A CZ 0005793A CZ 5793 A CZ5793 A CZ 5793A CZ 297409 B6 CZ297409 B6 CZ 297409B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- adriamycin
- conjugate
- tumor
- solution
- Prior art date
Links
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 title abstract description 21
- -1 3-cyano-4-morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 31
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 238
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 126
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 121
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 51
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 41
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 21
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 21
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 12
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 7
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 4
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SZQVEOLVJHOCMY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)N1C(=O)C=CC1=O SZQVEOLVJHOCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITXODYAMWZEJY-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 NITXODYAMWZEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZXQBDELXEPTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-carboxy-2-nitrophenyl)disulfanyl]-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(SSC=2C(=C(C(O)=O)C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O GFZXQBDELXEPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWVFGAAKATOHN-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O FYWVFGAAKATOHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS WXOFKRKAHJQKLT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- FJGRWWNDXHSNNA-UHFFFAOYSA-M ethenyl(dimethyl)sulfanium;bromide Chemical compound [Br-].C[S+](C)C=C FJGRWWNDXHSNNA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDZLCIITHLSEQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-cyanocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CC1 FDZLCIITHLSEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
- A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.skupinu -CH.sub.3.n., -CH.sub.2.n.OH, -CH.sub.2.n.OCO(CH.sub.2.n.).sub.3.n.CH.sub.3.n. nebo -CH.sub.2.n.OCOCH(OC.sub.2.n.H.sub.5.n.).sub.2.n., R.sup.3.n. skupinu -OCH.sub.3.n., -OH nebo atom H, R.sup.4.n.skupinu -NH.sub.2.n., -NHCOCF.sub.3.n., 4-morfolinylovou, 3-kyano-4-morfolinylovou, 1-piperidinylovou, 4-methoxy-1-piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo 1-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu, R.sup.5.n.skupinu -OH, skupinu -OH poprípade chránenou tetrahydropyranovou skupinou nebo atom H, R.sup.6.n. skupinu -OH nebo atom H za podmínky, ze R.sup.6.n. neznamená skupinu -OH pokud znamená R.sup.5.n. skupinu -OH poprípade chránenou tetrahydropyranovou skupinou, R receptor Michaelovy adice a n celé císlo 1 az 10 je schopno identifikovat zvolenou tercovou slouceninu bunecné populace.
Description
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce 1, kde znamená
R1 skupinu -CH3, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3 nebo -CH2OCOCH(OC2H5)2,
R3 skupinu -OCH3, -OH nebo atom H,
R4 skupinu -NH2, -NHCOCF3, 4-morfolinylovou,
3- kyano-4-morfolinylovou, 1-piperidinylovou,
4- methoxy-1 -piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo l-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu,
R5 skupinu -OH, skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou nebo atom H,
R6 skupinu -OH nebo atom H za podmínky, že R6 neznamená skupinu -OH pokud znamená R5 skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou,
R receptor Michaelovy adice a n celé číslo 1 až 10 je schopno identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace.
O
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj
Oblast techniky
Vynález se týká antracyklinového antibiotika navázaného na vazebný spoj, kterým je acylhydrazonová vazba, přičemž je vazebný spoj schopen identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace. Jde o meziprodukt vhodný pro přípravu terapeuticky aktivního antracyklinového konjugátu.
Dosavadní stav techniky
Bifunkční sloučeniny, schopné vázat cytotoxická činidla na protilátky, jsou známé. Takové sloučeniny se zvláště se hodí pro přípravu imunokonjugátů, orientovaných proti antigenům v souvislosti s nádory a s tumory. Imunokonjugáty známého typu dovolují selektivně zavádět toxická léčiva do nádorových buněk, (například Hermetin a Seiler: „Investigation with Monoclonal Antibody Drug Conjugate“, Behring Inst. Milt. 82, str. 197 až 215, 1988; Callego a kol.: „Preparation of Four Daunomycin-Monoclonal Antibody 791T/36 Conjugates with Anti-Tumor Activity“ Int., J. Cancer 33, str. 737 až 744, 1984; Amon a kol.: „The Vitro and In vivo Efficiency of Conjugates of Duanomycin with Anti-Tumor Antibodies“, Immonological Rev. 62, str. 5 až 27, 1982).
Creanfíeld a kol. popsali v poslední době imunokonjugáty citlivé na kyselé prostředí, které obsahují sloučeninu ze skupiny acylovaných hydrazinů, totiž 3-(2-pyridyldithio)-propionylhydrazin konjugovaný prostřednictvím acylhydrazolové vazby na ketoskupinu v poloze 13 antracyklinové molekuly a konjugování tohoto antracyklinového derivátu na molekulu protilátky (Grenfíeld a kol.: Evropský patentový spis 0 328147, zveřejněný 16. srpna 1989). Tento patentový spis popisuje rovněž specifické spojovníky obsahující thioethery, jakož i konjugáty včetně imunokonjugátů obsahujících hydrazonthioethery.
Kanako a kol. (evropský patentový spis EP 0 457250 zveřejněný 21. listopadu 1991) popsali rovněž tvorbu konjugátů obsahujících antracyklinová antibiotika, vázaná na bifunkční spojovník acylhydrazonovou vazbou v poloze 13 antracyklinové molekuly. Tento spojovník obsahuje reaktivní pyridinyldithioskupinu nebo o-nitrofenyldithioskupinu, prostřednictvím které reaguje spojovník se vhodnou skupinou vázanou na bifunkční reaktivní ligand za vzniku kompletního konjugátu.
Je velmi žádoucí připravit další adiční sloučeniny obsahující vazbu citlivou na kyselé prostředí mezi terčovou sloučeninou a molekulou reakčního činidla pro použití v lékařství in vivo.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce I
OH
N-NHCO(CH2)n-R
OH i
kde znamená
R1 skupinu -CH3, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3 nebo -CH2OCOCH(OC2H5)2
R3 skupinu -OCH3, -OH nebo atom vodíku,
R4 skupinu -NH2, -NHCOCF3, 4-morfolinylovou, 3-kyano-4-morfolinylovou, 1—piperidinyiovou, 4-methoxy-l-piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo l-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu,
R5 skupinu -OH, skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou nebo atom vodíku,
R6 skupinu -OH nebo atom vodíku za podmínky, že R6 neznamená skupinu -OH pokud znamená R5 skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinu,
R receptor Michaelovy adice a n celé číslo 1 až 10.
Výhodná jsou antracyklinová antibiotika obecného vzorce I, kde znamená n číslo 5 a R maleimidoskupinu. Obzvláště výhodná jsou antracyklinová antibiotika obecného vzorce I, kde znamená n číslo 5 a R skupinu vzorce
Vynález se tedy týká vazby terapeuticky aktivní molekuly léku na ligand, který je schopen identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace. Chemie těchto spojovníků je využito k přípravě terapeuticky aktivních konjugátů. Vynález se také týká přípravků obsahujících zmíněné konjugáty a způsobů přípravy konjugátů podle vynálezu, léčení nebo prevence volené nemoci podáváním konjugátu podle vynálezu pacientovi, nového způsob přípravy redukovaných protilátek, vhodných jako terčový ligand k užití při přípravě konjugátu podle vynálezu.
Podle vynálezu je každá molekula antracyklinové sloučeniny vázán na vazebný spoj, kterým je acylhydrazonová vazba schopna identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace. Lék je tedy vázán prostřednictvím acylhydrazonové vazby. V následující tabulce jsou některé antracyklinové léky a jejich generické nebo triviální pojmenování zvláště výhodné pro účely vynálezu, přičemž je z nich nejvýhodnější adriamycin (označovaný jako ADM), tedy sloučenina obecné vzorce II, kde znamená R, hydroxymethylovou skupinu, R3 methoxyskupinu, R4 aminoskupinu, R5 hydroxylovou skupinu a R6 atom vodíku.
O OH
| R, | R. | ||||
| Dminontbicin’ | CH, | OCH, | NH, | OH | H |
| ΟΗ,ΟΗ | OCH, | NB, | OH | H | |
| DctoruWcin | CHtocoaxoQy, | OCH, | NH, | OH | H |
| Cerainamycia | CH, | OH | NH, | OH | H |
| Idmibicin | CH, | H | NH, | OH | H |
| Epirobicin | CH,OH | OCH, | NH, | H | OH |
| Eterotícňi | CH,OH | OCH, | NH, | H | H |
| THF | οη,οη | OCH, | NH, | Othp | H |
| AO-32 | CHjOCOÍCHJ.CH, | OCH, | NHCOCF, | OH | H |
-2CZ 297409 B6
a) označovaný také jako deunomycin
b) označovaný také jako doxorubicin „Receptorem Michaelovy adice je podíl schopný reagovat s nukleofilním činidlem za proběhnutí nukleofilní adiční reakce. Takovou nukleofilní adicí se získá „adukt Michaelovy adice“. Pracovníkům v oboru jsou známy četné receptory Michaelovy adice, které se mohou použít pro přípravu meziproduktu podle vynálezu. Obecně je popsali E.D. Bergaman, D., Ginsberg, D.,a R. Pappo (Org. React. 10, str. 179 až 555, 1959) a D.A. Oare a C.H. Haetcock (Topics in Stereochemistry, sv. 20, vyd. E.L. Eliet a S.H. Wilen, John Wiley and Sons, lne., 1991).
Jako receptory Michaelovy adice se příkladně uvádějí α,β-ethylenické kyseliny a α,β-thiokyseliny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOH, -C=C-C(O)SH, -C=C-C(S)Sh, nebo -C=C-C(S)OH; α,β-ethylenické estery nebo thioestery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -OC-COOR, -C=C-C(O)SR, -C=C-C(S)SR, nebo -C=C-C(O)OR, kde R znamená esterotvomou skupinu nikoli však methylovou nebo ethylovou skupinu; α,β-ethylenické amidy, amidy, thioamidy a thioimidy cyklické nebo acyklické, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-CONR2, -C=C-CONHCO-, -C=CSNR2, -C=CSNHCO- nebo -C=CCSNHCS-, kde znamená -CONR2 nebo -CSNR2 primární, sekundární nebo terciární amidoskupinu nebo thioamidoskupinu; α,β-acetylenické kyseliny nebo α,β-acetylenické thiokyseliny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOH, -C=C-C(O)SH, -C^CC(S)SH nebo -C=C-C(S)OH; α,β-acetylenické estery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -OC-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C(S)SR nebo -C=C-C(O)SR, kde R znamená esterotvomou skupinu nikoli však methylovou nebo ethylovou skupinu; α,β-ethylenické nitrily, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-ON; cyklopropanové deriváty reaktivní při Michaelově adici jako je například 1-kyan-l-ethoxykarbonylcyklopropan vzorce
vinyldimethylsulfoniumbromid obsahující podíl vzorce
-C=C-S+(Me)2Br α,β-ethylenické sulfony, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce
O fl
-C=C- S = □ ;
i ch3 α,β-ethylenické nitrosloučeniny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-NO2 α,β-ethylenické fosfoniové sloučeniny, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce
O
-OC- P » R ;
í
R sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-C=N, jako jsou například některé aromatické heterocyklické sloučeniny například 2-vinylpyridin nebo 4-vinylpyridin; sloučeniny obsahující α,βnenasycený thioniový iont vzorce
-3CZ 297409 B6
+
Jakožto zvláště vhodné receptory Michaelovy adice pro účely vynálezu se uvádějí α,β-ethylenické aldehydy, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-CHO, α,β-ethylenické ketony, jako jsou sloučeniny
O «I obsahující podíl vzorce -OC-C-; α,β-ethylenické estery nebo thioestery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(S)SR nebo -C=C-C(O)SR, kde R znamená esterotvomou skupinu methylovou nebo ethylovou, například skupinu obecného vzorce
O
-C=C-C-0R ;
α,β-acetylenické aldehydy nebo ketony, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce —C=C—CHO nebo -C=C-CO-; α,β-acetylenické estery nebo thioestery, jako jsou sloučeniny obsahující podíl vzorce -C=C-COOR, -C=C-C(S)OR, -C=C-C(O)SR, nebo -C=C-CSSR, kde R znamená esterotvomou skupinu methylenovou nebo ethylenovou skupinu.
Přesné pracovní podmínky, za kterých se připravuje sloučenina obecného vzorce I, závisejí na povaze léku a receptoru Michaelovy adice, kterého se při takové reakci použije. Jako léku se používá látky ze skupiny antracyklinu a receptorem Michaelovy adice je maleimidová skupina. Po reakci s ligandem (například thiolátovým) se receptor Michaelovy adice převede z maleimidového typu na imid kyseliny jantarové v konečném konjugátu Michaelovy adice.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I objasňují následující příklady praktického provedení. Příklady objasňují také biologickou účinnost hotových konjugátů ajejich použitelnost.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Hydrazid kyseliny 2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-hexanové a jeho sůl s kyselinou trifluoroctovou („Maleimidokaproylhydrazid“)
V 200 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 2,11 g (10 mmol) kyseliny maleimidokapronové, viz například Rich D. a Spol., J. Med. Chem. 18, 1004 (1075); Keller O. a spol., Helv. Chim. Acta 58, 531 (1975). Roztok se míchá pod dusíkem, vychladí se na 4 °C, přidá se 1,01 g (10 mmol). N-methylmorfolinu a potom se přikapává roztok 1,36 g (10 mmol) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml tetrahydrofuranu. Za teploty 4 °C se reakční směs ponechá 30 minut, dále ještě hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se rozděluje mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a po filtraci se rozpouštědlo zahustí. Získaný materiál se čistí mžikovou chromatografíí za použití gradientu soustavy rozpouštědel methylenchlorid a methanol (100 : 1 až 2). Substituovaný hydrazid se získá v množství 2,24 g, tj. 70 %.
-4CZ 297409 B6
545 mg (2,4 mmol) z této látky se rozpustí za míchání v kyselině trifluoroctové, a za teploty 0-4 °C a roztok míchá 8 minut, kyselina se potom vydestiluje za vysokého vakuu za teploty místnosti, zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 384 mg (70 %) soli maleimidokaproylhydrazidu s kyselinou trifluoroctovou. Analyticky čistý vzorek se připraví krystalováním ze směsi methanolu a etheru, látka má t.t. 102 až 105 °C. Spektra NMR a hmotnostní jsou v souladu se složením a strukturou látky.
Analýza:
pro C10H15N3O3.0,8 CF3COOH vypočteno: 44,02 % C, 4,99 % H, 13,28 % N vypočteno (dvojí analytické stanovení:
44,16, 44,11 % C, 4,97, 5,00 % H, 12,74, 12,75 % N
220 mg této soli se převede na volnou bázi chromatografováním na silikagelu za použití soustavy rozpouštědel methylenchlorid-methanol-koncentrovaný roztok amoniaku (100 : 5 : 0,5). Takto získaný materiál ve výtěžku 124 mg (80%) se krystaluje ze směsi methylenchloridu a etheru, a tím se připraví konečný produkt o t.t. 92 až 93 °C. Spektra NMR i hmotnostní jsou v souladu se strukturou.
Analýza:
pro C10H15N3O3 vypočteno: 53,33 % C, 6,67 % H, 18,67 % N nalezeno: 53,12 % C, 6,67 % H, 18,44 % N.
Příprava 2
Maleimidokaprohydrazon adriamycinu
Směs 44 mg (0,075 mmol) hydrochloridu adriamycinu, 23 mg (0,102 mmol) maleimidokaproylhydrazidu, připraveného postupem, jak byl popsán v přípravě 1, se po přidání 2 až 3 kapky kyseliny trifluoroctové míchá v prostředí 25 ml absolutního methanolu 15 hodin pod dusíkem a za tmy. Po skončení této doby nelze vysokotlakovou kapalinovou chromatografií (mobilní fáze octan sodný, 0,01 mol. roztok a acetonitril v poměru 70 : 30) dokázat přítomnost volného adriamycinu. Roztok se potom zahustí ve vakuu za teploty místnosti na objem 10 ml, zbytek se zředí acetonitrilem, čirý roztok se opět zahustí ve vakuu, pevný zbytek se odstředí a sušením takto získaného produktu za vysokého vakuu se získá sloučenina složení, jak je uvedeno výše v nadpise. Vysoce rozlišovací hmotnostní spektrometrie, vypočteno pro C31H42N4O13: 751,2827, nalezeno: 751,2804.
Hydrazon se může také připravit za použití adriamycinu a soli řečeného hydrazinu s kyselinou trifluoroctovou. V takovém případě se 40 mg (0,12 mmol) této soli, jak byla získána postupem dle přípravy 1 a 50 mg (0,086 mmol) hydrochloridu adriamycinu míchá v prostředí 30 ml methanolu 15 hodin, roztok se potom zahustí na objem 2 ml a zbytek se zředí acetonitrilem. Červená pevná látka, jako se vyloučí, se odstředí a vysuší ve vakuu. Produkt, který se získá ve výtěžku 28 mg (43 %) je dle NMR a TLV totožný s látkou byla právě zde popsána. Vysoce rozlišovací hmotnostní spektru, pro C31H42N4O13 vypočteno: 751, 2827, nalezeno: 751,2819.
-5CZ 297409 B6
Příklad IA
Konjugát SPDP-thiolované monoklonální antilátky BR64 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
K roztoku 25 ml tj. 10,37 mg/ml antilátky BR64 (stanovením v ultrafialovém světle, 28 nm, l,4absorb. jednotek = 1 mg proteinu) se přidá roztok SPDP v absolutním methanolu (1,3 ml 10 ml roztoku). Roztok se ponechá hodinu za teploty 31 až 32 °C, vychladí se ledem a dále se k němu přidá roztok DTT v roztoku chloridu sodného, pufrovaného fosfáty („PBS“), totiž 1,3 ml 50ti mmol roztoku. Roztok se uchovává v ledu hodinu, potom se přenese do dialyzační trubičky a dialyzuje se třikrát proti PBS (2 litry na dialýzu), to po dobu nejméně 8 hodin. Po provedené dialýze se zjistí koncentrace proteinu, jak je to uvedeno výše s následujícím stanovením molámí koncentrace volných sulfohydrylových skupin Ellmon-ovou methodou.
K 3 ml thiolovaného proteinu se přidá ekvivalentní množství (molámě) maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu, připraveného postupem dle přípravy 2 po rozpuštění v dimethylformamidu (5 mg/ml, 0,131 ml) a reakční směs se ponechá 24 hodin za teploty 4 °C. Roztok se dialyzuje třikrát proti 1000 ml PBS po dobu nejméně 8 hodin. Roztok se dále odstředí a kapalina nad sedlinou se potřepává několik hodin s „Bio-Beads(tm) SM-2“, což je nepolární makroporesní neutrální polystyren ve formě malých kuliček. Trvá to nejméně několik málo hodin. Polymer je výrobek Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804. Následuje filtrace za použití Millex-GV (Millipore Corporation, Berford, MA 01730) za použití filtru 0,22 pm. Celkový průměrný počet molekul adriamycinu na molekulu antilátky („MR“) se stanoví zjištěním množství adriamycinu z absorpce při 395 (ε = 8030 οηϊ’Μ'1) a množství proteinu se zjistí z absorpce při 280 nm, to po korigování pro absorpci adriamycinu při 280 mm podlerovnice
A28o — (0,724 x A495) antilátka (mg/ml) =-------------------------1,4
Pro produkt nal. MR = 5,38, volný adriamycin 0,14 %, výtěžek proteinu 60 %.
Příklad IB
Konjugát SPDP-thiolované RB64 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Roztok 405 ml (11,29 mg/ml) antilátky BR64 se rozmíchá a přidá se 22,3 ml 10 mmol roztok SPDP v absolutním ethanolu. Reakční směs se ponechá hodinu za teploty 31 až 32 °C za mírného míchání, potom se vychladí v ledu na 4 °C a za míchání se přidá 22,3 ml 50 mmol roztoku DTT v PBS. Po hodinovém uchovávání v ledové lázni se roztok rozdělí na dva stejné díly, každý z nich se přepraví do dialyzační trubice a dialyzuje se šestkrát proti PBS (vždy 6 litrů na dialýzu, to po dobu nejméně 8 hodin). Potom se obsahy obou trubic spojí (400 ml) a zjistí se koncentrace proteinu a volných thiolových skupin (molámí poměr - SH skupin k proteinu = 8,1).
K míchanému roztoku thiolovaného proteinu se přidá ekvivalentní molámí množství (ke thiolu) maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu (5 mg/ml, 35,7 ml) a směs se uchovává 24 hodin při 4 °C. Znovu se roztok rozdělí na 2 části, každá z nich se přepraví do dialyzační trubice a dialyzuje se obsah pětkrát proto PBS (vždy 6 litrů na dialýzu) po dobu nejméně 8 hodin. Obsahy dialyzačních trubic se spojí, vše se filtruje filtrát z acetátu celulózy (0,22 μ) a filtrát se protřepává 24 hodin s Bio-beads zmSM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804). Roztok se filtruje přes filtr z acetátu celulózy (0,22 μ), stanoví se koncentrace proteinu a adriamycinu (6,26 mg/ml a 362,4 pg/ml v tom kterém případě), což odpovídá molámímu poměru 7,18. Výtěžek proteinu činí 77 %. Přítomnost nekonjugováného adriamycinu: 0,07 %.
-6CZ 297409 B6
Příklad 2
Konjugát SPDP thiolovaného SN 7 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Podobným způsobem, jak to bylo popsáno v příkladech 1A a 1B, se thioluje monoklonální antilátka SN7, tedy antilátka, jež se neváže na antigen spřízněný s BR64, působením SPDP a další reakcí s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu se získá konjugát s molámím poměrem (MR) 4. Výtěžek proteinu: 51 %. Přítomnost nekonjugovaného adriamycinu: 0,36 %.
Příklad 3
Konjugát SPDP-thiolované ChBR96 s maleiminokaproylhydrazonem adriamycinu
K roztoku 27,5 ml, 12,53 mg/ml chimémí BR96 antilátky, tedy ChiBR96 se přidá lOmM roztoku SPDP v absolutním ethanolu (1,7 mi). Roztok se ponechá 35 minut za teploty 31 °C, vychladí se v ledu a během 15 minut za teploty 4 °C se přidává 1,7 ml 0,50 mM roztoku DTT v PDS. Roztok se přepraví do dialyzační trubičky a dialyzuje se čtyřikrát v pufru PBS-0,1 M histidin (4,5 1 na dialýzu) po d obu nejméně 8 hodin. Stanoví se podíl proteinu a molámí koncentrace thiolových skupin (9,29 mg/ml a 2,06 x 10'4M v tom kterém případě). K 17 ml roztoku se potom přidá ekvivalentní množství maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu v DMF (5 mg/ml, 0,59 ml) a reakční směs se ponechá stát 24 hodin za teploty 24 °C. Dialyzuje se dále třikrát ve stejném pufru (4,5 1 na dialýzu) po dobu nejméně 8 hodin. Dialyzovaný roztok se odstředí a kapalina nad sedlinou se potřepává mírně s Biobeds(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804) po několik málo hodin při 4 °C. Roztok se odstředí a v kapalině nad sedlinou se stanoví koncentrace proteinu a adriamycinu (65 mg/ml a 67,86 μg/ml v tom kterém případě, celkovým objem testované kapaliny 19 ml). Molámí poměr léku k proteinu činí 2,9. Výtěžek proteinu odpovídá 72 %, přítomnost nekonjugovaného adriamycinu: 1,2 %.
Příklad 4
Konjugování modifikovaného bombesinu s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Bombesin neobsahuje volné reaktivní sulfhydrylové skupiny, jež by se mohly využít k vázání léku pomocí vazebného mezičlánku s obsahem receptoru Michaelovy adice. Takže se připraví modifikovaný bombesin, obsahující přidané cysteinové zbytky na aminovém konci nativního bombesinu. Dále pak zbytek č. 3 nativního bombesinu byl změněn na lysinový zbytek. Modifikovaný bombesin se proto označuje „Cys°-lys3-bombesin“.
V 1,1 litru iontů zbavené vody se rozpustí 11,3 mg Cys -lys3-bombesinu a pH se upraví na hodnotu 7-7,5 přidáním 10 μΐ 1,5 M hydrochloridu TRIS (pH 8,8), načež se ponechá reakční směs po přidání 0,45 ml maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu (15 mg/ml v deionisované vodě) reagovat po několik hodin za teploty místnosti. Znovu se reakční směs dialyzuje přes noc v dialyzační trubici (průměr mol. hmotnost: 1000), sraženina se odstraní odstředěním (12,000 x g) a kapalina nad sedlinou se použije. Obsah driamycinu (ADM“) v konjugátu bombesinu s adriamycinem se zjistí zředěním 1 : 50 v acetátovém pufru, pH 6,0. Obsah adriamycinu („ADM“) se propočte podle vzorce [O.D.495/8O3O] x 50 = ADM (M).
Pro právě uvedenou přípravu O.D.495 = 0,116 činí obsah adriamycinu 7,2 x 10'4M.
Produkt se chromatografuje vysokotlakovou kapalinovou chromatografií za užití kolony C]g (Beckman Instruments, Ultrasphere 5 μ, 4,6 mm x 25 cm). Pufr A: 10 mM octanu amonného, pH
-7CZ 297409 B6
4,5; pufr B: 90 % acetonitrilu a 10 % pufru A. Kolona se uvede do rovnovážného stavu použitím % pufru A a 10 % pufru B. Podmínky při chromatografování: 90 % pufru A/10 % pufru B až k 60 % pufru A/60 % pufru B po 2 minuty, gradient až k 50 % pufru A/50 % pufru B po minut. Retenční doba produktu: za těchto podmínek 9,3 minut.
Příklad 5
Konjugát iminothiolanem thiolovaného chimémího BR96 a maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu ml (9,05 mg/ml) chimémího BR96 se dialyzuje dvakrát proti 4 litrům 0,1 M pufru z uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného o pH 9.1. Roztok antilátky se potom zahřívá po přidání 0,75 ml, 20 mM iminothiolanu 45 minut na teplotu 45 °C. Dále se roztok dialyzuje proti 4 litrům pufru z uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného o pH 9,1 s následující dialýzou proti 4 litrům 0,095 M PBS a 0,1 M L-histidinu za pH 7,4. Proteiny se potom znovu thioluje, jak to bylo právě zde výše a získá se tím roztok o molámím poměru -SH skupin k proteinu 5,0.
K roztoku thiolovaného proteinu se přidá za teploty 4 °C a za míchání roztok 3,2 mg maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu v 0,640 ml DMF. Konjugát se uchovává 16 hodin za uvedené teploty a potom se dialyzuje proti 4 litrům pufru z 0,0095 M PBS a 0,1 M L-histidinu za pH 7,4. Dialyzovaný konjugát se filtruje membránou z acetátu celulózy (0,22 μ) do sterilních trubic, do kterých se přidá malé množství (mírně nad 5 % dle objemů) Biobeds(tm) SM 2 (Bio-Rad Laboratories, Richmonf, CA 048P4). Po 24 hodinách mírného potřásání se kuličky odfiltrují, a konjugát se zmrazí v kapalném dusíku a uchovává potom při -80 °C. Získaný konjugát se vyznačuje molámím poměrem 3,4 adriamycinu (v mol) na 1 mol proteinu a získá se z chimémí BR96 ve výtěžku 24 %.
Příklad 6
Konjugát maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu s DTT-redukovaným lidským IgC („relaxovaný lidský IgC“).
Lidský IgC (od Rockland, Gilbertsville, PA) se zředí přidáním 0,0095 M PBS na koncentraci proteinu 10,98 mg/ml. Tento roztok o objemu 350 ml se vyhřeje ve vodní lázni pod dusíkem na 37 °C, přidá se 16,8 ml (10 mM) dithiotreitrolu v PBS a roztok se míchá 3 hodiny za teploty 37 °C. Mezi dvě cely Amicon, Model 8400 Stirred Ultrafiltration Cells (Amicon Division of W.R. Grace and Co., Beverly, MA 01915), z nichž každá je vybavena ultrafíltrační membránou (Amicon YM 30 Ultrafílter membrane (průměr 76 mm, mol. hmotnost, do 30.000) a je spojena pomocí Amicon Model CDS10 concentration/dialysis selector na minireservoár (Amicon Model RC800 mini-reservoir). Každý zásobník obsahuje 700 ml pufr z 0,095 M PBS a 0,1 Μ 1histidinu. Roztoky proteinu se dialyzují až koncentrace volného thiolu ve filtrátu dosáhne hodnoty 41 μΜ. Molámí poměr-SH ku proteinu činí potom 8,13.
Tento podíl se z buněk přepraví pod dusíkem do sterilního zásobníku a za míchání se přidává roztok (36,7 ml, 5 mg/ml) maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu ve vodě. Konjugát se uchovává 48 hodin za teploty 4 °C, načež se filtruje membránou z acetátu celulózy 0,22 μ. Dále se Bio-Rad Econocolumn(tm) (2,5 cm nebo 50 cm), Bio-Rad Laboratories Richmond CA 94804, naplní za použití 100 g Biobeads'1 SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804) v 0,0095M-0,l M L-histidinovém pufru. Kuličky se předem upraví promytím methanolem, potom vodou a několika objemy pufru. Filtrovaný konjugát se perkoluje takovou kolonou v množství 2 ml za minutu. Po chromatografování se konjugát filtruje membránou z acetátu celulózy (0,22 μ), zmrazí se kapalným dusíkem a uchovává za teploty -80 °C. Takto získaný
-8CZ 297409 B6 konjugát je charakterizován průměrným molámím poměrem 7,45 mol adramycinu na molekulu proteinu získá se ve výtěžku 99 % z lidského IgC.
Příklad 7
Konjugát relaxované BR64 s maleiminokaproylhydrazonem adriamycinu
Roztok 435 ml, 11,31 mg/ml, 7,07x 10'5 M) BR64 se po přidání 947 mg DTT zahřívá 2 hodiny za mírného míchání při 42 až 43 °C. Získaný roztok se potom vychladí v ledu, přepraví se do dvou dialyzačních trubic a každá z nichž se dialyzuje pětkrát proti PBS (141 na jednu dialýzu) 8 hodin při 4 °C. Obsah trubic se spojí - objem činí 400 ml - stanoví se obsah proteinu i -SH skupin (10,54 mg/ml, tj. 6,58 x ΙΟ'5 M a 5,14 x 10'4M v tom kterém případě). Molární poměr-SH skupin k proteinu je 7,8.
Roztok 5 mg maleiminokaproylhydrazonu adriamycinu v 32,6 ml dimethylformamidu se přidá za mírného míchání k roztoku antilátky a vše se potom uchovává 24 hodin za teploty 4 °C. Potom se roztok filtruje filtrem zacetátu celulózy (0,22 μ), připraví se do dvou dialyzačních trubic a provede se znovu dialýza, jak je to uvedeno výše. Po provedení dialýzy se obsahy trubic spojí, a po filtraci potřásají s BioBeads(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804) po 24 hodin při 0 °C. Kuličky se potom odfiltrují na filtru z acetátu celulózy a získá se tím roztok konjugátu. Koncentrace proteinu a adriamycinu se stanoví (8,66 mg/ml, 5,42 x 10‘5 M; 168 pg/ml, 2,89 x ΙΟ’4 M vtom kterém případě). Výtěžek proteinu činí 97 %. Molární poměr adriamycinu k proteinu je 5,33; nekonjugovaného adriamycinu: 0,5 %.
Příklad 8
Obecný postup pro konjugování maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu na relaxovanou antilátku.
1. Roztok 3 g antilátky (10 mg/ml) v PBS pufru o celkové objemu 300 ml (viz poznámka 1 dále) se zastře dusíkovou atmosférou a po vnoření do vodní lázně teploty 37 °C se mírně míchá použitím magnetického míchadla. K roztoku se přidá 7 molámích ekvivalentů DTT (viz poznámka 2,3), což trvá 3 hodiny. Molární poměr skupin -SH („MR“) k proteinu se stanoví na začátku a pak každou hodinu, až se maximálně konjugovaný produkt ustálí konstantně na hodnotě asi 14 (poznámky 2,4).
2. Roztok se přepraví tak rychle, jak je to možné, do diafiltrační buňky Amicon (Amicon, Division of W.R. Grace and Co, Beverly, MA 01915) (viz pozn. 5), jež se udržuje na teplotě od asi 4 °C do asi 7 °C. Pod přetlakem argonu nebo dusíku se zahájí diafiltrace za použití PBS-pufru s obsahem 0,lM histidinu, který byl předchlazen na asi 4 °C až asi 7 °C. Počáteční teplota výtoku bezprostředně po zahájení diafiltrace činí asi 16 až 18 °C a sklesne asi na 8 až 9 °C během asi 90 minut. Výtok se sleduje se zřetelem na obsah MR-SH-skupin k proteinu a jakmile tato hodnota klesne pod 1, je diafiltrace skončena (viz pozn. 6).
3. Roztok se potom přelije do kulaté baňky, vybavené magnetickým míchadlem a ponořené v ledu, stále pod atmosférou dusíku. Zaznamená se objem roztoku, odebírají se alikvotní podíly po 0,1 ml a zředěním pomocí PBS-pufru na 1,0 ml se stanoví obsah proteinu v mg/ml (a tedy i molární ekvivalent proteinu a molarita -SH skupin, tudíž i MR - SH k proteinu). Připraví se roztok maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu v destilované vodě (5 mg/ml, 6,3 x ΙΟ’3 M (viz poznámka 7,8). Ono množství (v ml) tohoto roztoku, jehož je třeba pro konjugování, se určí podle vzorce (molarita-SH) x (objem roztoku proteinu) x 1,05
6,3 x 10'3
-9CZ 297409 B6 (viz poznámka 9) a toto množství se pomalu přidává za mírného míchání k roztoku proteinu.
Roztok se uchovává 30 minut za teploty 4 °C.
4. Za teploty 4 °C se připraví kolona Bio-BeadsTm SM-2, (7-20 mm) (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94804), viz poznámka 10. Červený roztok proteinu se filtruje přes filtr z acetátu celulózy 0,22μ, potom se pustí kolonou za rychlosti 2,5 ml/minutu a červený výtok se shromažďuje. Posléze na horní konec kolony se vlije pufr z PBS a 0,lM histidinu, a výtok se jímá, až je bezbarvý. Zaznamenává se objem takto získaného červeného roztoku. Oddělená částka 0,1 ml se zředí přidáním PBS pufru na 1 ml a zjistí se množství proteinu a adriamycinu. Množství konjugovaného adriamycinu se stanoví absorbancí při 495 nm (ε = 8030 cnÚM'1) a vyjádří se v mikromolech a mikrogramech na ml. Množství proteinu, vyjádřené v mg ml a mikromolech, se stanovuje jako výše odečtením absorbance při 280 nm s korigováním na absorbancí adriamycinu za téže vlnové délky podle obecné rovnice
A28o — (0,724 x A495) antilátka (mg/ml) = ------------------------1,4 kde A je pozorovaná absorbance za uvedené vlnové délky. Potom se propočte MR adriamycinu k proteinu.
5. Alikvotní část 5 ml konjugátu se postí přes kolonu Econo-Pac(tm) 10 SM-2, což je předem naplněná kolona Bio-Reads<tm) SM-2 od Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA 94 804), objemy kolony 10 ml, byla předtím promyta a uvedena do rovnovážného stavu za použití pufru PBS-0,1 M histidinu postupem, jak to bylo uvedeno dříve. Stanoví se množství proteinu a konjugovaného adriamycinu, jakož i MR. Tato hodnota má být stejná, jako hodnota veškerého roztoku, viz poznámka 11.
6. Konjugát se zmrazí kapalným dusíkem, uchovává se za teploty -80 °C, a lze odebírat alikvotní části pro stanovení cytotoxicity, vaznosti a přítomnosti volného adriamycinu, viz poznámka 12.
Poznámky k obecnému postupu
1. Koncentrace antilátky činí obvykle 7 až 10 mg/ml (-6,25 x 10’5°M), a to je koncentrace výhodná. Je-li koncentrace vyšší, lze roztok ředit pufrem. Pokud je koncentrace nižší než 10 mg/ml, použije se roztok ve stavu, v jakém je. Koncentrace se stanová pomocí absorpce v ultrafialovém světle při 280 nm: 1 mg/ml = 1,4 jednotek absorbance.
2. Použitý DTT je od Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, Indiana 46250, t.t. 32 až 43 °C. Tuto látku lze překrystalovat, například ze směsi etheru a hexanu, pokud zde vznikne otázka kvality. Čistotu lze ověřit stanovením t.t., NMR a obsahem -SH skupin. Sulfhydrylová titrace se provádí podle Ellman-ova způsobu, viz Anal. Biochem. 94, 75-91 (1979) a to takto:
Alikvotní část 0,1 ml se zředí na 1 ml pomocí PBS a po přidání 0,05 ml reagens (jímž je 50 nmol roztok kyseliny dithio-bis-(2-nitrobenzoové), tedy „DTNB“ v 100 ml monohydrogenfosforečnanu sodného, pH 7,04 se přidá k slepé zkoušce 1 ml PBS TDNS stejným způsobem. Za 5 minut se změří absorbance (A) vzorku i slepé zkoušky při 412 nm a molární koncentrace -SH („MCSH“) s stanoví podle následujícího vzorce (Avzorek As|epá zkouška) X 1 0
MCsh =----------------1,415 x 104
-10CZ 297409 B6
3. DTT se může přidávat ve formě pevné nebo v roztoku, s výhodou se však použije čerstvě připravený roztok 10 mm v pufru. Má-li se vše sledovat v dalším reakčním sledu, pak se zpravidla používá 13,13 ml roztoku.
4. MR-SH k proteinu se stanoví měřením molámí koncentrace SH podle Ellman-ova postupu, viz pozn. 2 a dělením této koncentrace molámí proteinovou koncentrací. Pokud má tato hodnota být nižší než 14, pak se během reakce přidává další vhodné množství DTT.
5. Za použití vztahu 3 g/300 ml se použijí dvě části po 150 ml na každou buňku.
6. Za předpokladu provádění reakce ve větším měřítku trvá diafiltrace obvykle 2 až 4 hodiny. Délka bude záležet na takových faktorech, jako je stáří membrány, rychlost míchání roztoku a tlak v buňce.
7. Hydrazon se nepříliš rozpouští v PBS a během kratičké chvilky se vytvoří sraženina.
8. Krátké použití ultrazvuku usnadní rozpouštění v destilované vodě. Získaný roztok je stabilní.
9. Toto množství zajišťuje 5% nadbytek hydrazonu. Popsaný postup trvá obvykle 15 až 20 minu.
10. Bio-Beads(tm) se upraví pro chromatografování bobtnání v methanolu po dobu nejméně jedné hodiny. S výhodou však přes noc, načež se promyjí vodou, pochopitelně destilovanou, a posléze uvedou do rovnovážného stavu pufrem PBS a 0,1 M histidinem. Na každé 3 g proteinu se použije 100 g kuliček, vytvoří se kolona 2,5 cm na 30 cm.
11. Se zřetelem na bezprostřední vnitřní chybu použitého spektroskopického měření se připouští odchylka 1 MR jednotky jako přijatelný a uspokojivý výsledek. Obvykle však kolísá MR odpovídá méně než 0,5 jednotek MR.
12. Hodnoty volného adriamycinu a konjugátu jsou obvykle nižší než 1 %.
Příklad 9
Konjugát relaxované chimémí BR96 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu
Chimémí BR96, připravená postupem dříve již zde popsaným, se zředí přidáním 0,0095 M PBS na koncentraci proteinu 10,49 mg/ml ve vodní lázni, přidá se dithothreitol (26,2 ml, lOmM) v PBS a konečný roztok se míchá 3 hodiny při 37 °C. Potom se roztok rovnoměrně rozdělí do dvou cel Amicon Model 84000 stirred ultrafiltration cells, přičemž každá z nich je vybavena ultrafiltrem YM 30 (mol. hmotnost 30.000, 76 mm průměr) a napojena pomocí koncentračně— dialyzujícího selektoru Model CDS10 na minireservoir Model RC800 (Amicon, Division W.R. Grace and Co. Beverly Ma 01915-9843). Každý ze zásobníků obsahoval 800 ml 0,095M pufru PBS-0,1 M L-histidinu. Proteinové roztoky se dialyzují až do koncentrace volného thiolu ve filtrátu 63 μιη. Molámí poměr -SH k proteinu v zadrženém podílu činí po stanovení 8,16. Tento zadržený podíl se přepraví z buňky do sterilního zásobníku pod dusíkem a za míchání se přidává roztok maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu (42,6 ml, 5 mg/ml ve vodě).
Konjugát se uchovává 48 hodin za teploty 4 °C, potom se filtruje membránou z acetátu celulózy 0,22 μ). Kolona Bio-Rad-Econocolumn (2,5 cm na 50 cm se naplní změtí 100 g BioBeads(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmons, Califomia 94804) v pufru 0,00095M - 0,lM L-histidinu. Kuličky se předem upraví promytím methanolem, potom destilovanou vodou a několika objemy pufru. Filtrovaný konjugát se perkoluje kolonou za poměru 2 ml za minutu. Po
-11 CZ 297409 B6 chromatografování se konjugát filtruje membránou z acetátu celulózy (0,22 μ), zmrazí se kapalným dusíkem a uchovává za teploty -80 °C. takto získaný konjugát se vyznačuje molámím poměrem adriamycinu k proteinu 6,77 a z chimémí BR96 byl získán ve výtěžku 95 %.
Příklad 10
Konjugát relaxované myší antilátky L6 s maleimidokaproylhydrazonem adriamycinu.
Myší antilátka L6, připravená, jak to zde již bylo dříve uvedeno, se zředí přidáním 0,0095 M PBS na koncentraci proteinu 11,87 mg/ml. 350 ml tohoto roztoku se vyhřeje na 37 °C pod dusíkem ve vodní lázni. Přidá se 18,2 ml (10 mM) dithiothreitolu v PBS a roztok se míchá 3 hodiny při 37 °C. Potom se roztok rozdělí stejně do dvou míchaných ultrafíltračních buněk Amicon Model 8400 stirred ultrafiltration cells, v každé žních je ultrafiltr YM 30 (mol. hmotnost do 30.000, 76 mm průměr) a spojeným pomocí Model CDS10 concentration/dialysis selector-em s minizásobníkem Model RC800 minireservoir (Amicon, Division of W.R.-Grace and Co., Beverly MA 01915-9843). Každý zásobník obsahoval 800 ml pufru 0,095 M PBS a 0,1 M L-histidinu. Proteinové roztoky se dialyzují až koncentrace volného thiolu ve filtrátu činí 14 μΜ. Molámí poměr SH/protein v zadržené kapalině činí dle stanovení 9,8. Zadržená kapalina se přepraví z cel do sterilního zásobníku pod dusíkem a za míchání se přidává roztok maleimidokaproylhydrazonu adriamycinu (40,4 ml, 5mg/ml ve vodě). Konjugát se uchovává 48 hodin za teploty 4 °C, potom se filtruje membránou z acetylcelulózy (0,22 μ). Kolona Bio-Rad Econocolumn 2,5 cm na 50 cm se naplní změtí 100 g BioReads(tm) SM-2 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, Califomia 94804) v 0,0095 M-0,1 M L-histidinovém pufru. Kuličky se předem omyjí methanolem, destilovanou vodou a několikrát pufrem. Filtrovaný konjugát se perkoluje kolonou za poměru 2 ml za minutu. Po chromatografování se konjugát filtruje membránou z acetylcelulózy (0,22 μ), zmrazí se kapalným dusíkem a uchovává při -80 °C. Získaný konjugát se vyznačuje molámím poměrem adriamycinu k proteinu 7,39 a byl získán z murinu L6 ve výtěžku 100 %.
Biologická účinnost
Representativní konjugáty podle tohoto vynálezu byly testovány jak in vitro tak in vivo se zřetelem na stanovení biologické účinnosti. Při prováděných testech byla mohutnost účinku konjugátů cytotoxických léků stanovena změřením cytotoxicity konjugátu proti buňkám, původem z lidského kanceru. Dále jsou popisovány příkladné testy a dosažené výsledky. V průběhu citovaných údajů jsou konjugáty uváděny formou molámí poměr ligand-lék ligandu k léku. Tak například „BR64-ADM-5,33“ se vztahuje ke konjugátu antilátky BR64 a adriamycinu a mol. poměr léku k antilátce je 5,33. Odborníkovi je okamžitě jasné, že jakákoli tumorová závislost, vyjadřující ten či onen antigen se může použít při substituování specifických tumorových závislostí v následujících analysách.
Test I
Účinnost konjugátů BR64-adriamycinu in vitro.
Imunokonjugáty z příkladů 1B a 2 byly testovány in vitro na karcinom z lidských plic L2987 od I. Hellstrom-a, Bristol-Myers Squibb Seattle, viz také I. Hellstrom a spol., Cancer Research 50, 2183 (1990). Ten obsahuje antigeny vyhledávané monoklonálními antilátkami BR64, L6 a BR96. Jednovrstvé kultury buL2987 byly získány za použití trypsin-EDTA (GIBCO, Grand Island, NY) a po prokalkulování buněk byly opět suspendovány na 1 x 105 ml v RPMI-1640 s obsahem 10 % fetálního hovězího sera, desaktivovaného teplem („RPMI-10 % FCS“). Buňky (0,1 m na ráfek) byly naneseny do každého z 96ti ráfků mikrotitrační desky s plochým dnem s následujícím uchováváním za teploty 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Média byly odstraněna z destiček a do každého ráfku byla nanesena sériová zředění adriamycinu nebo konjugátu antilátky s adriamycinem. Všechna zředění byla sledována ve čtyřnásobném provedení. Po
-12CZ 297409 B6 dvou hodinách vystavení účinku léku nebo konjugátu byly destičky odstředěny (100 x g, 5 min) lék nebo konjugát odstraněn, destičky promyty třikrát pomocí RPMI-10% FCS. Potom byly potom kultivovány dalších 48 hodin v RPMI-10% FCS. Potom byly buňky pulsovány po 2 hodiny použitím 1,0 pCi 3H-thymidinu na ráfek (New England Nuclear, Boston, MA). Výtěžek z destiček byl použit k propočtu počtu impulsů („CPM“) za minutu. Inhibování proliferace bylo stanoveno srovnáním střední hodnoty CPM pro vzorky zpracované ve srovnání s nedotčenými kontrolními. Z údajů na obr. 3 je jasné, že cytotoxicita proti L2987 plicních buněk vazného imunokonjugáty (MR adriamycinu kBR64 = 7,18, označení „BR64-THADMHZN-7,10“) ve srovnání s nevážným imunokonjugátem SN7 a adriamycinu (MR adriamycinu k SN7 = 4, označení „SN7-THADMHZN-4“). Konjugáty BR64, připravené postupem, jak byl popsán v příkladu 18, jsou účinné a jasně dokazují antigen-specifíckou cytotoxicitu při tomto testu in vitro.
Test II
Účinnost konjugátů BR64-adriamycinu in vivo.
Imunokonjugáty z příkladů 1B a 2 byly vyhodnoceny in vivo na antigen-specifíckou antitumorovou účinnost. Při těchto studiích byly použity samičky myší s vrozenou trudnomyslností rodu BALB/c (Balb c nu/nu, Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN). Myšky byly pěstovány v jednotlivých klíckách Thoren na sterilní podestýlce s kontrolovanou teplotou a vlhkostí. Zvířátkům byla podávána sterilní strana i voda dle libosti. Při těchto studiích byl použit tumor lidských plid L2987, jak byl popsán výše. Tento typ, jak to bylo dokázáno, si udržuje vztah k BR64, BR96 a L6 antigenům i při opakovaných postupech podávání in vivo. Tumorové buňky byly udržovány v athymických myškách sériovým podáváním, jak to již bylo dříve popsáno, viz P.A. Trail a spol., in vivoJL 319-24 (1989). Tumory byly proměřeny posuvným měřítkem ve dvou na sebe kolmých směrech v intervalech týden či 14 týdnů.
Objem tumoru byl propočten podle rovnice (L x W2)
V (mm3) =----------2 kde V = objem (mm3)
L = změření nejdelší osy (mm)
W = změřen osy kolmé na L.
Údaje jsou uváděny pro střední velikost tumorů u skupinky ošetřen i kontrolní. V každé z nich bylo 8 až 10 zvířátek. S léčbou se začalo, jakmile tumory dosáhly střední velikosti 50 až 100 mm3. Therapie záležela v podávání ip nebo iv podle různých schémat, jak je to vyznačeno. Adriamycin byl zředěn v normálním roztoku chloridu sodného a konjugáty nativní antilátky s adriamycinem byly zředěny v roztoku chloridu sodného, pufrovaného fosforečnany („PBS“) pro vlastní podávání. Všechny dávky byl podávány na hmotnostní bázi (mg/kg) a byly propočteny pro každé zvířátko. Při těchto studiích byla antitumorová účinnost vazných imunokonjugátů BR64 srovnána s optimálními dávkami adriamycinu, směsmi nativního BR64 a adriamycinu a nevážnými konjugáty. Nekonjugovaný adriamycin s uvedením cesty podávání s dávky a z výsledků je jasné, že byl optimální pro L2987 lidský xerografický model.
Nekonjugovaný adriamycin byl podáván v dávce 8 mg/kg intravenosně každý čtvrtý den v celkovém počtu 3 injekcí (označení „8 mg/k, q4dx3, jv“). Vazné (BR64) i nevážné (SN7) imunokonjugáty byly podávány v několika dávkách intraperitoneální cestou každý čtvrtý den (celkem 3 injekce) (označení „q4dx3, ip“). Jak je to zřejmé z obr. 4, byla pozorována významná antitumorová účinnost po podání tolerovaných dávek (10 až 15 mg/kg/injekčně) pro konjugát BR64 s adriamycinem. Antitumorová účinnost, jak byla pozorována po podávání konjugátu
- 13 CZ 297409 B6 s BR64, byla podstatně vyšší, než jak to bylo pozorováno při léěbě do optimálně využitým adriamycinem i dávkami nevážného (SN7) konjugátu.
Při tomto pokuse byla pozorována dokonalá regrese tumoru u 66 % zvířat po léčbě s podáváním 15 mg/kg/injekěně konjugátu BR64 a 50% dokonalá regrese tumorů po léčbě s podáváním 10 mg/kg/injekčně konjugátu BR64. Ani částečná ani kompletní regrese zjištěných tumorů L2987 nebyly pozorovány po léčbě s optimálními dávkami andiamycinu, po podávání směsí nativního BR64 a andriamycinu nebo za použití odpovídajících dávek nevážných konjugátů.
K důkazu, že pozorovaná účinnost vyžaduje kovalentní vázání antilátky na adriamycin bylo provedeno několik kontrolních pokusů za užití směsí nativního BR64 a adriamycinu. Příkladné údaje pro několik typů kombinované léčby jsou zachyceny na obr. 5a-c. Antitumorová účinnost, jak byla pozorována pro různé způsoby kombinované léčby za použití MAb a adriamycinu se podstatně nelišila od výsledků léčby, jak byly dosaženy v nej lepším případě se samotným adriamycinem. Po shromáždění těchto všech údajů se dospělo k názoru, že kovalentní spojení BR64 s adriamycinem je zcela nutné, aby bylo možno vyhodnotit antitumorovou účinnost, jak je zaznamenána na vy obr. 4.
Test III
Účinnost konjugátů bombesinu in vivo
Konjugát podle příkladu 4 byl vyhodnocen na antitumorovou účinnost in vivo. Oholeným trudnomyslným myškám BALB/c byly implantovány kousky malých buněk lidského plicního karcinomu H345 (Dr. D. Chán, University od Colorado Medical School, CO) a to subkutánně za použití trokaru. Před zahájením vlastní léčby se sečkalo, až tumory dorostou velikost 50 až 100 mm3. Potom byl podáván intravenosně myškám 23., 26., 28. a 30. den po implantaci samotný adriamycin (1,6 mg/kg) na konjugát bombesinu s adriamycinem („BN-ADN(TH)“, to v množství ekvivalentním zmíněné dávce adriamycinu 1,6 mg/kg nebo konjugát P77-adriamycinu („P77ADM(TH“), rovněž v ekvivalentním množství, jak je to pro adriamycin výše uvedeno. P77 je peptid s dvanácti aminokyselinami s vnitřním cysteinovým zbytkem se sledem aminokyselin: KKLTCVQTRLKI, který se neváže na buňky H345 a byl konjugován na maleiminokaproylhydrazon adriamycinu podle postupu, jak byl popsán v příkladu 4. Takže konjugát obsahuje vůči buňkám H345 nevazebný konjugát. Velikost tumorů byla změřena posuvným měřítkem a objem tumorů byl propočten podle rovnice:
(L x W2)
V (mm3) =-----------2 kde V, L a W mají významy, jak byly uvedeny v testu.
Byla stanovena střední velikost a objem tumorů a takto získané výsledky jsou zachyceny na obr. 6.
Test IV
Cytotoxická data in vitro pro konjugáty relaxované antilátky ChBR96
Imunokonjugáty adriamycinu a antilátky ChBR96 se připraví za použití obecného postupu přípravy relaxovaných antilátek, jak to bylo popsáno v příkladu 8. Konjugáty byly testovány za použití dále uvedeného protokolu na cytotoxicitu in vitro a jejich cytotoxicita byla srovnána s onou volného adriamycinu a s SPDP-thiolevanými imunokonjugáty, připravenými postupem podle příkladu 1B. Výsledky těchto testů jsou na obr. 7.
- 14CZ 297409 B6
Jednovrstvé kultury lidských plicních buněk L2987 byly uchovávány v prostředí RPMI-2640 s obsahem 10% teplem desalmivovaného fetálního hovězího séra (RPMI-10 FCS). Buňky byly potom shromážděny za použití směsi trypsinu z EDIA (CHIBCO), Grand Island, NY), sečteny a opět suspendovány na 1 x 103/ml v RPMI-18% PCS. Buňky (0,1 ml na ráfek) byly naneseny do každého ráfku z 96 ráfků mikrotitrační destičky, a provedena inkubace přes noc za teploty 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5% oxidu uhličitého. Prostřednictvím bylo potom z destiček odstraněno a do všech ráfků přidáváno sériové ředění adriamycinu nebo konjugátu antilátka/ADM. Všechna ředění byla prováděna čtyřikráte. Za 2 hodiny působení léku nebo konjugátu byly desky odstředěny (100 x g, 5 min), lék nebo konjugát odstraněn a desky promyty 3x za použití RPMI-10%FCS. Buňky pak byly kultivovány dalších 48 hodin v RPMI-10%FCS. Potom byly buňky po 2 hodiny vystaveny účinkům 1,0 pCi/ráfek 3H-thymidinu (New England Nuclear, Boston, MA), produkty byly shrnuty z destiček a byl stanoven počet impulsů za minutu („CPM“). Inhibování proliferace bylo stanoveno srovnáním střední hodnoty CPM u ošetřených vzorků se stejnou hodnotou neošetřených vzorků. Hodnoty IC50 jsou udávány jako uM akvivalentu adriamycinu.
Test V
Antitumorová účinnost in vivo konjugátů BR64 a myšího L6
Antitumorová účinnost in vivo imunokonjugátů adriamycinu a relaxovaného BR64 nebo relaxovaného L6 byla vyhodnocována. Zjištěné údaje jsou zachycena na obr. 8.
Použity byly samičky myší BALB/c (BALB/c nu/nu, Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN), s vrozenou trudnomyslností. Byly uchovávány v klíckách Thoran na sterilní podestýlce a kontrolované teploty i vlhkosti. Zvířátkům byla podávána sterilní potrava a voda dle libosti.
Linie lidského tumoru L2876 byly stanoveny jako tumorový xenografitový model po myšky. Tumorová linie byla udržována sériovou pasáží in vivo. Velikost tumor byla změřena ve dvou na sobě kolmých směrech za týden či dva použitím posuvných měřítek. Objem tumoru byl propuštěn podle rovnice
LxW2
V (mm3) = --------2 kde
V znamená objem v mm3
L délku nejdelší osy v mm
W délku kolmé osy na L
Obecně byly použity skupiny 8 až 10 myší jako kontrolní či ošetřovaná skupina. Údaje jsou pak udávány jako střední velikost tumorů kontrolní či léčené skupiny. Antitumorová účinnost byla vyjádřena výrazem celkový průběh usmrcení buňky („LCK“, gross log cell kill))
T-C
LCK =-------3,3 x TVDT kde
T-C znamená střední část (ve dnech) léčených tumorů pro dosažení konečné velikosti minus střední čas kontrolních tumorů pro dosažení konečné velikosti a TVDT je doba (ve dnech) pro kontrolní tumory ke zdvojení objemu na dvojnásobek (250-500 mm3). Částečně potlačení tumoru
- 15CZ 297409 B6 („PE“, partial tumor regression) se vztahuje ke snížení objemu tumoru na < 50 % původního objemu tumoru. Úplné potlačení tumoru („CRL, complete tumor regression) se vztahuje k tumoru, který po určitou dobu není nahmatatelný. Ozdravění (cure) je definováno tím, že zjištěný tumor není nahmatatelný po dobu > 10 TVDTs.
U živočichů s lidským plicním tumorem L2987 se léčba typicky zahajuje, když střední velikost tumoru je asi 75 mm3 (za 12 až 14 dní po implantaci tumoru). Průměr TVDT odpovídal 4,8 ± 0,9 dnů a antitumorová účinnost byla stanovována za velikosti tumoru 500 mm3. V několika případech (popsaných dále v testu VI) byla zahájena léčba, když velikost L2987 tumorů odpovídala 225 mm3.
Sledované a zkoumané látky byly podávány intraperitoneální nebo intravenosní cestou. Adriamycin byl rozpuštěn v obvyklém roztoku chloridu sodného, antilátky a konjugáty antilátek s adriamycinem byly zředěny v roztoku chloridu sodného za přítomnosti fosforečnanů. Látky byly podávány na základě vztahu mg/kg, propočteného pro každého živočicha, a dávky vyjádřeny v mg/kg jako ekvivalent adriamycinu na injekci.
Imunokonjugáty byly přidávány podle schématu c4dx3. Maximální tolerovaná dávka („MTD“) pro režim léčby byla definována jako nejvyšší dávka daného schématu, kdy došlo k <20 % úmrtnosti.
V údajích v tabulce 8 nebyly pozorovány injekce optimálních dávek adriamycinu, kdy by došlo k antitumorové účinnosti rovné 1,1 LCK nebo regresi tumorů. Konjugát BR64-ADM dosahoval antitumorové účinnosti, jež se rovnala výše než 10 LCK za všech testovaných dávek a 89 %, 78 % a 100 % uzdravení byl pozorováno za podávání dávek 5 mg/kg, a 10 mg/kg BR64-ADM vtom kterém případě. Při dávkování 8 mg/kg nebo 10 mg/kg konjugát L6-ADM dosáhl antitumorové účinnosti 1,8 a 3,5 LCK vtom kterém případě, a to je podstatně lepší, než v optimálním případě u adriamycinu, ale nižší než jak by tomu bylo v odpovídající dávce konjugátů BR64-ADM. Takže z údajů je patrné, že antitumorová účinnost vazného konjugátu L6ADM je vyšší než jak je tomu u nekonjugovaného adriamycinu. Léčba za použití konjugátu L6adriamycinu je spojena s nižší antitumorovou účinností, než jak to bylo pozorováno při použití odpovídajících dávek konjugátů BR64-adriamycin.
Test VI
Antitumorová účinnost in vivo konjugátů ChBR96-ADM
Antitumorová účinnost konjugátů ChBR96 byla vyhodnocována proti tumorům, zjištěným v lidských plících („L2987“), prsech („MCF7, ATCC HTB 22, viz rovněž I. Hellstróm a spol., Cancer Research 50, 2183 (1990), a na tlustém středě („RCA“, M. Brattain, Baylor University, viz též J. Hellstróm a spol., Cancer Research 50, 2183 (1990).
Zvířátka byla chována na tumorové xerografitové modely byly stanoveny pro MCF7 a RCA, jakož i linii lidského tumoru L2987, jak se to popisuje pro L2987 v testu V. Všechny materiály byly podávány jako v testu V.
U zvířat s lidským plicním tumorem L2987 se therapie typicky zahajovala, když střední velikost tumoru činidla 75 mm3 (tedy 12 až 14 dní po implantaci tumoru). Průměrná hodnota TVDT byla 4,8 ± 0,9 dnů a antitumorová účinnost byla vyhodnocena při tumorové velikosti 500 mm3. Při několika pokusech byla zahájena therapie, byla-li velikost tumorů L2987 225 mm3.
Tumor MCF7 je tumor lidského prsu, závislý na estrogenu. Apatickým myším bylo implantováno 0,65 mg pilulek estradiolu (rychlost uvolňování: 65 dnů, Innovativa Reseach of America, Toledo, Ohio), přičemž implantace pilulek byla provedena týž den jako implantace tumorů. Léčba byla zahájena, jakmile střední velikost tumoru činila 100 mm3 (typicky 13 dní po implantaci tumoru).
-16CZ 297409 B6
Tumor MCF7 měl střední hodnotu TVDT 6,4 ± 2,0 dnů a antitumorová účinnost byla zjišťována při velikosti 500 mm3.
U zvířátek se střevním tumorem RCA byla léčba zahájena 15. den po implantaci tumoru, když střední velikost tumoru byla 75 mm3. Průměrná hodnota TVDT pro xerografty RCA tumoru byla 9,5 ± 1,5 dnů a antitumorová účinnost byla zjišťována při velikosti 400 mm3. Údaje pro antitumorovou účinnost optimalisovaného adriamycinu v případě xerograftových modelů L2987, MCF7 a RCA jsou v následujících tabulkách a odkazy na obr.
Antitumorová účinnost konjugátů ChiDR96-ADM byla srovnávána s optimalizovaným adriamycinem a ekvivalentními dávkami nevážných (IgC) imunokonjugátů. Při každém z modelů úplná regrese tumorů a/nebo uzdravění zjištěného tumoru bylo pozorováno v důsledku podávání tolerovaných dávek konjugátů ChBR96-ADM.
Příkladné údaje, dokazují specifickou antigenovou antitumorovou účinnost konjugátů ChBR96-ADM jsou na obr. 9 a 10. Jak je to na obr. 9 ip-podávání konjugátu ChBR96-ADM (MR = 4,19) v dávce 10 mg/kg jako ekvivalentu adriamycinu vyvolá antitumorovou účinnost, ekvivalentní více než 10LCK. Za takové dávky konjugátu ChIBR96-ADM došlo k uzdravění 78 % myší z hlediska vývoje tumoru a dalších 11 % myší se vyznačovalo dokonalou regresí tumoru. Podávání 5mg/kg konjugátu ChBR96-ADM způsobí antitumorovou účinnost vyšší než 10 LCk s 88 % ozdravění tumoru a 12 % dokonalé regrese tumoru. Antitumorová účinnost pozorovaná po podávání konjugátů ChBR96-ADM (nad 10 LVk) je podstatně lepší, než v případě optimalisovaného adriamycinu (1,0 LCK). Konjugát ChBR96-ADM byl rovněž mnohem účinnější než optimalisovaný adriamycin, to znamená, že antitumorová účinnost konjugátu VhBR96ADM při testování v dávce 5mg/kg, ekvivalentní adriamycinu, byla vyšší než účinnost adriamycinu při testování v dávce 8 mg/kg. Nevazebný lidský IgG konjugát (MR = 7,16) nebyl účinný proti xerograftům L2987 za testování v dávce 10 mg/kg ekvivalentní adriamycinu, což znamená, že vyšší účinnost konjugátu CHBR96-ADM je závislá na antigenové specifické vazbě imunokonjugátu na tumorové buňky L2987.
Podobné údaje jsou na obr. 10. Jak je to zde patrné, pak testování konjugátu ChBR96-ADM (MR = 5,8) v dávce ekvivalentní 10 mg/mg adriamycinu skončilo zjištěním antitumorové aktivity ekvivalentní výše než 10 LCK. Za takové dávky došlo v 90 % k hojení tumoru a v 10 % byla pozorovna dokonalá regrese tumorů. Výsledkem podávání 5 mg/kg konjugátu ChBR96-ADM mělo za následek 4,8 LCK s 10% hojením, 50% a 10% částečnou regresí tumoru.
Antitumorová účinnost ChBR96-ADM-konjugátu vysoce překročila optimalisovaný adriamycin (1,6 LCK), a jak to bylo již uvedeno zde dříve, konjugát ChBR96-ADm byl podstatně účinnější než nekonjugovaný adriamycin. Nevazebné konjugáty IgG-ADM (MR = 7,16) nebyly zdaleka tak účinné při dávkování 10 mg/kg.
Antitumorová účinnost různých přípravků, obsahujících konjugáty ChBR96-ADMm připravených postupem s relaxovanými antilátkami a vyhodnocování proti zjištěných xerograftům plicního tumoru L2987 jsou v tabulce II.
- 17CZ 297409 B6
Tabulka II
Antitumorová účinnost konjugátů ChBR96-ADM proti xerografitům lidského plicního tumoru L2987 (všechny testy čtyřnásobně)
| Konjugát | Dávka (mg/kg) | Způsob pod. | LCK | % regrese tumorů | Počet myší | |||
| ADM | Antilátka | pare | kompl. | uzdravění | ||||
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM-6,85 | 15 | 615 | ip | nad 10 | 10 | 0 | 80 | 10 |
| 10 | 410 | ip | nad 10 | 0 | 0 | 89 | 9 | |
| 8 | 328 | iv | nad 10 | 0 | 0 | 100 | 9 | |
| 5 | 205 | iv | nad 10 | 0 | 22 | 78 | 9 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM-4.19 | 15 | 980 | ip | nad 10 | 0 | 11 | 89 | 9 |
| 10 | 654 | ip | nad 10 | 11 | 11 | 66 | 9 | |
| 5 | 327 | iv | nad 10 | 0 | 11 | 99 | 9 | |
| 2,5 | 164 | iv | nad 10 | 0 | 22 | 78 | 9 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM-6,85 | 10 | 410 | ip | nad 10 | 11 | 11 | 78 | 9 |
| 8 | 328 | iv | nad 10 | 0 | 0 | 100 | 9 | |
| 5 | 205 | iv | nad 10 | 0 | 11 | 89 | 9 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM-4.19 | 10 | 654 | ip | nad 10 | 0 | 0 | 100 | 9 |
| 5 | 327 | iv | nad 10 | 0 | 0 | 100 | 9 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM—4.19 | 10 | 654 | ip | nad 8 | 0 | 22 | 78 | 9 |
| 5 | 327 | ip | nad 8 | 0 | 11 | 89 | 9 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM-5.80 | 10 | 500 | ip | nad 10 | 0 | 10 | 90 | 10 |
| 5 | 250 | P | nad 4,8 | 10 | 50 | 10 | 10 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM.6,82 | 5 | 204 | iv | nad 10 | 22 | 22 | 55 | 9 |
| 2 | 82 | iv | 3,5 | 44 | 33 | 0 | 9 | |
| 1 | 41 | iv | 2,0 | 0 | 22 | 0 | 9 | |
| ChiBR96- | ||||||||
| ADM.6.82 | 10 | 400 | ip | nad 5,3 | 11 | 11 | 56 | 9 |
| 5 | 200 | ip | 4,8 | 30 | 10 | 40 | 9 | |
| 2,5 | 100 | ip | 2,9 | 30 | 0 | 30 | 10 | |
| 1,25 | 50 | ip | 1,1 | 11 | 0 | 11 | 9 | |
| 0,62 | 25 | ip | 0 | 0 | 0 | 0 | 9 | |
| 5 | 200 | iv | nad 5,3 | 10 | 20 | 70 | 10 | |
| 2,5 | 100 | iv | 2,9 | 22 | 33 | 0 | 9 | |
| 1,25 | 50 | iv | 1,5 | 11 | 11 | 0 | 9 | |
| 0,62 | 25 | iv | 0,6 | 0 | 0 | 0 | 9 | |
| Adriamycin | 3 | - | iv | 1-1,8 | 3,6 | 0 | 0 | 55 |
Jak to bylo právě dokázáno, je antitumorová účinnost konjugátů ChBR96-ADM vyšší ve srovnání s optimalisovaným adriamycinem a konjugáty ChiBR96-ADM jsou šestkrát až osmkrát účinnější ve srovnání s nekonjugovaným adriamycinem.
Antitumorová účinnost konjugátů ChBR96-ADM byla rovněž vyhodnocena proti velkým vyvinutým (225 mm3) tumorům L2987, viz obr. 11. Podávání konjugátu ChiBR96-ADM (MR = 6,85) v dávce 10 mg/kg ekvivalentu adriamycinu vyústilo v ekvivalent antitumorové účinnost nad 10 LCK s 70 % uzdraveními a 30 % částečnou regresí tumorů.
- 18CZ 297409 B6
Antitumorová účinnost nekonjugované ChBR96-antilátky byla vyhodnocována za využití vyvinutých (50 až 100 mm3) xerograftů tumorů lidských plic L2987. Jakje to patrné z tabulky III, nebyla antilátka ChBR96, podávána v dávkách 100, 200 nebo 400 mg/kg vůbec účinná proti vyvinutým tumorům L2987. Antitumorová účinnost směsi ChBR96 a adriamycinu se nelišila od oné, jež přináleží adriamycinu samotnému. Takže v antitumorové účinnosti konjugátů ChBR96-ADM se odráží účinnost samotného konjugátu spíše než synergický antitumorový účinek antilátky a driamycinu.
Tabulka III
Antitumorová účinnost adriamycinu, ChBR96 a směsí ChiBR96 s adriamycinem proti vyvinutým xerograftům tumorů lidských plic L2987
| Látka | Dávka (mg/kg) iv. vždy čtyřikrát | Log usmrcených buněk | % tumorová regrese | Počet myší | |||
| par. | kompl. | uzdravění | |||||
| ADM | ChiBR96 | ||||||
| Adriamycin | 8 | 1,5 | 0 | 0 | 0 | 9 | |
| ChiBR96 | - | 400 | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 |
| - | 200 | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 | |
| — | 100 | 0 | 0 | 0 | 0 | 8 | |
| Adriamicin + | |||||||
| ChBR96 | 8 | 400 | 1,8 | 11 | 0 | 0 | 9 |
| 8 | 200 | 1,6 | 0 | 0 | 0 | 8 | |
| 8 | 100 | 1,9 | 0 | 0 | 0 | 8 |
Dávky byly podávány iv, vždy ve čtyřnásobném provedení
Řečeno v souhrnu, konjugáty ChiBR96-ADM se vyznačují antigen-specifickou antitumorovou účinností při vyhodnocování účinků proti vyvinutým nádorům lidských plniv L2987. Antitumorová účinnost konjugátů ChiBr96-ADM byla vyšší ve srovnání s optimalisovaným adriamycinem, směsi ChiBR96- a adriamycinu a ekvivalentními dávkami nevazebných konjugátů. Konjugáty ChiBR96-ADm byly přibližně šestkrát účinnější ve srovnání s nekonjugovaným adriamycinem. Uzdravení nebo dokonalá regrese vyvinutých tumorů byly pozorovány u 50 % živočichů po podávání dávek 2,5 mg/kg či mírně vyšších konjugátů ChiBR96-ADM.
Jak je to uvedeno na obr. 12, konjugáty ChiBR96-ADM (MR = 7,88) prokázaly antigen-specifickou antitumorovou účinnost proti vyvinutým (75 až 125 mm3) tumorům MCF7. Účinnost konjugátu ChiBR96-ADM při podávání dávky 5mg/kg jak ip, tak i iv cestou (4,2 LCk) byla vyšší než v případě optimalisovaného adriamycinu (1,4 LCK) nebo odpovídajících dávek nevazebného konjugátu IgG (1,2 LCK). Antitumorová účinnost ChiBR96-ADm a nevazebných konjugátů IgG-ADM je uvedena v souhrnu v tabulce IV. MTD konjugátů ChiBR96-ADM, podobně jako volného adriamycinu je nižší než model MCF7, to v důsledku estradiolového doplnění, jakje nutné pro růst rumorů.
- 19CZ 297409 B6
Tabulka IV
Souhrn Antitumorové účinnosti konjugátů ChiBR96-Adm-thioetherů při vyhodnocování proti vyvinutým xerograftům lidského prsního nádoru MCF7
| Konjugát | Dávka (mg/kg)a vždy testováno čtyřikrát | Cesta | Log usmr. buněk | % tumorová regrese | Počet myšek | |||
| pare. | kompl. | uzdrav. | ||||||
| ADM | ChBR96 | |||||||
| ChiBR96~ADM- | ||||||||
| 7,88 | 10 | 350 | ip | b | - | - | - | 10 |
| 5 | 175 | ip | 4,2 | 30 | 0 | 0 | 10 | |
| 5 | 175 | iv | 4,2 | 50 | 10 | 0 | 10 | |
| IgG-ADM-7,16 | 5 | 225 | ip | 1,1 | 0 | 0 | 0 | 10 |
| 2,5 | 112 | ip | 0,6 | 0 | 0 | 0 | 10 | |
| Adriamycin | 2,5 | 112 | iv | 0,8 | 0 | 0 | 0 | 10 |
| 6 | 0 | iv | 1,4 | 0 | 0 | 0 | 10 |
všechny testy byly provedeny čtyřikrát k 40% lethalitě došlo za této dávky imunokonjugátu
Antigenově-specifická antitumorová účinnost a dávková odezva konjugátů ChBR96-ADM byla rovněž vyhodnocována na modelu karcinomu lidského tlustého střeva RCA. RCA-tumory jsou méně citlivé na nekonjugovaný adriamycin ve srovnání s tumory L2987 a MCF7. Dále pak, jak to bylo již zde dříve uvedeno, RCA tumory se vyznačují větší délkou objemu, což zdvojnásobuje potřebnou dobu ve srovnání s tumory L2987 a MCF7, jsou mnohem méně cévkovány a lokalisování antilátky BR64, značené radioaktivním prvkem, jež nižší v tumorech RCA než v tumorech L2987. Jak je to ukázáno na obr. 13 byla účinnost antitumorová konjugátu ChiBR96-ADM (MR = 7,88) při podávání v dávce 10 mg/kg vyšší než ona adriamycinu a ekvivalentní dávka nevazebného konjugátu IgG (MR = 7,17). Jak patrno z tabulky V, konjugát ChiNR96-ADM, testovaný v dávce 10 mg/kg se vyznačuje antitumorovou účinností, jež je ekvivalentní nad 3 LCK. Za této dávky konjugátu ChiBR96-ADM dochází z 89% k vyhojení a z 11 % k částečné regresi tumoru. Při tomto pokuse nekonjugovaný adriamycin měl antitumorovou účinnost rovnou 0,4 LCK. Takže v takovém případě konjugát BR96-ADM docílil 89% vyhojení vyvinutých nádorů, zatím co nekonjugovaný adriamycin účinný nebyl.
Tabulka V
Souhrn antitumorové účinnosti thietherovým konjugátů ChiBR96-ADM při vyhodnocování proti vyvinutým xerografům tumorů RCA lidského tlustého střeva
| Konjugát | Dávka (mg/kg)a) | Cesta | Log usmr. buněk | Regrese tumorů v % | Počet myšek | |||
| ADR | ChiBR96 | pare. | kompl. | uzdrav. | ||||
| ChiBR96-7.88 | 10 | 350 | ip | nad 3 | 11 | 0 | 89 | 9 |
| 5 | 175 | ÍP | 0,6 | 11 | 22 | 11 | 9 | |
| 2,5 | 85 | ip | 0,2 | 0 | 0 | 0 | 9 | |
| IgG-ADM-7,16 | 2,5 | 85 | iv | 0,6 | 11 | 0 | 0 | 9 |
| Adriamycin | 10 | 405 | 'P | 0 | 0 | 0 | 0 | 9 |
| 8 | 0 | iv | 0,4 | 0 | 0 | 0 | 9 |
všechny testy čtyřikrát
-20CZ 297409 B6
Konjugáty ChiBR96-ADM se vyznačují antigenově specifickou antitumorovou účinností pro tumor lidského tlustého střeva RCA. Uzdravení a dokonalá regrese vyvinutých RCA nádorů se pozorovaly po podání konjugátu ChBR96-ADM v dávkách v rozmezí 5 až 10 mg/kg.
Vynález je objasňován na specifických příkladech, za použití specifických materiálů a podmínek. Je však využitelný pro jakékoliv obměny popsaných příkladů spadající do rozsahu podstaty vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj, kterým je acylhydrazonová vazba, který je schopen identifikovat zvolenou terčovou sloučeninu buněčné populace.
Claims (4)
1. Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj obecného vzorce 1
Cl) kde znamená
R1 skupinu -CH3, -CH2OH, -CH2OCO(CH2)3CH3 nebo -CH2OCOCH(OC2H5)2
R3 skupinu -OCH3, -OH nebo atom vodíku,
R4 skupinu -NH2, -NHCOCF3, 4-morfolinylovou, 3-kyano-4-morfolinylovou, 1-piperidinylovou, 4-methoxy-l-piperidinylovou, benzylaminoskupinu, dibenzylaminoskupinu, kyanomethylaminoskupinu nebo l-kyano-2-methoxyethylaminoskupinu,
R5 skupinu -OH, skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinou, nebo atom vodíku,
R6 skupinu -OH nebo atom vodíku za podmínky, že R6 neznamená skupinu -OH pokud znamená R5 skupinu -OH popřípadě chráněnou tetrahydropyranovou skupinu,
R receptor Michaelovy adice a
-21 CZ 297409 B6 n celé číslo 1 až 10.
2. Antracyklinové antibiotikum podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená n číslo 5 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Antracyklinové antibiotikum podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R maleimidoskupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Antracyklinové antibiotikum podle nároků 1 a 2, kde znamená R skupinu vzorce a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/824,951 US5622929A (en) | 1992-01-23 | 1992-01-23 | Thioether conjugates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ5793A3 CZ5793A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ297409B6 true CZ297409B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=25242736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0005793A CZ297409B6 (cs) | 1992-01-23 | 1993-01-21 | Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5622929A (cs) |
| EP (1) | EP0554708B9 (cs) |
| JP (1) | JPH0625012A (cs) |
| CN (3) | CN1040540C (cs) |
| AT (1) | ATE294592T1 (cs) |
| AU (1) | AU666903B2 (cs) |
| BG (1) | BG61899B1 (cs) |
| CA (1) | CA2087286C (cs) |
| CZ (1) | CZ297409B6 (cs) |
| DE (1) | DE69333800T2 (cs) |
| DK (1) | DK0554708T3 (cs) |
| EG (1) | EG20406A (cs) |
| ES (1) | ES2240959T3 (cs) |
| FI (1) | FI930240L (cs) |
| HU (1) | HUT68345A (cs) |
| IL (1) | IL104475A0 (cs) |
| MX (1) | MX9300298A (cs) |
| MY (1) | MY110526A (cs) |
| NO (1) | NO930189L (cs) |
| NZ (1) | NZ245725A (cs) |
| OA (1) | OA09859A (cs) |
| PL (6) | PL172828B1 (cs) |
| RO (1) | RO112618B1 (cs) |
| TW (1) | TW213921B (cs) |
| UY (1) | UY23541A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA93444B (cs) |
Families Citing this family (517)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6214345B1 (en) * | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
| US5637616A (en) * | 1993-06-18 | 1997-06-10 | Arcturus Pharmaceutical Corporation | Method for treating diseases mediated by proteases |
| AU1140495A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preparing thioether conjugates |
| US6303120B1 (en) * | 1994-03-15 | 2001-10-16 | Memorial Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of glycoconjugates of the lewis y epitope and uses thereof |
| US6544952B1 (en) | 1994-03-15 | 2003-04-08 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of glycoconjugates of the globo-H epitope and uses thereof |
| US5708163A (en) * | 1994-03-15 | 1998-01-13 | Sloan-Kettering Institute Of Cancer Research | Synthesis of the breast tumor-associated antigen defined by monoclonalantibody MBRL and uses thereof |
| US6143864A (en) * | 1994-06-28 | 2000-11-07 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| US5866679A (en) * | 1994-06-28 | 1999-02-02 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| US5599686A (en) * | 1994-06-28 | 1997-02-04 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| US7597886B2 (en) * | 1994-11-07 | 2009-10-06 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
| US7820798B2 (en) * | 1994-11-07 | 2010-10-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor-gamma |
| US5907030A (en) * | 1995-01-25 | 1999-05-25 | University Of Southern California | Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules |
| US7429646B1 (en) | 1995-06-05 | 2008-09-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2 |
| US20030119724A1 (en) * | 1995-11-22 | 2003-06-26 | Ts`O Paul O.P. | Ligands to enhance cellular uptake of biomolecules |
| WO1997023243A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched hydrazone linkers |
| US7888466B2 (en) | 1996-01-11 | 2011-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor HSATU68 |
| SE9601158D0 (sv) * | 1996-03-26 | 1996-03-26 | Stefan Svenson | Method of producing immunogenic products and vaccines |
| DE19636889A1 (de) | 1996-09-11 | 1998-03-12 | Felix Dr Kratz | Antineoplastisch wirkende Transferrin- und Albuminkonjugate zytostatischer Verbindungen aus der Gruppe der Anthrazykline, Alkylantien, Antimetabolite und Cisplatin-Analoga und diese enthaltende Arzneimittel |
| US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
| AU5159798A (en) * | 1996-11-05 | 1998-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
| FR2766826B1 (fr) | 1997-08-04 | 2001-05-18 | Pasteur Institut | Vecteurs derives d'anticorps pour le transfert de substances dans les cellules |
| US6093692A (en) * | 1997-09-25 | 2000-07-25 | The University Of Southern California | Method and compositions for lipidization of hydrophilic molecules |
| WO1999047538A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
| AU764603B2 (en) * | 1998-07-17 | 2003-08-21 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Water-soluble drugs and methods for their production |
| EP2357192A1 (en) | 1999-02-26 | 2011-08-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
| US6322980B1 (en) * | 1999-04-30 | 2001-11-27 | Aclara Biosciences, Inc. | Single nucleotide detection using degradation of a fluorescent sequence |
| US7001725B2 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-21 | Aclara Biosciences, Inc. | Kits employing generalized target-binding e-tag probes |
| US6649351B2 (en) | 1999-04-30 | 2003-11-18 | Aclara Biosciences, Inc. | Methods for detecting a plurality of analytes by mass spectrometry |
| US6673550B2 (en) | 1999-04-30 | 2004-01-06 | Aclara Biosciences, Inc. | Electrophoretic tag reagents comprising fluorescent compounds |
| DE19926154A1 (de) | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Ktb Tumorforschungs Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Arzneimittelzubereitung |
| US6706892B1 (en) | 1999-09-07 | 2004-03-16 | Conjuchem, Inc. | Pulmonary delivery for bioconjugation |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7160735B2 (en) * | 2000-04-28 | 2007-01-09 | Monogram Biosciences, Inc. | Tagged microparticle compositions and methods |
| US7771929B2 (en) * | 2000-04-28 | 2010-08-10 | Monogram Biosciences, Inc. | Tag library compounds, compositions, kits and methods of use |
| US20030031675A1 (en) | 2000-06-06 | 2003-02-13 | Mikesell Glen E. | B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation |
| CA2413160A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
| CA2407910C (en) | 2000-06-16 | 2013-03-12 | Steven M. Ruben | Antibodies that immunospecifically bind to blys |
| BR0114713A (pt) * | 2000-10-16 | 2004-01-13 | Neopharm Inc | Formulação lipossÈmica de mitoxantrona |
| CA2430039C (en) | 2000-11-28 | 2014-01-28 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment |
| EP1355672A2 (en) | 2000-12-01 | 2003-10-29 | Cell Works Inc. | Conjugates of glycosylated/galactosylated peptide, bifunctional linker, and nucleotidic monomers/polymers, and related compositions and methods of use |
| EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
| EP1683865A3 (en) | 2001-02-02 | 2006-10-25 | Eli Lilly & Company | Mammalian proteins and in particular CD200 |
| WO2002098370A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
| CA2444632A1 (en) | 2001-04-13 | 2002-10-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Vascular endothelial growth factor 2 |
| EP1610751A4 (en) * | 2001-04-26 | 2006-05-24 | Univ Texas | THERAPEUTIC AGENT / LIGAND CONJUGATE COMPOSITIONS, ITS SYNTHESIS PROCESSES AND ITS APPLICATION |
| EP1392359B2 (en) | 2001-05-11 | 2013-03-13 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Specific binding proteins and uses thereof |
| US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
| MXPA03010747A (es) | 2001-05-25 | 2004-03-02 | Human Genome Sciences Inc | Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a receptores de ligando inductor de apoptosis relacionado con factor de necrosis tumoral. |
| CN101671335A (zh) * | 2001-05-31 | 2010-03-17 | 梅达莱克斯公司 | 细胞毒素、其有用的前体药物、连接基团和稳定剂 |
| US6867189B2 (en) * | 2001-07-26 | 2005-03-15 | Genset S.A. | Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders |
| US7261875B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-08-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dendritic poly (amino acid) carriers and methods of use |
| RU2196604C1 (ru) * | 2001-12-21 | 2003-01-20 | Северин Евгений Сергеевич | Полипептид, являющийся аналогом рецепторсвязывающего фрагмента эпидермального фактора роста с 21-й по 31-ю аминокислоту, его конъюгат с доксорубицином и фармацевтическая композиция на его основе |
| US20070166704A1 (en) * | 2002-01-18 | 2007-07-19 | Fei Huang | Identification of polynucleotides and polypeptide for predicting activity of compounds that interact with protein tyrosine kinases and/or protein tyrosine kinase pathways |
| US8877901B2 (en) * | 2002-12-13 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
| US7591994B2 (en) | 2002-12-13 | 2009-09-22 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
| US8435529B2 (en) | 2002-06-14 | 2013-05-07 | Immunomedics, Inc. | Combining radioimmunotherapy and antibody-drug conjugates for improved cancer therapy |
| US8361464B2 (en) * | 2002-03-01 | 2013-01-29 | Immunomedics, Inc. | Anthracycline-Antibody Conjugates for Cancer Therapy |
| US9770517B2 (en) | 2002-03-01 | 2017-09-26 | Immunomedics, Inc. | Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
| AU2003222253A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-22 | Monogram Biosciences, Inc. | Multiplex analysis using membrane-bound sensitizers |
| EP1497445A2 (en) * | 2002-04-01 | 2005-01-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to gmad |
| EP1499352A4 (en) | 2002-04-12 | 2006-10-11 | Medimmune Inc | ANTI-INTERLEUKIN-9 RECOMBINANT ANTIBODIES |
| CA2485548A1 (en) | 2002-05-10 | 2004-02-19 | Purdue Research Foundation | Epha2 agonistic monoclonal antibodies and methods of use thereof |
| US20040229380A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-11-18 | Po-Ying Chan-Hui | ErbB heterodimers as biomarkers |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| ES2332310T3 (es) * | 2002-07-25 | 2010-02-02 | Aclara Biosciences, Inc. | Deteccion de oligomerizacion de receptor. |
| EP1583458A2 (en) * | 2002-07-26 | 2005-10-12 | Aclara BioSciences, Inc. | Lipophilic electrophoretic probes |
| ES2544527T3 (es) | 2002-07-31 | 2015-09-01 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de fármacos y su uso para tratar el cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa |
| ATE536188T1 (de) | 2002-08-14 | 2011-12-15 | Macrogenics Inc | Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon |
| CA2497628A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists |
| CA2502367C (en) | 2002-10-16 | 2013-12-10 | Euro-Celtique S.A. | Antibodies that bind cell-associated ca 125/o772p and methods of use thereof |
| US20040091850A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-13 | Travis Boone | Single cell analysis of membrane molecules |
| US8420086B2 (en) | 2002-12-13 | 2013-04-16 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases |
| JP4959136B2 (ja) | 2002-12-13 | 2012-06-20 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 細胞内で開裂可能な結合を有する免疫接合体 |
| JP2006518997A (ja) * | 2003-01-21 | 2006-08-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 新規アシルコエンザイムａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−３（ｍｇａｔ３）をコードするポリヌクレオチドおよびその用途 |
| ES2457538T3 (es) | 2003-02-20 | 2014-04-28 | Seattle Genetics, Inc. | Conjugados de anticuerpo anti-CD70-fármaco y su uso para el tratamiento de cánder y trastornos inmunológicos |
| KR20120035234A (ko) | 2003-04-11 | 2012-04-13 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ?９ 항체 및 그의 용도 |
| US7402398B2 (en) * | 2003-07-17 | 2008-07-22 | Monogram Biosciences, Inc. | Measuring receptor homodimerization |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| EP1660186B1 (en) | 2003-08-18 | 2013-12-25 | MedImmune, LLC | Humanization of antibodies |
| CA2543830A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-19 | Monogram Biosciences, Inc. | Detecting human anti-therapeutic antibodies |
| BR122018071968B8 (pt) | 2003-11-06 | 2021-07-27 | Seattle Genetics Inc | conjugado de anticorpo-droga, composição farmacêutica, artigo de manufatura e uso de um conjugado de anticorpo-droga |
| US7371381B2 (en) * | 2003-12-12 | 2008-05-13 | Amgen Inc. | Anti-galanin antibodies and uses thereof |
| GB0401008D0 (en) * | 2004-01-17 | 2004-02-18 | Univ Manchester | Drug delivery system |
| US20050175619A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Robert Duffy | Methods of producing antibody conjugates |
| EP1786463A4 (en) * | 2004-03-26 | 2009-05-20 | Human Genome Sciences Inc | ANTIBODY AGAINST NOGO RECEPTOR |
| JP4806680B2 (ja) * | 2004-05-19 | 2011-11-02 | メダレックス インコーポレイテッド | 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体 |
| US7691962B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-04-06 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
| US7541330B2 (en) * | 2004-06-15 | 2009-06-02 | Kosan Biosciences Incorporated | Conjugates with reduced adverse systemic effects |
| JP2008513540A (ja) | 2004-09-21 | 2008-05-01 | メディミューン，インコーポレーテッド | 呼吸器合胞体ウイルスに対する抗体及び該ウイルス用のワクチンを製造する方法 |
| JP2008518023A (ja) | 2004-10-27 | 2008-05-29 | メディミューン，インコーポレーテッド | 同族抗原に対する親和性を改変することによる抗体特異性の調節 |
| US7939267B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-05-10 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Detection of activation of endothelial cells as surrogate marker for angiogenesis |
| JP2008521411A (ja) | 2004-11-30 | 2008-06-26 | キュラジェン コーポレイション | Ｇｐｎｍｂに対する抗体およびその使用 |
| BRPI0607757A2 (pt) * | 2005-02-18 | 2009-10-06 | Medarex Inc | anticorpo, composição, imunoconjugado, molécula bi-especìfica, molécula de ácido nucleico isolado, vetor de expressão, célula hospedeira, hibridoma, método para preparar um anticorpo anti-psma, e, usos de um anticorpo, ou porção de ligação a antìgeno do mesmo |
| US9707302B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-07-18 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
| US10058621B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-08-28 | Immunomedics, Inc. | Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers |
| CA2602035C (en) | 2005-03-18 | 2015-06-16 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| EP1864129B1 (en) * | 2005-03-30 | 2010-08-04 | Saladax Biomedical Inc. | Doxorubicin immunoassay |
| US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
| KR101443050B1 (ko) | 2005-05-06 | 2014-09-22 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Ｉｌ-31 단클론성 항체 및 사용법 |
| EP1893647A2 (en) | 2005-06-23 | 2008-03-05 | MedImmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| WO2007008604A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof |
| US20070202512A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Human single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent weight gain and methods of use thereof |
| AU2006294554B2 (en) * | 2005-09-26 | 2013-03-21 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Antibody-drug conjugates and methods of use |
| AU2006305842B2 (en) | 2005-10-26 | 2011-11-03 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Methods and compounds for preparing CC-1065 analogs |
| NZ568762A (en) | 2005-11-07 | 2011-11-25 | Scripps Research Inst | Use of an inhibitor of tissue factor signaling in the manufacture of a medcament for inhibiting or suppressing tissue factor/tissue factor VIIa signaling involving protease activated receptor 2 in a mammal |
| WO2007059404A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
| US8575319B2 (en) * | 2006-03-10 | 2013-11-05 | The Regents Of The University Of California | Cleavable vaccine compositions and uses thereof and methods of making and using the same |
| EP3026123A1 (en) | 2006-04-27 | 2016-06-01 | Klaritos, Inc. | Method and kit for predicting antibody therapy |
| ES2599319T3 (es) | 2006-06-26 | 2017-02-01 | Macrogenics, Inc. | Anticuerpos específicos de Fc RIIB y métodos de uso de éstos |
| US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
| EP2064243A2 (en) | 2006-08-28 | 2009-06-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| RU2009111884A (ru) | 2006-09-01 | 2010-10-10 | Займоджинетикс, Инк. (Us) | Последовательности вариабельных областей моноклональных антител против il-31 и способы использования |
| WO2008048545A2 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Medimmune, Llc. | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
| US8455622B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-06-04 | Seattle Genetics, Inc. | Variant target binding agents and uses thereof |
| TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
| WO2008091701A2 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
| TW200900059A (en) | 2007-02-21 | 2009-01-01 | Medarex Inc | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
| EP2134854B1 (en) * | 2007-03-15 | 2015-04-15 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations |
| US8114967B2 (en) | 2007-03-27 | 2012-02-14 | Sea Lane Biotechnologies Llc | Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences |
| US20110130544A1 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-02 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
| PT2164868E (pt) | 2007-05-04 | 2015-08-04 | Technophage Investigaçao E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Domínios variáveis de anticorpos de coelho manipulados e suas utilizações |
| ES2558689T3 (es) | 2007-05-14 | 2016-02-08 | Medimmune, Llc | Métodos para reducir los niveles de eosinófilos |
| CA2687291A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Ktb Tumorforschungsgesellschaft Mbh | Low-viscous anthracycline formulation |
| EP2641618A3 (en) | 2007-07-16 | 2013-10-23 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79B antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| CN111499748A (zh) | 2007-07-16 | 2020-08-07 | 健泰科生物技术公司 | 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法 |
| CA2696360C (en) | 2007-08-14 | 2018-11-20 | Ludwig Institute For Cancer Research | Monoclonal antibody targeting the egfr receptor and uses thereof |
| KR101662622B1 (ko) | 2007-10-04 | 2016-10-05 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Ｂ7 패밀리 구성원 ｚＢ7Ｈ6 및 관련된 조성물 및 방법 |
| JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| WO2009071696A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Zymogenetics, Inc. | Humanized antibody molecules specific for il-31 |
| EP2235536A4 (en) * | 2007-12-20 | 2011-05-04 | Lab Corp America Holdings | HER-2-DIAGNOSTIC PROCEDURE |
| AU2009205995B2 (en) | 2008-01-18 | 2014-04-03 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
| HUE029869T2 (en) | 2008-01-31 | 2017-04-28 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| WO2011011027A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
| DK2328616T3 (en) | 2008-08-05 | 2015-07-20 | Novartis Ag | Compositions and Methods for Antibodies to Complement Protein C5 |
| CA2764386C (en) | 2008-12-01 | 2018-05-01 | Laboratory Corporation Of America Holdings | P95-her2 antibodies and uses thereof |
| CN102460152B (zh) | 2009-01-15 | 2014-11-26 | 美国控股实验室公司 | 通过测量Her-3确定患者反应的方法 |
| WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| WO2010093993A2 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
| EP3470087A1 (en) | 2009-02-13 | 2019-04-17 | Immunomedics, Inc. | Lyophilised compositions of immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage |
| US20120128671A1 (en) | 2009-05-13 | 2012-05-24 | Lawrence Horowitz | Neutralizing molecules to influenza viruses |
| ES2548030T3 (es) | 2009-06-01 | 2015-10-13 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas y usos de las mismas |
| EP2445520A4 (en) | 2009-06-22 | 2013-03-06 | Medimmune Llc | MANIPULATED FC REGIONS FOR LOCAL SPECIFIC CONJUGATION |
| WO2011018421A1 (en) | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Morphosys Ag | Novel screening strategies for the identification of binders |
| DK2464664T3 (da) | 2009-08-13 | 2016-01-18 | Crucell Holland Bv | Antistoffer mod humant respiratorisk syncytialvirus (rsv) og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CA2769822C (en) | 2009-08-13 | 2019-02-19 | The Johns Hopkins University | Methods of modulating immune function |
| US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| US20110189183A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-08-04 | Robert Anthony Williamson | Antibodies against candida, collections thereof and methods of use |
| US20110076232A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| TWI483736B (zh) | 2009-10-23 | 2015-05-11 | Millennium Pharm Inc | 抗－ｇｃｃ抗體分子及其相關之組合物及方法 |
| ES2523472T3 (es) | 2009-12-09 | 2014-11-26 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale | Anticuerpos monoclonales que se unen a B7H6 y usos de los mismos |
| EA201201120A1 (ru) | 2010-02-08 | 2013-03-29 | Эдженсис, Инк. | Конъюгаты антитело-лекарственное средство (adc), которые связываются с белками 161p2f10b |
| WO2011123813A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
| PE20130206A1 (es) | 2010-05-06 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Anticuerpos multivalentes antagonistas de lrp6 (proteina relacionada con lipoproteinas de baja densidad 6) y composiciones |
| ES2949159T3 (es) | 2010-05-06 | 2023-09-26 | Novartis Ag | Composiciones y métodos de uso para anticuerpos terapéuticos de proteína 6 relacionada con lipoproteínas de baja densidad (LRP6) |
| SG10201800717UA (en) | 2010-07-09 | 2018-02-27 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | Anti-human respiratory syncytial virus (rsv) antibodies and methods of use |
| MY166954A (en) | 2010-07-09 | 2018-07-25 | Bioverativ Therapeutics Inc | Factor ix polypeptides and methods of use thereof |
| US8871744B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-10-28 | B & G Partyers, LLC | Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins |
| EP2598530A2 (en) | 2010-07-29 | 2013-06-05 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
| WO2012019061A2 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Stem Centrx, Inc. | Novel effectors and methods of use |
| PT2606070T (pt) | 2010-08-20 | 2017-03-31 | Novartis Ag | Anticorpos para o recetor 3 do fator de crescimento epidérmico (her3) |
| MX2013002255A (es) | 2010-08-27 | 2013-07-03 | Stem Centrx Inc | Moduladores de proteina de notum y metodos de uso. |
| JP6327855B2 (ja) | 2010-09-03 | 2018-05-23 | アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー | 新規モジュレータ及びその使用法 |
| TWI720377B (zh) | 2010-09-29 | 2021-03-01 | 美商艾澤西公司 | 與191p4d12蛋白結合之抗體藥物共軛物(adc) |
| EP3828205A1 (en) | 2010-10-01 | 2021-06-02 | Oxford BioTherapeutics Ltd | Anti-ror1 antibodies |
| HUE047228T2 (hu) | 2010-11-05 | 2020-04-28 | Zymeworks Inc | Stabil heterodimer antitest-kialakítás az FC doménben mutációval |
| EP2643353A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Novartis AG | Multispecific molecules |
| LT2648752T (lt) | 2010-12-06 | 2017-04-10 | Seattle Genetics, Inc. | Humanizuoti antikūnai prieš liv-1 ir jų panaudojimas vėžio gydymui |
| KR20140031175A (ko) | 2010-12-08 | 2014-03-12 | 스템 센트알엑스 인코포레이티드 | 신규 조절제 및 용법 |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| AR085091A1 (es) | 2011-01-26 | 2013-09-11 | Kolltan Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos anti-kit y sus usos |
| SA112330278B1 (ar) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | ستيم سينتركس، انك. | مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام |
| JP6468838B2 (ja) | 2011-05-19 | 2019-02-13 | ラボラトリー コーポレイション オブ アメリカ ホールディングス | 癌患者の生存可能性を決定するためおよび癌患者における転移可能性を予測するための方法 |
| FI3415531T3 (fi) | 2011-05-27 | 2023-09-07 | Glaxo Group Ltd | Bcma:aa (cd269/tnfrsf17) sitovia proteiineja |
| WO2012170742A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists |
| US9244074B2 (en) | 2011-06-07 | 2016-01-26 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
| WO2012172495A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for antibodies targeting tem8 |
| WO2013016714A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Sea Lane Biotechnologies | Sur-binding proteins against erbb3 |
| WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
| US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
| UY34317A (es) | 2011-09-12 | 2013-02-28 | Genzyme Corp | Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß |
| WO2013043071A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Modified albumin-binding domains and uses thereof to improve pharmacokinetics |
| AU2012323287B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-02-01 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
| US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
| CN103071159B (zh) * | 2011-10-25 | 2014-10-15 | 天津药物研究院 | 一种阿霉素-多肽复合物、药物组合物的制备方法和应用 |
| WO2013067057A1 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Bionomics, Inc. | Anti-gpr49 antibodies |
| EP2773667A1 (en) | 2011-11-01 | 2014-09-10 | Bionomics, Inc. | Anti-gpr49 antibodies |
| US9221906B2 (en) | 2011-11-01 | 2015-12-29 | Bionomics Inc. | Methods of inhibiting solid tumor growth by administering GPR49 antibodies |
| EP2773373B1 (en) | 2011-11-01 | 2018-08-22 | Bionomics, Inc. | Methods of blocking cancer stem cell growth |
| BR112014010409A2 (pt) | 2011-11-04 | 2017-04-25 | Novartis Ag | construtos que prolongam a meia-vida de proteína 6 (lrp6) relacionada à lipoproteína de baixa densidade |
| WO2013063702A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
| WO2013081993A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Eli Lilly And Company | Anti-glucagon antibodies and uses thereof |
| EP2788380B1 (en) | 2011-12-05 | 2019-08-28 | Novartis AG | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) |
| MX2014006733A (es) | 2011-12-05 | 2015-05-12 | Novartis Ag | Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3 (her3) dirigidos al dominio ii del her3. |
| JP6231493B2 (ja) | 2011-12-21 | 2017-11-15 | ノバルティス アーゲー | Ｐ因子を標的とする抗体のための組成物および方法 |
| US9975956B2 (en) | 2011-12-22 | 2018-05-22 | I2 Pharmaceuticals, Inc. | Surrogate binding proteins which bind DR4 and/or DR5 |
| WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
| EP2804631B1 (en) | 2012-01-20 | 2021-03-17 | i2 Pharmaceuticals, Inc. | Surrobody conjugates |
| EP2817339B1 (en) | 2012-02-24 | 2019-05-15 | AbbVie Stemcentrx LLC | Anti sez6 antibodies and methods of use |
| DK2817338T3 (en) | 2012-02-24 | 2017-10-23 | Abbvie Stemcentrx Llc | DLL3 modulators and methods of use |
| CN107496932A (zh) | 2012-02-27 | 2017-12-22 | 阿穆尼克斯运营公司 | Xten缀合组合物和制造其的方法 |
| US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
| JP6351572B2 (ja) | 2012-05-10 | 2018-07-04 | ザイムワークス，インコーポレイテッド | Ｆｃドメインに突然変異を有する免疫グロブリン重鎖のヘテロ多量体構築物 |
| AU2013263002C1 (en) | 2012-05-15 | 2018-05-31 | Seagen Inc. | Self-stabilizing linker conjugates |
| CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
| JP6307075B2 (ja) | 2012-07-25 | 2018-04-18 | セルデックス セラピューティクス，インコーポレーテッド | 抗ｋｉｔ抗体及びその使用 |
| US9382329B2 (en) | 2012-08-14 | 2016-07-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to Trop-2 expressing cells |
| CN105073132B (zh) | 2012-08-23 | 2020-01-10 | 艾更斯司股份有限公司 | 结合158p1d7蛋白的抗体药物偶联物(adc) |
| US9790268B2 (en) | 2012-09-12 | 2017-10-17 | Genzyme Corporation | Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function |
| WO2014053479A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Roche Diagnostics Gmbh | Methods of specifically releasing a sub-group of objects |
| JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| EP2922818B1 (en) | 2012-11-24 | 2018-09-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| WO2014084859A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Novartis Ag | Molecules and methods for modulating tmem16a activities |
| PT2928921T (pt) | 2012-12-05 | 2021-04-06 | Novartis Ag | Composições e métodos para anticorpos que visam epo |
| WO2015012904A2 (en) | 2012-12-13 | 2015-01-29 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
| WO2014092804A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
| US9931417B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-04-03 | Immunomedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
| US20240148873A1 (en) | 2012-12-13 | 2024-05-09 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and sn-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
| US10206918B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-02-19 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers |
| US10413539B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-09-17 | Immunomedics, Inc. | Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132) |
| US10137196B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-11-27 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
| US9492566B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-11-15 | Immunomedics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
| US10744129B2 (en) | 2012-12-13 | 2020-08-18 | Immunomedics, Inc. | Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2 |
| SG11201503566QA (en) | 2012-12-18 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan |
| US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
| US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
| US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
| CA2898100C (en) | 2013-01-14 | 2023-10-10 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
| US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| AU2014207549B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
| US8877202B2 (en) | 2013-02-07 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Pro-drug form (P2PDOX) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer |
| TR201908761T4 (tr) | 2013-02-22 | 2019-07-22 | Abbvie Stemcentrx Llc | Antidll3-antikor-pbd konjugatları ve kullanımları. |
| AU2014249290B2 (en) * | 2013-03-11 | 2018-11-22 | Genzyme Corporation | Hyperglycosylated binding polypeptides |
| EP2970473B1 (en) | 2013-03-14 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of dr5 agonist and anti-pd-1 antagonist and methods of use |
| CN105246916A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 诺华股份有限公司 | 针对notch 3的抗体 |
| US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| KR102413494B1 (ko) | 2013-03-15 | 2022-06-24 | 젠코어 인코포레이티드 | 이형이량체 단백질 |
| TR201911139T4 (tr) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | Zymeworks Inc | Sitotoksik ve anti-mitotik bileşikler ve bunları kullanmanın yöntemleri. |
| US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
| US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| TWI745671B (zh) | 2013-03-15 | 2021-11-11 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ｉｘ多肽調配物 |
| AU2014232416B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Xencor, Inc. | Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions |
| EP2981828A1 (en) | 2013-04-05 | 2016-02-10 | Laboratory Corporation of America Holdings | Systems and methods for facilitating diagnosis, prognosis and treatment of cancer based on detection of her3 activation |
| SG10201708143QA (en) | 2013-06-06 | 2017-11-29 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| US9562101B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-02-07 | Novartis Ag | Lectin-like oxidized LDL receptor 1 antibodies and methods of use |
| AR096601A1 (es) | 2013-06-21 | 2016-01-20 | Novartis Ag | Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso |
| US11253606B2 (en) | 2013-07-23 | 2022-02-22 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
| KR20160060634A (ko) | 2013-08-01 | 2016-05-30 | 어젠시스 인코포레이티드 | Ｃｄ37 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(ａｄｃ) |
| DK3041507T3 (da) | 2013-08-26 | 2021-07-26 | Biontech Res And Development Inc | Nukleinsyrer, der koder for humane antistoffer mod sialyl-lewis a |
| EP3038634A4 (en) | 2013-08-28 | 2017-10-11 | AbbVie Stemcentrx LLC | Novel sez6 modulators and methods of use |
| SG11201601424PA (en) | 2013-08-28 | 2016-03-30 | Stemcentrx Inc | Site-specific antibody conjugation methods and compositions |
| EP3054987B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-10-09 | The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Tem8 antibodies and their use |
| US10081682B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-09-25 | Oxford Bio Therapeutics Ltd. | Conjugated antibodies against LY75 for the treatment of cancer |
| CA2921707C (en) | 2013-10-15 | 2023-03-28 | Seattle Genetics, Inc. | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
| AU2014342610A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-06-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-EFNA4 antibody-drug conjugates |
| US20160280798A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-09-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Service | Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use |
| KR102306493B1 (ko) | 2013-11-25 | 2021-09-28 | 씨젠 인크. | 접합을 위한 ｃｈｏ 세포 배양물로부터의 항체 제조 |
| KR102384740B1 (ko) | 2013-12-27 | 2022-04-07 | 자임워크스 인코포레이티드 | 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템 |
| WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
| AU2015205753A1 (en) | 2014-01-10 | 2016-07-21 | Birdie Biopharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors |
| SG11201606018UA (en) | 2014-01-24 | 2016-08-30 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Binding proteins and methods of use thereof |
| CN106550593A (zh) | 2014-02-21 | 2017-03-29 | 艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司 | 用于黑素瘤的抗‑dll3抗体和药物缀合物 |
| EP3122757B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-09-06 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
| CA2942769A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Genzyme Corporation | Site-specific glycoengineering of targeting moieties |
| SG11201607746QA (en) | 2014-03-21 | 2016-10-28 | Abbvie Inc | Anti-egfr antibodies and antibody drug conjugates |
| AU2015237200A1 (en) | 2014-03-27 | 2016-10-06 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
| EP3699195A3 (en) | 2014-03-28 | 2020-11-04 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3 |
| CN106536556B (zh) | 2014-04-04 | 2020-02-07 | 生态学有限公司 | 结合lgr5的人源化抗体 |
| AU2015259465A1 (en) | 2014-05-13 | 2016-11-17 | Bioatla Llc | Conditionally active biological proteins |
| CN106413750B (zh) | 2014-05-16 | 2022-04-29 | 免疫医疗有限责任公司 | 具有增强的治疗和诊断特性的带有改变的新生儿Fc受体结合的分子 |
| SI3154583T1 (sl) | 2014-06-04 | 2021-05-31 | Biontech Research And Development, Inc. | Humana monoklonalna protitelesa na gangliozid GD2 |
| BR112016030310A2 (pt) | 2014-06-23 | 2017-08-22 | Placon Therapeutics Inc | Compostos de platina, composições e seus usos |
| EP3160991A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Compositions and methods for long acting proteins |
| US20170291939A1 (en) | 2014-06-25 | 2017-10-12 | Novartis Ag | Antibodies specific for il-17a fused to hyaluronan binding peptide tags |
| EP3160990A2 (en) | 2014-06-25 | 2017-05-03 | Novartis AG | Compositions and methods for long acting proteins |
| WO2016014360A1 (en) * | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Genentech, Inc. | Methods of conjugating an agent to a thiol moiety in a protein that contains at least one trisulfide bond |
| WO2016014984A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
| CN107148428B (zh) | 2014-08-07 | 2021-03-09 | 诺华股份有限公司 | 血管生成素样蛋白4抗体和使用方法 |
| EP3194437B1 (en) | 2014-08-07 | 2021-01-20 | Novartis AG | Angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use |
| CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物 |
| CA2959786A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Bioatla, Llc | Discovering and producing conditionally active biologic proteins in the same eukaryotic cell production hosts |
| CN113416229B (zh) | 2014-09-17 | 2024-12-13 | 酵活英属哥伦比亚有限公司 | 细胞毒性和抗有丝分裂化合物、及其使用方法 |
| CA3069221C (en) | 2014-09-23 | 2023-04-04 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| CA2964123C (en) | 2014-10-09 | 2023-09-05 | Genzyme Corporation | Glycoengineered antibody drug conjugates |
| SI3221349T1 (sl) | 2014-11-19 | 2021-02-26 | Axon Neuroscience Se | Humanizirano tau protitelo pri alzheimerjevi bolezni |
| PH12017500968B1 (en) | 2014-11-26 | 2022-06-03 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and tumor antigens |
| US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
| US10526417B2 (en) | 2014-11-26 | 2020-01-07 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CD38 |
| WO2016094837A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| UY36449A (es) | 2014-12-19 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6 |
| WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
| RS63903B1 (sr) | 2015-03-03 | 2023-02-28 | Kymab Ltd | Antitela, upotrebe i metode |
| US10227411B2 (en) | 2015-03-05 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions |
| EP3265474A1 (en) | 2015-03-05 | 2018-01-10 | Sirenas LLC | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
| CA2978631C (en) | 2015-03-09 | 2023-06-27 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to flt3 proteins |
| US9797907B2 (en) | 2015-04-22 | 2017-10-24 | Immunomedics, Inc. | Isolation, detection, diagnosis and/or characterization of circulating Trop-2-positive cancer cells |
| EP3291836A4 (en) | 2015-05-06 | 2018-11-14 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate specific membrane antigen (psma) bispecific binding agents and uses thereof |
| EP3091033A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-09 | Gamamabs Pharma | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
| CN107614526A (zh) | 2015-06-05 | 2018-01-19 | 诺华股份有限公司 | 靶向骨形成蛋白9(bmp9)的抗体及其方法 |
| CA2989347A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Lentigen Technology, Inc. | Method to treat cancer with engineered t-cells |
| US10195175B2 (en) | 2015-06-25 | 2019-02-05 | Immunomedics, Inc. | Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors |
| JOP20200312A1 (ar) | 2015-06-26 | 2017-06-16 | Novartis Ag | الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام |
| WO2017004330A1 (en) | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-ntb-a antibodies and related compositions and methods |
| EP3316885B1 (en) | 2015-07-01 | 2021-06-23 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
| JP6759326B2 (ja) | 2015-07-12 | 2020-09-23 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 細胞結合分子の共役のための架橋連結体 |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| RU2752530C2 (ru) | 2015-08-03 | 2021-07-29 | Новартис Аг | Способы лечения расстройств, связанных с fgf21 |
| SI3347377T1 (sl) | 2015-09-09 | 2021-06-30 | Novartis Ag | Protitelesa, ki vežejo timusni stromalni limfopoietin (tslp) in postopki uporabe protiteles |
| EP3347047A1 (en) | 2015-09-09 | 2018-07-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Expression vector delivery system and use thereof for inducing an immune response |
| AU2016320748B2 (en) | 2015-09-09 | 2019-05-02 | Novartis Ag | Thymic stromal lymphopoietin (TSLP)-binding antibodies and methods of using the antibodies |
| US10428145B2 (en) | 2015-09-29 | 2019-10-01 | Celgene Corporation | PD-1 binding proteins and methods of use thereof |
| WO2017062748A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
| CA3001306A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Miltenyi Biotec Technology, Inc. | Chimeric antigen receptors and methods of use |
| WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
| US11472876B2 (en) | 2015-11-02 | 2022-10-18 | Bioatla, Inc. | Conditionally active polypeptides |
| CN108602870A (zh) | 2015-12-04 | 2018-09-28 | 诺华股份有限公司 | 抗体细胞因子嫁接组合物及用于免疫调节的方法 |
| AU2016365742A1 (en) | 2015-12-07 | 2018-06-21 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA |
| AU2016370813A1 (en) | 2015-12-18 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Antibodies targeting CD32b and methods of use thereof |
| ES2847155T3 (es) | 2016-01-21 | 2021-08-02 | Novartis Ag | Moléculas multiespecíficas que fijan como objetivo CLL-1 |
| WO2017139623A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Immunomedics, Inc. | Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers |
| EP3419655A1 (en) | 2016-02-27 | 2019-01-02 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Peptide vaccines comprising self-assembling polymer nanoparticles |
| SG10202007520WA (en) | 2016-03-02 | 2020-09-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use |
| CA3016914C (en) | 2016-03-15 | 2019-08-27 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Methods of assessing protein interactions between cells |
| MA45324A (fr) | 2016-03-15 | 2019-01-23 | Seattle Genetics Inc | Polythérapie utilisant un adc-liv1 et un agent chimiothérapeutique |
| JP2019509322A (ja) | 2016-03-22 | 2019-04-04 | バイオノミクス リミテッド | 抗ｌｇｒ５モノクローナル抗体の投与 |
| MA43835A (fr) | 2016-03-25 | 2018-11-28 | Seattle Genetics Inc | Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires |
| US10934359B2 (en) | 2016-04-21 | 2021-03-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-BMPR1B antibodies and methods of use |
| WO2017189483A1 (en) | 2016-04-25 | 2017-11-02 | The Johns Hopkins University | Znt8 assays for drug development and pharmaceutical compositions |
| AU2017257254B2 (en) | 2016-04-27 | 2022-02-24 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-Trop-2-SN-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors |
| EP3448887A1 (en) | 2016-04-27 | 2019-03-06 | Novartis AG | Antibodies against growth differentiation factor 15 and uses thereof |
| TW201802121A (zh) | 2016-05-25 | 2018-01-16 | 諾華公司 | 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途 |
| EP4364754A3 (en) | 2016-06-08 | 2025-02-12 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| AU2017279554A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-B7-H3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468993A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3027046A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| US20200002432A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3026151A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
| WO2017216724A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Novartis Ag | Methods for treating disease using inhibitors of bone morphogenetic protein 6 (bmp6) |
| RU2019102008A (ru) | 2016-06-28 | 2020-07-28 | Ксенкор, Инк. | Гетеродимерные антитела, которые связывают рецептор соматостатина 2-го типа |
| DK3478284T3 (da) | 2016-06-29 | 2023-12-04 | Univ California | Forbindelser og sammensætninger til behandling af cancer |
| US11479601B2 (en) | 2016-06-29 | 2022-10-25 | The Regents Of The University Of California | Antibodies specific to Sonic Hedgehog and method of use thereof |
| KR102602137B1 (ko) | 2016-07-06 | 2023-11-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim-4 길항제 및 pd-1 길항제의 조합물 및 사용 방법 |
| KR20240010534A (ko) | 2016-08-09 | 2024-01-23 | 씨젠 인크. | 개선된 물리화학적 특성을 갖는 자기 안정화 링커를 구비한 약물 접합체 |
| US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
| WO2018045245A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Sirenas Llc | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
| WO2018045325A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with duocars |
| SG11201901950TA (en) | 2016-09-19 | 2019-04-29 | Celgene Corp | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
| JP2019534859A (ja) | 2016-09-19 | 2019-12-05 | セルジーン コーポレイション | Ｐｄ−１結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法 |
| PE20191034A1 (es) | 2016-10-14 | 2019-08-05 | Xencor Inc | Proteinas de fusion heterodimericas biespecificas que contienen proteinas de fusion fc il-15/il-15r y fragmentos de anticuerpo pd-1 |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| AU2016429272A1 (en) | 2016-11-14 | 2019-05-02 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the likers, methods of making and uses such conjugates with the linkers |
| AU2017383537B2 (en) | 2016-12-23 | 2024-10-03 | Novartis Ag | Methods of treatment with anti-Factor XI/XIa antibodies |
| JP7139332B2 (ja) | 2016-12-23 | 2022-09-20 | ノバルティス アーゲー | 第ｘｉ因子抗体および使用方法 |
| US10183993B2 (en) | 2017-01-09 | 2019-01-22 | Lentigen Technology Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-mesothelin immunotherapy |
| JP7246321B2 (ja) | 2017-01-24 | 2023-03-27 | インネイト ファーマ | ＮＫｐ４６結合物質 |
| US20200023071A1 (en) | 2017-02-06 | 2020-01-23 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
| IL292067B2 (en) | 2017-02-08 | 2024-01-01 | Novartis Ag | Anti-FGF21 mimetic antibodies and their use |
| JP2020510432A (ja) | 2017-03-02 | 2020-04-09 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Ｎｅｃｔｉｎ−４への特異性を有する抗体及びその使用 |
| GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
| CA3056134A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Seattle Genetics, Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
| AU2018240556B2 (en) | 2017-03-24 | 2025-02-27 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD33 immunotherapy |
| JP2020512314A (ja) | 2017-03-27 | 2020-04-23 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドＩｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ． | サシツズマブゴビテカンとＲＡＤ５１阻害剤を用いたＴｒｏｐ−２発現トリプルネガティブ乳癌の治療 |
| EP3606964A4 (en) | 2017-04-03 | 2020-12-09 | Immunomedics, Inc. | SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY |
| KR20240149976A (ko) | 2017-04-04 | 2024-10-15 | 바린투스 바이오테라퓨틱스 노쓰 아메리카, 인크. | 펩티드-기반 백신, 그의 제조 방법, 및 면역 반응을 유도하기 위한 그의 용도 |
| CA3056261A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Engineered cells expressing prostate-specific membrane antigen (psma) or a modified form thereof and related methods |
| CA3064697A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3617235A4 (en) | 2017-04-28 | 2020-12-16 | Ajinomoto Co., Inc. | COMPOUND CONTAINING A SUBSTANCE HAVING AFFINITY FOR A SOLUBLE PROTEIN, CLIVABLE FRACTION, AND REACTIVE GROUP, OR SALT OF THE SAME |
| JOP20190271A1 (ar) | 2017-05-24 | 2019-11-21 | Novartis Ag | بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة |
| WO2018215937A1 (en) | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
| JP2020520671A (ja) | 2017-05-24 | 2020-07-16 | ノバルティス アーゲー | 抗体−サイトカイングラフト化タンパク質及び使用方法 |
| CN110662762A (zh) | 2017-05-24 | 2020-01-07 | 诺华股份有限公司 | 抗体细胞因子移植蛋白和用于治疗癌症的方法 |
| WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
| JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質 |
| US11892457B2 (en) | 2017-07-12 | 2024-02-06 | The Johns Hopkins University | Proteoliposome-based ZnT8 self-antigen for type 1 diabetes diagnosis |
| JP7237926B2 (ja) | 2017-07-31 | 2023-03-13 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ１９／ｃｄ２０免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
| EP3668600B1 (en) | 2017-08-10 | 2024-05-15 | Abionyx Pharma SA | Cargomers |
| JP7035170B2 (ja) | 2017-09-15 | 2022-03-14 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ１９免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
| WO2019073069A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HUMAN ANTIBODIES AGAINST THOMSEN-NEW ANTIGEN (TN) |
| WO2019079249A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Lentigen Technology, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH ANTI-CD22 IMMUNOTHERAPY |
| CN111542344A (zh) | 2017-10-23 | 2020-08-14 | 马布林克生物科学公司 | 包含单分子量聚肌氨酸的配体-药物-缀合物 |
| WO2019081983A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
| WO2019094637A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences |
| US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
| KR20200094181A (ko) | 2017-11-29 | 2020-08-06 | 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 | Cd5+ 세포를 고갈시키기 위한 조성물 및 방법 |
| TWI831759B (zh) | 2017-12-01 | 2024-02-11 | 美商思進公司 | Cd47抗體及其用於治療癌症之用途 |
| US20200283540A1 (en) | 2017-12-01 | 2020-09-10 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of breast cancer |
| MA51291A (fr) | 2017-12-19 | 2020-10-28 | Xencor Inc | Protéines de fusion il-2 fc modifiées |
| AU2018388997A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-07-09 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating HIV/AIDS with immunotherapy |
| WO2019129054A1 (zh) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 三链抗体、其制备方法及其用途 |
| CA3081125A1 (en) | 2018-02-01 | 2019-08-08 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Fully humanized anti-b cell maturation antigen (bcma) single-chain antibody and use thereof |
| EP3768324A1 (en) | 2018-03-22 | 2021-01-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for modulating innate lymphoid cell activity, antibody drug conjugates and uses in therapy |
| JP2021518397A (ja) | 2018-03-23 | 2021-08-02 | シージェン インコーポレイテッド | 固形腫瘍を治療するためのチューブリン破壊剤を含む抗体薬物コンジュゲートの使用 |
| WO2019184909A1 (zh) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 新型抗体分子、其制备方法及其用途 |
| BR112020018868A2 (pt) | 2018-03-28 | 2021-01-26 | Axon Neuroscience Se | métodos baseados em anticorpo para detectar e tratar doença de alzheimer |
| WO2019195623A2 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
| US11505595B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-11-22 | Xencor, Inc. | TIM-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15RA Fc-fusion proteins and TIM-3 antigen binding domains |
| CA3097593A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof |
| WO2019226828A2 (en) | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Avidea Technologies, Inc. | Improved methods of manufacturing peptide-based vaccines |
| UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
| WO2019232449A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Splicing modulator antibody-drug conjugates and methods of use |
| UY38251A (es) | 2018-06-01 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas |
| CN112261954A (zh) | 2018-06-14 | 2021-01-22 | 味之素株式会社 | 具有针对抗体的亲和性物质和生物正交性官能团的化合物或其盐 |
| EP3808760A4 (en) | 2018-06-14 | 2022-10-05 | Ajinomoto Co., Inc. | COMPOUND WITH AFFINITY FOR ANTIBODY, CLEAVAGE SITE AND REACTIVE GROUP OR SALT THEREOF |
| GB201809746D0 (en) | 2018-06-14 | 2018-08-01 | Berlin Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
| CA3104386A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
| CN118994395A (zh) | 2018-07-20 | 2024-11-22 | 皮埃尔法布雷医药公司 | Vista受体 |
| JP2021532116A (ja) | 2018-07-23 | 2021-11-25 | マジェンタ セラピューティクス インコーポレイテッドMagenta Therapeutics, Inc. | 同種異系の細胞療法における抗−ｃｄ５抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）の使用 |
| CN113166241B (zh) | 2018-08-16 | 2025-02-25 | 约翰霍普金斯大学 | 人类znt8抗体 |
| EP3853254A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-07-28 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd123 immunotherapy |
| CA3114349A1 (en) | 2018-09-26 | 2020-04-02 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy |
| EP3856787A4 (en) | 2018-09-27 | 2022-06-29 | Celgene Corporation | SIRPalpha BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF |
| CA3113782A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Avidea Technologies, Inc. | Aromatic ring substituted amphiphilic polymers as drug delivery systems |
| CA3115096A1 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
| UY38407A (es) | 2018-10-15 | 2020-05-29 | Novartis Ag | Anticuerpos estabilizadores de trem2 |
| WO2020090979A1 (ja) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | 味の素株式会社 | 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩 |
| CN113412119B (zh) | 2018-11-30 | 2024-12-20 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd38免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
| CN113271981A (zh) | 2018-12-13 | 2021-08-17 | 卫材R&D管理有限公司 | 荷伯希二烯抗体-药物缀合物及使用方法 |
| EP3920968A1 (en) | 2019-02-05 | 2021-12-15 | Seagen Inc. | Anti-cd228 antibodies and antibody-drug conjugates |
| JP7612596B2 (ja) | 2019-03-01 | 2025-01-14 | ゼンコア インコーポレイテッド | Ｅｎｐｐ３およびｃｄ３に結合するヘテロ二量体抗体 |
| US11969443B2 (en) | 2019-03-06 | 2024-04-30 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with self-driving chimeric antigen receptors |
| EP3941944A4 (en) | 2019-03-20 | 2022-11-30 | The Regents of the University of California | Claudin-6 bispecific antibodies |
| US20220162299A1 (en) | 2019-03-20 | 2022-05-26 | The Regents Of The University Of California | Claudin-6 antibodies and drug conjugates |
| JP2022524215A (ja) | 2019-03-28 | 2022-04-28 | ダニスコ・ユーエス・インク | 改変抗体 |
| KR20220025705A (ko) | 2019-04-17 | 2022-03-03 | 아비디아 테크놀로지스, 인크. | 리간드 디스플레이 및/또는 약물 전달을 위한 성상 중합체의 조성물 및 제조 방법 |
| SG11202110287QA (en) | 2019-04-24 | 2021-10-28 | Heidelberg Pharma Res Gmbh | Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof |
| EP3972993A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Novartis AG | Variant cd58 domains and uses thereof |
| AU2020279974B2 (en) | 2019-05-21 | 2024-12-19 | Novartis Ag | CD19 binding molecules and uses thereof |
| CA3140102A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Dina SCHNEIDER | Compositions and methods for treating cancer with anti-bcma immunotherapy |
| TW202112801A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 純化遮蔽抗體之方法 |
| TW202112354A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商西雅圖遺傳學公司 | 遮蔽抗體調配物 |
| CN114269783B (zh) | 2019-07-02 | 2024-03-26 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 结合egfrviii的单克隆抗体及其应用 |
| AU2020318975A1 (en) | 2019-07-22 | 2022-03-17 | Seagen Inc. | Humanized anti-LIV1 antibodies for the treatment of cancer |
| TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法 |
| JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
| AU2020357550A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-05-05 | Tae Life Sciences, Llc | Antibody compositions comprising Fc mutations and site-specific conjugation properties |
| EP4038101A2 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-10 | Seagen Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and antibody-drug conjugates |
| EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
| EP4072682A1 (en) | 2019-12-09 | 2022-10-19 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Antibodies having specificity to her4 and uses thereof |
| WO2021142086A1 (en) | 2020-01-08 | 2021-07-15 | Synthis Therapeutics, Inc. | Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof |
| US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| JP2023523794A (ja) | 2020-05-01 | 2023-06-07 | ノバルティス アーゲー | 人工操作免疫グロブリン |
| JP2023523760A (ja) | 2020-05-01 | 2023-06-07 | ノバルティス アーゲー | 免疫グロブリン変異体 |
| WO2021224186A1 (en) | 2020-05-04 | 2021-11-11 | Institut Curie | New pyridine derivatives as radiosensitizers |
| EP4149558A1 (en) | 2020-05-12 | 2023-03-22 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas |
| WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
| CN116096752A (zh) | 2020-06-05 | 2023-05-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 抗bcma抗体-药物缀合物及其使用方法 |
| JPWO2021251358A1 (cs) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | ||
| CA3171101A1 (en) | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Dina SCHNEIDER | Compositions and methods for treating cancer with tslpr-cd19 or tslpr-cd22 immunotherapy |
| TW202212354A (zh) | 2020-08-03 | 2022-04-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於病毒治療劑中之多向生物運輸的材料及方法 |
| KR20230042518A (ko) | 2020-08-04 | 2023-03-28 | 씨젠 인크. | 항-cd228 항체 및 항체-약물 컨쥬게이트 |
| EP3970752A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-23 | Merck Patent GmbH | Molecules with solubility tag and related methods |
| EP4216927A1 (en) | 2020-09-22 | 2023-08-02 | Vaccitech North America, Inc. | Compositions and methods of manufacturing amphiphilic block copolymers that form nanoparticles in situ |
| CA3197158A1 (en) | 2020-09-28 | 2022-03-31 | Seagen Inc. | Humanized anti-liv1 antibodies for the treatment of cancer |
| US20240000948A1 (en) | 2020-10-01 | 2024-01-04 | Abionyx Pharma Sa | Methods for treating eye diseases using lipid binding protein-based complexes |
| US20230390406A1 (en) | 2020-10-19 | 2023-12-07 | Vaccitech North America, Inc. | Star Polymer Drug Conjugates |
| US20230303604A1 (en) | 2020-10-20 | 2023-09-28 | Institut Curie | Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer |
| JP2023548555A (ja) | 2020-11-05 | 2023-11-17 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド | 抗ｃｄ１９／ｃｄ２２免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
| AU2021373366A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| EP4271482A2 (en) | 2020-12-31 | 2023-11-08 | Alamar Biosciences, Inc. | Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof |
| EP4279500A1 (en) | 2021-01-18 | 2023-11-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound or salt thereof, and antibody produced using same |
| KR20230133289A (ko) | 2021-01-18 | 2023-09-19 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 화합물 또는 이의 염, 및 이들에 의해 얻어지는 항체 |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| JP2024506381A (ja) | 2021-02-16 | 2024-02-13 | ヴァクシテック ノース アメリカ， インコーポレイテッド | 両親媒性ペプチドに基づく自己集合ナノ粒子 |
| WO2022192403A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
| US11859012B2 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3 |
| AU2022234694A1 (en) | 2021-03-11 | 2023-09-21 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound or salt thereof, and antibody obtained using same |
| WO2022189618A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Institut Curie | Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers |
| EP4310096A1 (en) | 2021-03-16 | 2024-01-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Complex or salt thereof, and method for manufacturing same |
| WO2022198231A1 (en) | 2021-03-18 | 2022-09-22 | Seagen Inc. | Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds |
| CN117241832A (zh) | 2021-03-19 | 2023-12-15 | 海德堡医药研究有限责任公司 | B淋巴细胞特异性的鹅膏毒素抗体缀合物 |
| CN117279663A (zh) | 2021-03-30 | 2023-12-22 | 乐高化学生物科学股份有限公司 | 一种包括针对人cldn18.2的抗体的抗体药物偶联物及其用途 |
| CN117279664A (zh) | 2021-04-10 | 2023-12-22 | 普方生物制药美国公司 | Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法 |
| KR20240018430A (ko) | 2021-04-15 | 2024-02-13 | 아비오닉스 파마 에스에이 | 기관 보존 용액에서의 지질 결합 단백질-기반 복합체의 사용 |
| US20250066490A1 (en) | 2021-04-23 | 2025-02-27 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
| TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
| US20240352080A1 (en) | 2021-07-14 | 2024-10-24 | Seagen Inc. | Antibody Masking Domains |
| EP4405387A1 (en) | 2021-09-24 | 2024-07-31 | Seagen Inc. | Improved antibody masking domains |
| KR20240073035A (ko) | 2021-09-30 | 2024-05-24 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 항체 및 기능성 물질의 컨쥬게이트 또는 그 염, 및 그 제조에 사용되는 항체 유도체 및 화합물 또는 그 염 |
| WO2023089314A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Oxford Biotherapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
| US20250090680A1 (en) | 2021-11-19 | 2025-03-20 | Ardeagen Corporation | Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same |
| CN116284385A (zh) | 2021-12-07 | 2023-06-23 | 信达细胞制药(苏州)有限公司 | 靶向bcma的p329g抗体及其与嵌合抗原受体细胞的组合和应用 |
| WO2023131901A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
| US11590169B1 (en) | 2022-03-02 | 2023-02-28 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy |
| US20230338424A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-10-26 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy |
| KR20240159839A (ko) | 2022-03-09 | 2024-11-06 | 아스트라제네카 아베 | FRα에 대한 결합 분자 |
| KR20240162086A (ko) | 2022-03-11 | 2024-11-14 | 아스트라제네카 아베 | 항-FRα 항체-약물 접합체 치료법에 대한 점수 산정 방법 |
| KR20240167701A (ko) | 2022-04-06 | 2024-11-27 | 아비오닉스 파마 에스에이 | 지질 결합 단백질-기반 복합체를 사용하여 안질환을 치료하는 방법 |
| WO2023194539A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Methods of improving the therapeutic index of amatoxin-antibody conjugates |
| WO2023209568A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Novartis Ag | Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18 |
| WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
| CN119546339A (zh) | 2022-07-15 | 2025-02-28 | 丹尼斯科美国公司 | 用于产生单克隆抗体的方法 |
| AU2023314413A1 (en) | 2022-07-28 | 2025-02-13 | Lentigen Technology, Inc. | Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors |
| US20240075142A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-07 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy |
| WO2024052503A1 (en) | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof |
| TW202426501A (zh) | 2022-09-21 | 2024-07-01 | 美商思進公司 | 結合cd228之抗體 |
| WO2024092030A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Vaccitech North America, Inc. | Self-assembling nanoparticles |
| WO2024092028A2 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Vaccitech North America, Inc. | Combination treatment regimes for treating cancer |
| US20240165257A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-23 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Anti-gucy2c antibody and uses thereof |
| TW202434303A (zh) | 2022-11-03 | 2024-09-01 | 美商思進公司 | 抗αVβ6抗體及抗體藥物結合物及其用於癌症治療之用途 |
| EP4382120A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-12 | Institut Regional du Cancer de Montpellier | Anti-slc1a4 monoclonal antibodies and uses thereof |
| WO2024121632A1 (en) | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Crispr Therapeutics Ag | Use of anti-cd117 antibody drug conjugate (adc) |
| WO2024130158A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding extended serum half-life interleukin-22 for the treatment of metabolic disease |
| TW202448517A (zh) | 2023-02-16 | 2024-12-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 用治療性結合分子治療癌症的組合療法 |
| WO2024189048A1 (en) | 2023-03-13 | 2024-09-19 | Heidelberg Pharma Research Gmbh | Subcutaneously administered antibody-drug conjugates for use in cancer treatment |
| WO2024236156A1 (en) | 2023-05-17 | 2024-11-21 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Anti-cathepsin-d antibodies |
| WO2024258967A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Synthis Therapeutics, Inc. | Anti-cd5 antibodies and their uses |
| WO2024258743A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Adcentrx Therapeutics, Inc. | Methods and compositions related to antibodies and antibody drug conjugates (adcs) that bind nectin-4 proteins |
| WO2025014896A1 (en) | 2023-07-07 | 2025-01-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Humanized 40h3 antibody |
| WO2025021928A1 (en) | 2023-07-25 | 2025-01-30 | Merck Patent Gmbh | Iduronidase-cleavable compounds |
| WO2025027529A1 (en) | 2023-07-31 | 2025-02-06 | Advesya | Anti-il-1rap antibody drug conjugates and methods of use thereof |
| EP4509142A1 (en) | 2023-08-16 | 2025-02-19 | Ona Therapeutics S.L. | Fgfr4 as target in cancer treatment |
| EP4512427A1 (en) | 2023-08-25 | 2025-02-26 | Mablink Bioscience | Antibody-drug conjugates based on molecular glue degraders and uses thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2566271B1 (fr) * | 1984-06-20 | 1986-11-07 | Sanofi Sa | Nouveaux conjugues cytotoxiques utilisables en therapeutique et procede d'obtention |
| US5055561A (en) * | 1985-11-19 | 1991-10-08 | The Johns Hopkins University | Protein label and drug delivery system |
| US4981979A (en) * | 1987-09-10 | 1991-01-01 | Neorx Corporation | Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity |
| US5002883A (en) * | 1987-10-30 | 1991-03-26 | Abbott Laboratories | Covalent attachment of antibodies and antigens to solid phases using extended length heterobifunctional coupling agents |
| FI102355B1 (fi) * | 1988-02-11 | 1998-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Menetelmä yhdistävän välikappaleen omaavien antrasykliini-immunokonjugaattien valmistamiseksi |
| US5066490A (en) * | 1988-06-01 | 1991-11-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Protein crosslinking reagents cleavable within acidified intracellular vesicles |
| US5024834A (en) * | 1988-07-12 | 1991-06-18 | Cetus Corporation | Thioether linked immunotoxin conjugates |
| CA2016584C (en) * | 1989-05-17 | 1999-06-29 | Robert S. Greenfield | Anthracycline conjugates having a novel linker and methods for their production |
| US5208323A (en) * | 1989-08-10 | 1993-05-04 | Universite Laval | Coupling of an anti-tumor to an antibody using glutaraldehyde preactivated anti-tumor agent |
| JPH05504481A (ja) * | 1990-02-20 | 1993-07-15 | クールター コーポレイション | 改良された抗体―酵素直接接合体及びその製造方法 |
| US5137877B1 (en) * | 1990-05-14 | 1996-01-30 | Bristol Myers Squibb Co | Bifunctional linking compounds conjugates and methods for their production |
| US5196522A (en) * | 1990-11-01 | 1993-03-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Anthracycline analogues bearing latent alkylating substituents |
-
1992
- 1992-01-23 US US07/824,951 patent/US5622929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-12 TW TW081100979A patent/TW213921B/zh active
-
1993
- 1993-01-14 CA CA002087286A patent/CA2087286C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-18 OA OA60332A patent/OA09859A/en unknown
- 1993-01-19 DK DK93100732T patent/DK0554708T3/da active
- 1993-01-19 ES ES93100732T patent/ES2240959T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-19 DE DE69333800T patent/DE69333800T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-19 AT AT93100732T patent/ATE294592T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 EP EP93100732A patent/EP0554708B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-20 AU AU31881/93A patent/AU666903B2/en not_active Ceased
- 1993-01-21 NO NO93930189A patent/NO930189L/no not_active Application Discontinuation
- 1993-01-21 IL IL104475A patent/IL104475A0/xx unknown
- 1993-01-21 FI FI930240A patent/FI930240L/fi unknown
- 1993-01-21 MY MYPI93000096A patent/MY110526A/en unknown
- 1993-01-21 RO RO93-00069A patent/RO112618B1/ro unknown
- 1993-01-21 EG EG3593A patent/EG20406A/xx active
- 1993-01-21 JP JP5040372A patent/JPH0625012A/ja active Pending
- 1993-01-21 ZA ZA93444A patent/ZA93444B/xx unknown
- 1993-01-21 NZ NZ245725A patent/NZ245725A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 CZ CZ0005793A patent/CZ297409B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 HU HU9300156A patent/HUT68345A/hu unknown
- 1993-01-21 MX MX9300298A patent/MX9300298A/es unknown
- 1993-01-22 PL PL93297514A patent/PL172828B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 BG BG97335A patent/BG61899B1/bg unknown
- 1993-01-22 PL PL93317519A patent/PL172715B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 PL PL93317516A patent/PL172718B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 PL PL93317715A patent/PL172824B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 PL PL93317517A patent/PL172837B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-22 PL PL93317518A patent/PL172827B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-23 CN CN93100709A patent/CN1040540C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-25 UY UY23541A patent/UY23541A1/es unknown
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,162 patent/US5606017A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/469,840 patent/US5708146A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-26 CN CN97117785A patent/CN1207946A/zh active Pending
- 1997-08-29 CN CNB971179085A patent/CN1155620C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297409B6 (cs) | Antracyklinové antibiotikum navázané na vazebný spoj | |
| AU2021201765B2 (en) | Hydrophilic Linkers for Conjugate | |
| CA2878733C (en) | Conjugates of cell binding molecules with cytotoxic agents | |
| CA1303524C (en) | Drug-monoclonal antibody conjugates | |
| US6512101B1 (en) | Branched hydrazone linkers | |
| EP0294294B1 (en) | Amine derivatives of anthracycline antibiotics | |
| EP0457250B1 (en) | Novel bifunctional linking compounds, conjugates and methods for their production | |
| DK175174B1 (da) | Anthracyclinimmunokonjugater med en hidtil ukendt linker og fremgangsmåder til fremstilling deraf | |
| HU208161B (en) | Process for producing cytotoxic active ingredient - antibody conjugates and pharmaceutical compositions | |
| CZ393997A3 (cs) | Způsoby přípravy monomerních konjugátů nosiče a derivátu calicheamicinu | |
| EP0476408A1 (en) | Chemical conjugation of morpholino anthracyclines to antibodies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090121 |