CZ20033355A3 - Imidazo 1,5-a] pyrimido 5,4-d] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators - Google Patents

Description

Deriváty imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepinu jako GABA a modulátory receptorů

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných derivátů imidazo[1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepinu následujícího obecného, vzorce

kde

R¹ znamená atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;

R² znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, -(CH₂) _m-fenylovou skupinu, ve které může být fenylový kruh případně substituován nižší alkoxyskupinou, nebo znamená - (CH₂)_m-indolylovou skupinu;

R³ znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, -C(O)OH nebo pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jejíž kruhy mohou být substituovány nižší alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou;

n znamená 0, 1 nebo 2;

m znamená 0, 1 nebo 2;

a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin.

01-2354-03-Če • · ·

Dosavadní stav techniky

Nyní se zjistilo, že tato třída sloučenin vykazuje vysokou afinitu a selektivitu pro vazebná místa GABA A a5 receptoru a lze je použít jako zesilovače kognitivní složky vědomí nebo pro léčbu kognitivních poruch, například při léčbě Alzheimerovy choroby.

Receptory pro hlavní inhibiční neurotransmiter, kyselinu gama-aminobutyrovou (GABA), jsou rozděleny do dvou hlavních tříd: (1) GABA A receptorů, což jsou členy nadrodiny iontového kanálu řízeného ligandem a (2) GABA B receptorů, což jsou členy rodiny receptorů navázaných na G-protein. Komplex GABA A receptoru, tj. na membránu navázaný heteropentamerický proteinový polymer, je v podstatě tvořen α, β a γ podjednotkami.

Do současné doby bylo celkem nakloňováno a sekvencováno 21 podjednotek GABA A receptoru. Pro konstrukci rekombinantních GABA A receptorů, které nej častěji simulují· biochemické, elektrofyziologické a farmakologické funkce přirozených GABA A receptorů získaných z buněk mozku savce, jsou zapotřebí tři typy podjednotek (α, β a γ) . Existuje pádný důkaz, že benzodiazepinové vazebné místo leží mezi α a γ podjednotkami. Z rekombinantních GABA A receptorů simuluje α1β2γ2 účinky klasického typu-I subtypů BzR, zatímco α2β2γ2, α3β2γ2 a α5β2γ2 iontové kanálky jsou označeny jako typ-II BzR.

McNamara a Skelton 21:101-108, že inverzní dokazují v Psychobiology, β-CCM agonisty receptoru benzodiazepínu zlepšují prostorové učení v Morrisově vodním labyrintu. Nicméně β-CCM a další konvenční inverzní agonisty receptoru benzodiazepínu jsou prokonvulživní nebo

01-2354-03-Če • · · · · konvulsivní, což brání jejich použití jako činidel zesilujících rozpoznávání u lidí. Kromě toho jsou tyto sloučeniny neselektivní v podjednotkách GABA A receptorů, zatímco částečný nebo zcela inverzní agonista GABA A a5 receptorů, který je relativně prostý aktivity na vazebných místech GABA A al a/nebo a2 a/nebo a3 receptorů, může být použit pro získání léčiva, které je použitelné pro zesílení rozpoznávání s omezenou nebo zcela potlačenou prokonvulsivní aktivitou. Rovněž je možné použít GABA A a5 inverzní agonisty, které nejsou prosté aktivity na vazebných místech GABA A al a/nebo a2 a/nebo a3 receptorů, ale které jsou funkčně selektivní pro a5 obsahující podjednotky. Nicméně za výhodné jsou považovány inverzní agonisty, které jsou selektivní pro GABA A a5 podjednotky a které jsou relativně prosté aktivity na vazebných místech GABA A al, a2 a a3 receptorů.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsob přípravy výše zmíněných sloučenin, léčiva obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby, stejně jako použití výše zmíněných sloučenin při kontrole nebo prevenci nemocí, zejména již zmíněných nemocí a poruch nebo při výrobě odpovídajících léčiv.

Nejvýhodnější indikací podle vynálezu jsou kognitivní poruchy, jakou je například Alzheimerova choroba.

Následující definice obecných významů použitých v rámci vynálezu se aplikují bez ohledu na to, zda jsou jmenované výrazy uvedeny samostatně nebo v kombinaci.

• · · • · • · ·· ·

01-2354-03-Če • · · · ·

Výraz „nižší alkyl nebo „nižší alkylová skupina, jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu apod. Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výraz „nižší álkoxy nebo „nižší alkoxyskupina označuje skupinu, ve které mají alkylové zbytky výše definované významy a která je navázaná přes atom kyslíku.

Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.

Výraz „cykloalkylová skupina označuje cyklický alkylový kruh mající 3 až 7 kruhových atomů uhlíku, například cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.

Výraz „pětiČlenná heteroaromatická skupina označuje například 1,2,4-oxadiazoly, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu apod. Výhodné jsou 1,2,4-oxadiazolylová a isoxazolylová skupina.

Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina sukcinová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.

01-2354-03-Če • · · to • to • · * · · · • to to to · to to to • ······· ···· • to · · · · ·· · ·· ·

Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, které mají vazebnou aktivitu (Ki) nižší než 15 nM, které jsou selektivní pro GABA A a5 podjednotky a které jsou relativně prosté aktivity na vazebných místech GABA A al, a2 a a3 receptoru.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I j sou ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená -C(0)O-nižší alkylovou skupinu. Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny této skupiny, kde R¹ znamená atom vodíku a R² má výše definovaný význam, například následující sloučeniny:

ethylester kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-9ff-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.

Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, R² má výše definovaný význam a R¹ znamená atom halogenu, například následující sloučeniny:

• · · ·

01-2354-03-Če • « «·· ··· • · ···· · · · · • · · ······· ···· ·*···· *· · ·· * ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9ff-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R³ znamená 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo isoxazolylovou skupinu, W znamená nižší alkylovou skupinu, n znamená 0 nebo 1 a R¹ znamená atom halogenu, například následující sloučeniny:

10- (3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin nebo

2-brom-ll-methyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e, g]azulen.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit v daném oboru známými způsoby, například níže popsanými reakčními kroky

a) uvedením sloučeniny obecného vzorce • · φφφφ

01-2354-03-Če • · φ · · · φ φ φ φφφ · · · • · φφφφ φφφφ • φφφφ φφφφ φ · φ φφφ φφφφ φφ φφ · φφ

do reakce s fosforoxychloridem za obecného vzorce vzniku sloučeniny

kde mají substituenty R¹ a R² a n výše uvedení této sloučeniny do reakce s uvedené významy, a

Me₂N^N^R³

IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce

a tato sloučenina se cyklizuje s

MeCO₂H

01-2354-03-Če

za vzniku sloučeniny obecného vzorce

kde mají R¹ až R³ a n výše uvedené významy, nebo

b) se sloučenina obecného vzorce

kde mají substituenty R¹ a R² a n výše definované významy, uvede do reakce s

IVa za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo

c) se jeden nebo více substituentů R¹ až R³, jejichž definice jsou uvedeny výše, modifikuje a, pokud je to žádoucí, potom se získané sloučeniny převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny.

Příprava soli se provádí při teplotě místnosti za použití o sobě známých metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Je možné připravovat nejen soli s anorganickými kyselinami, ale rovněž soli s organickými • · • · · • *· · ·

01-2354-03-Če ·»·· kyselinami. Příkladem takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.

Následující reakční schémata 1, la, 2, 3, 4, 5 a 6 podrobněji popisují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich meziproduktů. Výchozí materiály obecných vzorců IV, VI, XVI, XX a XXVII jsou známými sloučeninami nebo je lze připravit v daném oboru známými metodami.

Reakční schéma 1

Definice substituentů uvedených v reakčním schématu 1 jsou popsány výše.

• ·

9 9 • ·

01-2354 - 03-Ce

Reakční schéma la ·· ♦ ·· ·

Příprava sloučenin obecného vzorce I podle kroku 7 v reakčním schématu 1.

V

Cl

MeCO₂H

Definice substituentů uvedených v reakčním schématu la jsou popsány výše.

Fosforoxychlorid lze nahradit následujícími ekvivalentními sloučeninami:

O p-OPh cr' nebo <ÁO

nebo ⁰ nebo methyl sulfidy podle následujících odkazů:

J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 577-583 J.Org. Chem., 1976, 41, 2724-2727 J.Org. Chem., 1976, 41, 2720-2724 nebo Synthesis, 1987, 162.

01-2354-03-Če

Podle reakčních schémat 1 a la lze sloučeninu obecného vzorce I připravit následujícím způsobem: při použití vhodně substituované kyseliny anthranilové obecného vzorce VI se za standardních podmínek připraví ester obecného vzorce VII. Působením vhodné báze a ethylsukcinylchloridu na uvedený produkt se získá produkt obecného vzorce VIII, který se následně podrobí intramolekulárni Dieckmannově cyklizaci za vzniku beta-ketoesterových produktů obecného vzorce IX. Tyto produkty se následně deethoxykarboxylují za kyselých nebo bazických podmínek za vzniku vhodně substituovaných benzazepindionů obecného vzorce X. Ošetření těchto produktů dimethoxyacetálem dimethylformamidu poskytne enaminonové produkty obecného vzorce XI, které se následně postupně transformují na

5,7-dihydro-67/-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-ony obecného vzorce II působením vhodně substituovaných amidinů (někdy ve formě solí) v přítomnosti methoxidu sodného. Získané sloučeniny se následně rozpustí v oxychloridu fosforečném a roztok se ohřeje a potom odpaří. Potom se roztok tohoto produktu přidá do studeného roztoku 1) ethylisokyanoacetátu a terč.butoxidu draselného nebo 2) diisopropylamidu lithného a esteru kyseliny (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové; a v dalším kroku se cyklizuje přidáním kyseliny octové a následným ohřevem. Finální produkty obecného vzorce I se purifikují běžným způsobem.

Reakční schéma 2

Alternativní způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce VII (R\-

NH,

Y-N 0 .OH

XIII o XIV

XII

Φ φ ΦΦΦΦ • · φ • · • * φφφ ΦΦΦΦ φ φ

01-2354-03-Če φ φ φ φφφ φφφ φφφ • φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φ φ ΦΦΦΦ» • · · φφφ φ φ φ φφ φ

Tento způsob je rovněž popsán v J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 459.

Reakční schéma 3

Definice substituentů uvedených v reakčním schématu 3 j sou popsány výše.

Směs α-tetralonu obecného vzorce XVI, hydroxylaminu, octanu sodného a vody/ethanolu se vaří přibližně 20 min pod zpětným chladičem a potom ochladí na 0 °C. Získaný produkt se přidá do roztoku kyseliny polyfosforové přibližně při 120 °C a ohřívá. Laktam se následně rozpustí v BuOH a vodě a potom se přidá manganistan draselný a následně hexahydrát dusičnanu hořečnatého. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti přibližně 48 h. Sloučenina obecného vzorce la se potom získá použitím reakčních kroků 5, 6 a 7 reakčního schématu 1.

01-2354-03-Če

Reakční schéma 4 φ φφφ φφ φφφφ ·φφ φ φ φφφφ φφφφ > φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφφφ φφφ φφφφ ·φ > ·· ·

Definice substituentů uvedených v reakčním schématu 4 jsou popsány výše.

Příprava těchto meziproduktů je podrobněji popsána v příkladech provedení vynálezu.

• · » ·

01-2354-03-Če • · · · « · fc··· • · · · fcfcfcfc··· fcfc··· fcfcfcfc fcfc fcfc · ·· *

Reakční schéma 5

O O Krok 1

-_>

XXVII ⁰

O-N o

ΛΛΛXXVIII

Krok 2

O-N

ΛΚ/°^Η

XXIX

O-N

Krok 5 <--0-N

XXXII

XXXI

Krok 3 ^,ř

Krok 4 0-N

XXX

Krok 6

IVb

Podle reakčního schématu 5 se připravila sloučenina obecného vzorce IVb, která se použila pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R³ znamená isoxazolovou skupinu. Tato reakce je popsána v reakčním schématu 6.

Nyní budou podrobněji popsány následující kroky reakčního schématu 5.

Krok 1

Ethylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové

Do roztoku ethyl-2,4-dioxovalerátu v ethanolu se přidá hydroxylamin hydrochlorid a hydrogenuhličitan sodný. Reakční směs se následně ohřívá 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs odpařováním zbaví těkavých podílů až do dosažení čiré kapaliny, která po předeštilování poskytne titulní sloučeninu.

• · · · • ·

01-2354-03-Če • · · ··· · φ * • · 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 9

Krok 2 (5-Methylisoxazol-3-yl)methanol

Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-methyl-isoxazol-3-karboxylové v ethanolu se pod argonem při 0 °C přidá po částech během 30 min NaBH₄. Reakční směs se nechá ohřát až na teplotu místnosti. Po 3 h se reakční směs naředí HCI a potom, po ochlazení na teplotu místnosti, se směs propláchne etherem, sloučené extrakty se suší a odpařováním zbaví těkavých látek.

Krok 3

3-Brommethyl-5-methylisoxazol

Do roztoku PBr₃ a pyridinu v toluenu se při -10 °C přidá roztok hydroxymethyl-3-methyl-5-isoxazolu v pyridinu. Reakční směs se potom 1 h míchá při -10 °C a přibližně 14 h při teplotě místnosti. Potom se reakční směs naředí vodou a extrahuje etherem. Sloučené extrakty se potom suší a odpařují. Zbytek se purifikuje chromatografií.

Krok 4

-Azidomethyl-5-methylisoxazol

Do roztoku 3-brommethyl-5-methylisoxazolu v acetonu se při teplotě místnosti přidá NaN₃. Reakční směs se potom míchá přibližně 48 h, načež se reakční směs nalije do vody a extrahuje EtOAc, suší a odpařováním zbavuje těkavých podílů.

01-2354-03-Če • toto tototo • to · t · · • to·· · ··· • ····· to · ····· to · · · · · • · · » · to

Krok 5 (5-Methylisoxazol-3-yl)methylamin

Do roztoku 3-azidomethyl-5-methylisoxazolu v isopropanolu se při teplotě místnosti za bouřlivého míchání přidá triethylamin, 1,3-propandithiol a borohydrid sodný.

Tato směs se následně míchá při teplotě místnosti. Přibližně po 19 h se do směsi přidá 0,5 ekviv. dalšího NaBH₄ a směs se dalších 7 h míchá při teplotě místnosti.

Potom se za vakua odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové a propláchne. Vodná vrstva se alkalizuje vodným roztokem NaOH až do dosažení pH 12, nasytí NaCl a extrahuje DCM. Sloučené DCM extrakty se suší a zahustí.

Krok 6

N, N-Dimethyl-N' - (5-methylisoxazol-3-ylmethyl) formamidin

Roztok (5-methylisoxazol~3-yl)methylaminu v dimethylacetálu N, N-dimethylformamidu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a tím se získá sloučenina obecného vzorce IVa.

Sloučeninu obecného vzorce IVa lze následně přidat ke sloučenině obecného vzorce III podle reakčních schémat la • * fl 9 9 <

• fl · • flfl « ·«· • · · flfl · · • flflfl • flfl fl «9 · · fl • · fl · • · · · · • · · · « • ••fl flfl flfl

01-2354-03-Če • · • flflfl

Reakční schéma 6

R¹, R² a n jsou popsány výše.

Jak již bylo zmíněno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli vykazují hodnotné farmakologické vlastnosti. Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy pro GABA A receptory obsahující a5 podjednotku a jsou proto použitelné při léčbě v případech, kdy je zapotřebí zesílit rozpoznávací schopnosti neboli kognitivní složku vědomí.

Sloučeniny se hodnotily za použití níže uvedeného testu.

Příprava membrány a vazebný test

Afinita sloučenin na podtypech GABA A receptoru se měřila na základě konkurence pro [³H] f lumazenilovou ([³H]Ro ·· ···· ·· 9 • · · · • · ·

01-2354-03-Če

• · ···· «· • · · · • ···« · • · • · · ·

15-1788) (85 Ci/mmol; Amersham) vazbu na SR9 buňky exprimující krysí receptory o složení α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2.

Buněčné pelety se suspendovaly v Krebs-tris pufru (4,8 mM KC1, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCl₂, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7,5; pufr vazebného testu), přibližně 15 s homogenizovaly na ledu pomocí polytronu a 3 0 min odstřeďovaly v UZ při 4 °C (100 000 G; rotor: TFT 4594 = 300 000 min'¹) . Buněčné pelety se resuspendovaly v Krebs-tris pufru a přibližně 15 s homogenizovaly na ledu pomocí polytronu. Připravily se alikvotní lml podíly, pomocí Bradfordovy metody se určil obsah proteinu a výsledné membránové alikvotní podíly se skladovaly při -70 °C.

Testy navázání radioligandu se prováděly v objemu 200 μΐ (96jamkové plotny), který obsahoval 100 μΐ buněk, [³H] Ro 15-178 8 při koncentraci 1 nM v případě al, a2, a3 podjednotek a 0,5 nM pro a5 podjednotek a testovanou sloučeninu v rozsahu 10'¹⁰ až 3x 10'⁶ M. Nespecifické navázání se definovalo pomocí 10'⁵ M diazepamu a zpravidla představovalo méně než 5 % celkového navázání. Vzorky se inkubovaly 1 h při 4 °C až do dosažení rovnovážného stavu a sklízely na GF/C uni-filtrech (Packard) filtrací za použití sklízecího stroje Packard a propláchly ledově studeným proplachovacím pufrem (50 mM Tris; pH 7,5) . Po usušení se pomocí kapalinového scintilačního sčítání stanovila radioaktivita zachycená na filtru. Hodnoty Ki se vypočetly za použití programu Excel-Fit (Microsoft) a představují průměrnou hodnotu dvou stanovení.

Sloučeniny z doprovodných příkladů se testovaly pomocí výše popsaného testu, přičemž se zjistilo, že všechny

01-2354-03-Če • · · • · · · · · · sloučeniny vykazují Ki hodnotu pro vytěsnění [³H]Ro 15-1788 z ct5 podjednotek krysího GABA A receptoru 100 nM nebo nižší. U výhodného provedení se sloučeniny podle vynálezu selektivně váží na a5 podjednotku a nikoliv na al a a2 podjednotku, přičemž afinita v případě al podjednotky je nižší než 15 nM.

Pro zvláště výhodné sloučeniny se získaly následující specifické hodnoty:

Příklad č.	Ki; (nM)
1	3,7
2	5,5
3	8,9
4	7,6
6	13,8
8	4,6
9	8,0
10	11,2
11	7,8
22	12,5
29	3,8

Sloučeniny obecného vzorce I, a stejně tak jejich farmaceuticky použitelné adiční soli kyselin, lze použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky lze podávat orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Nicméně podání lze rovněž realizovat například rektálně, například formou čípků, nebo parenterálně, například formou injekčních roztoků.

• · · ·

01-2354-03-Če

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli kyselin lze zpracovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty při výrobě tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako excipienty lze například v případě tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí použít laktózu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli.

excipienty pro měkké želatinové kapsle rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.

Vhodnými jsou například

Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.

Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.

Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.

Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizéry, stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxídanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.

Dávku lze volit v širokém rozmezí, přičemž tato dávka se samozřejmě přizpůsobí individuálním požadavkům v každém konkrétním případě. Obecně platí, že v případě orálního podání by se měla denní dávka pohybovat v rozmezí přibližně • · · · • ·

01-2354-03-Če • · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • · · · 99999 ···· 9» 99 9 od 10 mg do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I na osobu, nicméně v případě potřeby lze přesáhnout i horní mez.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými nároky. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethylester kyseliny 9H- imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 2-aminobenzoové (ethylanthranilát), sloučenina obecného vzorce VII

Připraveno podle kroku 1 reakčního schématu 1 podle literatury (Bamberger, Goldberger, J. Liebigs Ann. Chem., 1899, 362, 305).

Ethanol (500 ml) se ochladil v ledu a nasytil plynným HCl. Potom se přidala kyselina 2-aminobenzoová (50 g) a výsledná směs se 13 h vařila pod zpětným chladičem. Horký roztok se následně nalil na 1,5 1 ledové vody a potom se roztok přefiltroval a neutralizoval hydrogenuhličitanem sodným. Roztok se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a potom extrahoval etherem (3x 200 ml) a sloučené extrakty se sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů za vzniku kapaliny, která se destilovala za vzniku produktu (49 g, 82 %) ve formě čiré kapaliny; m/z 165 (M).

• · · • · φ φ φ · φ φ φφφφφ

01-2354-03-Če

Φ · φφφφ · φ · • · · φφφ • · · · · · • · · ♦ φφφφφ φ · * · φ»φ · · φ

b) Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-l, 4-dioxobutyl) amino] benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)

Připraveno podle kroku 2 reakčního schématu 1.

Do míchaného roztoku ethylanthranilátu (50,0 g) v bezvodém toluenu (250 ml) se při 0 °C přidal uhličitan vápenatý (60,6 g) a následně roztok ethylsukcinylchloridu (59,8 g) v bezvodém toluenu (400 ml) a reakční směs se nechala během 30 min ohřát až na teplotu místnosti.

Výsledná směs se následně 1 h vařila pod zpětným chladičem a potom se horká suspenze přefiltrovala. Roztok se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a získala se bílá pevná látka, která se rekrystalizovala z EtOH za vzniku produktu (82,1 g, 93 %) ve formě bílých krystalů, m/z 2 93 (M) .

c) Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-l.fi-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)

Připraveno podle kroku 3 reakčního schématu 1.

Do suspenze KH v oleji (20 %, 39,6 g) se pod argonem přidal toluen (60 ml). Do této suspenze ochlazené na 10 °C se během 30 min (10 °C až 20 °C) přidal produkt z kroku 2 ve formě roztoku v toluenu (90 ml) a potom se přidal bezvodý DMF (12 ml). Potom, co se zastavil vývoj vodíku, se výsledná směs ohřála na 70 °C a při této teplotě se udržovala 2 h. Po ochlazení se za míchání přidala kyselina octová (15 ml) a následně voda (120 ml) . Směs se potom přefiltrovala a získaná pevná látka se 30 min sušila ve vakuové peci při 60 °C a 1 kPa. Pevná látka (7,98 g) se • · • ·

01-2354-03-Če ·· · · · · · · · • · ···· ···· • · · · · ···· · · ···· • 9 · · · · · · ·

9 9··· 99 4 4 9 9 potom rekrystalizovala z ethanolu za vzniku bílých jehliček (6,7 g, 84 %), m/z 247 (M).

d) 3,4-Dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)

Připraveno podle kroku 4 reakčního schématu 1.

Produkt z kroku 3 (17,0 g) se rozpustil v DMSO (610 ml) a potom se přidala voda (30 ml) a výsledná směs se ohřála na 150 °C a při této teplotě se udržovala 1 h. Potom se přidala voda (30 ml) a další 2 h se pokračovalo v ohřevu na 150 °C. Potom se přidal další alikvotní podíl vody (30 ml) a směs se ohřívala další 2 h a 20 min na 150 °C. Po ochlazení se směs nalila do vody (600 ml) . Směs se potom extrahovala DCM (3x 250 ml), sloučené extrakty se propláchly vodou (250 ml) , potom se sušily a po odpaření těkavých podílů se získala bílá pevná látka s oranžovým nádechem. Rekrystalizace z EtOH poskytla ne zcela bílou pevnou látku (6,0 g, 50 %), m/z 175 (M) .

e) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)

Připraveno podle kroku 5 reakčního schématu 1.

Směs produktu z kroku 4 (3,1 g) a dimethylacetál

N, N-dimethylformamidu (21,1 ml) se ohřívaly 1 h na 115 °C až 120 °C. Po ochlazení se pevná látka odfiltrovala a propláchla etherem, sušila 3 h ve vakuové peci při 50 °C a 133, 3 Pa, čímž se získala světle oranžová pevná látka (2,0 g, 58 %) , m/z (ISP) 231 (MH) .

• · · ·

01-2354-03-Če

f) 5,7-Dihydro-6íí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)

Připraveno podle kroku 6 reakčního schématu 1.

Do směsi produktu z kroku 5 (4,6 g) v MeOH (160 ml) obsahující methoxid sodný (2,34 g) se přidal formamidin HCl (2,4 g) a výsledná směs se 4 h míchala při teplotě místnosti. Potom se přidala voda (80 ml) a výsledná směs se extrahovala DCM (5x 50 ml). Sloučené extrakty se sušily nad Na₂SO₄. Po odpaření se zbytek rekrystalizoval z DCM:MeOH za vzniku ne zcela bílých krystalů (2,2 g, 52 %), m/z 211 (M).

g) Ethylester kyseliny 9H~imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1] benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)

Připraveno podle kroku 7 reakčního schématu 1.

Do roztoku produktu z kroku 6 (2,2 g) v CHC1₃ (15 ml) se přidal N, N-dimethyl-p-toluidin (10,3 ml) a oxychlorid fosforečný (1,59 ml) a výsledná směs se vařila pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení se směs nalila do roztoku NaHCO₃ (8,2 g) ve vodě (40 ml) a výsledná směs se extrahovala DCM (4x 20 ml) a sloučené extrakty se následně propláchly vodou (40 ml) , vysušily a odpařováním zbavily těkavých podílů za vzniku iminochloridu. Do roztoku ethylisokyanoacetátu (1,19 g) v bezvodém DMF (20 ml) se přidal terč.butoxid draselný (1,26 g) a výsledný roztok se přidal do roztoku iminochloridu (připraveného výše) v bezvodém DMF (5 ml) při -50 °C. Po 10 min se reakční směs nechala ohřát až na teplotu místnosti (40 min) a potom se přidala kyselina octová (0,5 ml) a následně ledová voda (200 ml) . Výsledná směs se extrahovala DCM (4x 40 ml) a

01-2354-03-Če sloučené extrakty se propláchly vodou (50 ml) a potom sušily nad bezvodým Na₂SO₄ a odpařováním zbavily těkavých podílů. Chromatografie zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc:hexan poskytla produkt (770 mg, 24 %) ve formě bílých krystalů, t.t. 285 °C až 287 °C, m/z 306 (M).

Alternativní reakce podle reakčního schématu 1

Směs produktu z kroku 6 (1 mmol) a N, JV-dimethyl-p-toluidinu (2 mmol) se mísila v toluenu (5 ml) a ohřála na 100 °C. Potom se po kapkách přidal oxychlorid fosforečný (1,1 mmol) a v ohřevu na 100 °C se pokračovalo 1 h. Výsledná směs se následně destilovala za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v THF (2 ml) . Do roztoku hexamethyldisilazanu (3,3 mmol) v THF (2 ml) se pod argonem při -75 °C pozvolna přidalo BuLi (1,6M v hexanech,

3,3 mmol) . Po 1 h míchání při -75 °C se přidal roztok ethylesteru kyseliny (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové (2,0 mmol) v THF (1,0 ml) a v míchání při -75 °C se pokračovalo 1 h. Potom se při -75 °C přidal roztok vhodného iminochloridu (připravený výše) a v míchání se 1 h pokračovalo při -75 °C, načež se přidala kyselina octová (20 mmol) a směs se nechala ohřát na 0 °C. Potom se přidala voda (0,5 ml) a směs se vařila pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení se směs extrahovala DCM (2x 10 ml) a sloučené extrakty se propláchly vodou (10 ml) a následně odpařováním zbavily těkavých podílů. Zbytek se potom purifikoval chromatografií na silikagelu nebo preparativní HPLC.

Sloučeniny v příkladech 2 až 7 se připravily podle reakčního schématu 1 a příkladu 1.

01-2354-03-Če • · · » ··

Příklad 2

Ethylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido-[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-2-propyl-6 Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 84 %; bílá pevná látka, m/z 253 (M).

b) Ethylester kyseliny 6-propyl-9fí-imidazo [1,5-a]pyrimido-[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 180 °C, m/z (ISP) 349 (MH) .

Příklad 3

Ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-2-(1-methylethyl) -6Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z

4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-díonu a ísobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z 253 (M).

♦

Φ · » • ΦΦΦ

Φ ΦΦΦΦ

Φ ·

9 9 9

9 9 9

01-2354-03-Če

9 9

9999 9

9 99 99

b) Ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9Η-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6Jí-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 190 °C, m/z (ISP) 349 (MH).

Příklad 4

Ethylester kyseliny 6 - cyklopropyl-9H-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 2-Cyklopropyl-5,7-dihydro-6íí-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 ze

4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 62%; bílá pevná látka, m/z (ISP) 252 (MH) .

b) Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-9Jí-imidazo [1, 5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 110 °C, m/z (ISP) 347 (MH).

• · · · • ·

01-2354-03-Če • · · · »

I · · · · » · · · 9 9 99 « * · · I

Příklad 5

Ethylester kyseliny 6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 2-(1,1-Dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčnim schématem 1, z

4- [ (di-methylamino) methylen] -3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2,2-dimethylpropionamidinu hydrochloridu; výtěžek: 90 %; bílá pevná látka, m/z 267 (M) .

b) Ethylester kyseliny 6-(1,1-dimethylethyl)-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 2-(1,1-dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 250 °C, m/z (ISP) 363 (MH).

Příklad 6

Ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d]-[1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčnim schématem 1 z 4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2 -(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 31 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 332 (MH) .

01-2354-03-Če

b) Ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6fí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 427 (M).

Příklad 7

Ethylester kyseliny 6-(líí-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-2- (lH-indol-3-ylmethyl) -6fí-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a 2-(1H-indol-3-yl)acetamidinu; výtěžek: 80 %; bílá pevná látka, m/z 340(M).

b) Ethylester kyseliny 6-(lH-Indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[5,4-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-(lJT-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 120 °C, m/z (ISP) 436 (M).

• ·

01-2354-03-Če » * ···» • · · ·· ♦

Příklad 8

Ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové (sloučenina obecného vzorce VII)

Připraveno podle reakčních schémat 1 nebo 2; světle žlutá kapalina, t.v. 68 °C až 70 °C při 40 Pa.

b) Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-l, 4-dioxobutyl)amino]-5-fluorbenzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 10 0 %; bílá pevná látka, m/z 311 (M) .

c) Ethylester kyseliny 7-fluor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-líT-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-[ (4-ethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-5-fluorbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek: 69 %; bílá pevná látka, m/z 265 (M).

d) 7-Fluor-3,4-dihydro-IH-1-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 7-fluor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-líí-benzazepin-4-karboxylové podle reakční• · · * ·

01-2354-03-Če ho schématu 1, kroku 4; výtěžek: 67 %; bílá pevná látka, m/z 193 (M).

e) 4- [ (Dimethylamino) methylen] -7-fluor-3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)

Připraveno z 7-fluor-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionu. podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 75 %; světle oranžová pevná látka, m/z 248 (M).

f) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-methyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 50 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 244 (MH).

g) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)

Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-methyl-6fí-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 230 °C, m/z 338 (M) .

• · * • · · • · · » • · · fc · · • · · * · · « « ·

01-2354-03-Če ·· ·»

Příklad 9

Ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-propyl-6#-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 50 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 272 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 367 (MH) .

Příklad 10

Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1-methylethyl)-9ff-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H- pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a isobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 60 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 272 (MH).

01-2354-03-Če • · · 9 9« 9 • · ♦ · 9 9 9

999 9 999 ♦ 9 9 9999 99 9 9*99 • 9*9 «99

9· 9 99 ·

b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2~(l-methylethyl)-6Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 185 °C, m/z (ISP) 367 (MH).

Příklad 11

Ethylester 6-cyklopropyl-3-f luor-9H-imidazo [1,5-a] pyrimído[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 2-Cyklopropyl-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -7-fluor-3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 270 (MH).

b) Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 2-cyklopropyl-10-fluor-5,7-dihydro-6íř-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 220 °C, m/z (ISP) 365 (MH).

• to to#»*

01-2354-03-Če ♦ · · • · to to to · · • to·· ·· • to · ♦ ♦ · * · · « •to · ··♦· to · · • · · • toto • to to · • to ··· « to · to· ·

Příklad 12

Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1,1-dimethylethyl)-9Himidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 2-(1,1-Dimethylethyl)-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2,2-dimethylpropionamidinu hydrochloridu; výtěžek: 54 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 286 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 2-(1,1-dimethylethyl)-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 233 °C, m/z (ISP) 381 (MH).

Příklad 13

Ethylester kyseliny 3-fluor-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrímido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 89 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 350 (MH) .

01-2354-03-Če φφφφφφ φφφ ΦΦΦ φ φ φφφφ ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ · · φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ

ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ φφφφφφ φφ φ φφ φ

b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H- imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10 -karboxylové

Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 185 °C, m/z (ISP) 445 (MH).

Příklad 14

Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-fluor-5,7-dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(líí-indol-3-yl) acetamidinu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 359 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(lff-indol-3-ylmethyl)-9H*

-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-(lff-indol-3-ylmethyl)-6ff-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka,

t.t. 230 °C, m/z (ISP) 454 (MH).

01-2354-03-Ce

♦ · «

• · · · • ···· · · • · · • · · • ··· • ·

Příklad 15

Ethylester kyseliny 3-chlor-6-methyl-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-chlorbenzoové (sloučenina obecného vzorce VII)

Připraveno z ethylanthranilátu a chlornanu sodného (podle M. Okabe a R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51, 1861) za vzniku ne zcela bílé pevné látky, t.t. 80 °C, m/z 199.

b) Ethylester kyseliny 5-chlor-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-chlorbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 100 %; bílá pevná látka, m/z 327(M).

c) Ethylester kyseliny 7-chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 5-chlor-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek:81 %; bílá pevná látka, m/z 281 (M) .

01-2354-03-Če ♦ · ··*♦ 99 9 99 9 • · · · · · · · * • · · · · · · » · » • 9999 9999 9 9 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 9

d) Ethylester kyseliny 7-chlor-3,4-dihydro-ΙΗ-1-benzazepin-2,5-on (sloučenina obecného vzorce X)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 7-chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-líí-benzazepin-4-karboxylové podle reakčního schématu 1, kroku 4; výtěžek: 48 %; bílá pevná látka, m/z 209 (M).

e) 7-Chlor-4- [ (dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)

Připraveno z 7-chlor-3,4-dihydro-líí-l-benzazepin-2,5-dionu podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 79 %; světle oranžová pevná látka, m/z 264 (M).

f) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-methyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lfí-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 58 %; bílá pevná látka, m/z 259 (M) .

g) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-methyl-9fí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)

Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního ·» 9444

01-2354-03-Če *· · 44 · * · · ··· ·»· • * 4 · · · · · · » • · 4 4 · *··· · · 4 4444

4 4 4 4 4 4 4 4

4944 94 9 4 9 94 4 schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 202 °C až 204 °C, m/z (ISP) 355 (MH).

Příklad 16

Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H- pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dionu a isobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 288 (MH).

b) Kyselina 3-chlor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylová

Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-(l-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 192 °C, m/z (ISP) 383 (MH).

Příklad 17

Ethylester kyseliny 3-chlor-6-cyklopropyl-9íZ-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Chlor-2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

4·44

01-2354-03-Če

4 »44 «· · · · · 4 · 4 • 4 » 444 4444 • · · · 4 ···· » « · 444

4 4 444 444

4444 44 44 4 44 *

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lfí-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 83 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 286 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-cyklopropyl-9.fi-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-chlor-2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 23 0 °C, m/z (ISP) 381 (MH).

Příklad 18

Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1,1-dímethylethyl)-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Chlor-2-(1,1-dimethylethyl) -5,7-dihydro-6fí-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lff-benzazepin-2,5-dionu a 2,2-dimethylpropionamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; ne zcela bílá pevná látka, m/z (ISP) 302 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1,1-dimethylethyl)-9Himidazo[1,5-ad]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové aa aaaa

01-2354-03-Če aa a ·· a • · · a · · a a a • a aaaa a a · a * a · · · aaaa a a a aaaa • aa a·· a a a aaaa aa aa a aa a

Připraveno z 10-chlor-2-(l,l-dimethylethyl)-5,7-dihydro-6Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, krok 7; bílá pevná látka,

t.t. 180 °C, m/z (ISP) 397 (MH).

Příklad 19

Ethylester kyseliny 3-chlor-6-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 366 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 192 °C, m/z (ISP) 461 (MH) .

φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ ·« φ

01-2354-03-Če φ< · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φ

Příklad 20

Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(líí-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(1H-indol-3-yl)acetamidinu; výtěžek: 46 %; bílá pevná látka, m/z 374 (M).

b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 120 °C, m/z (ISP) 470 (MH).

Příklad 21

Ethylester kyseliny 3-brom-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-brombenzoové (sloučenina obecného vzorce VII)

Připraveno podle reakčního schématu 1, kroku 1 z kyseliny 2-amino-5-brombenzoové, ethanolu a plynného HCl a 16 h varu jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. 83 °C.

• · · • * ·

01-2354-03-Če • · · • ···· · ·

b) Ethylester kyseliny 5-brom-2-[(4-ethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-brombenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 79 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 371/373 (MH).

c) Ethylester kyseliny 7-brom-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 5-brom-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek: 71 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 325/327 (MH).

d) 7-Brom-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 7-brom-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové podle reakčního schématu 1, kroku 4; výtěžek: 65 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 253/255 (MH).

e) 7-Brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)

Připraveno z 7-brom-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionu podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 90 %; světle oranžová pevná látka, m/z (ISP) 309/311 (MH).

• · · · <

• · • · • · · • · · • · · · • ••44 · 4

01-2354-03-Če • · • · ·

4444

f) 10-Brom-5,7-dihydro-6H-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lN-benzazepin-2,5-dionu a formamidinu acetátu; výtěžek: 83 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 289/291 (MH).

g) Ethylester kyseliny 3-brom-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 210 °C, m/z (ISP) 385/387 (MH).

Příklad 22

Ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4d] [1]benzazepin-6-onu

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líf-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 303/305 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9.U-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

01-2354-03-Če • · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · 9999 · 9 9 999 ··· 999 β·· ······ · 9 · 99 ·

Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 130 °C, m/z (ISP) 399/401 (MH) .

Příklad 23

Ethylester kyseliny 3-brom-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-cyklopropyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 99 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 330/332 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-brom-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-cyklopropyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 230 °C, m/z (ISP) 425/427 (MH).

Příklad 24

Ethylester kyseliny 3-brom-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové • · · φ φ φ φ

01-2354-03-Če φφφ φ φφφφφ φ φ φ φ φ · φφφ φφφφ

a) lO-Brom-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 99 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 410/412 (MH) .

b) Ethylester kyseliny 3-brom-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10 -karboxylové

Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6Jí-pyrimido [5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 180 °C, m/z (ISP) 505/507 (MH) .

Příklad 25

Ethylester kyseliny 3,6-dimethyl-9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-methyl-benzoové (sloučenina obecného vzorce VII)

Připraveno podle reakčního schématu 1, krok 1 (podle

S. P. Acharya a J. B. Hyneš, J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 1283) z kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové, ethanolu a plynného HCl; výtěžek: 80 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 178 (M-H).

01-2354-03-Če ······ ·· · ·· · • · · · · · · « · • · ···· ···· • · · * · ···· · · · ····

b) Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-5-methylbenzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 308 (MH).

c) Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-[(4-ethoxy-l,4-dioxobutyl) amino] -5-methylbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek: 41 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 262 (MH).

d) 3,4-Dihydro-7-methyl-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)

Připraveno z ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové podle reakčního schématu 1, kroku 4; výtěžek: 98 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 190 (MH).

e) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)

Připraveno z 3,4-dihydro-7-methyl-lH-l-benzazepin-2,5-dionu podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 74 %; světle hnědá pevná látka, m/z (ISP) 245 (MH).

01-2354-03-Če • to « « to < to · · to to · · · · ···· • · · to · ···· ·· to ···· ······ ·* * ·· ·

f) 5,7-Dihydro-2,10-dimethyl-622-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-díhydro-7-methyl-lff-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 98 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 240 (MH).

g) Ethylester kyseliny 3,6-dimethyl-921-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)

Připraveno z 5,7-dihydro-2,10-dimethyl-62í-pyrimido[5,4-d] -[1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 335 (MH).

Příklad 26

Ethylester kyseliny 3-methyl-6-propyl-927-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-10-methyl-2-propyl-622-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-7-methyl-12í-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 90 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 268 (MH) .

b) Ethylester kyseliny 3-methyl-6-propyl-922-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové • · · · • ·

9

01-2354-03-Če

9 9

999

Připraveno z 5,7-dihydro-10-methyl-2-propyl-6fí-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, krok 7; bílá pevná látka, t.t. 250 °C, m/z (ISP) 363 (MH).

Příklad 27

Ethylester kyseliny 3-methyl-6-(1-methylethyl)-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-10-methyl-2-(1-methylethyl)- 6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-7-methyl-líí-benzazepin-2,5-díonu a ísobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 91 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 268 (MH).

b) Ethylester kyseliny 3-methyl-6-(1-methylethyl)-9Himidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-10-methyl-2-(l-methylethyl)-6£Γ-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 190 °C, m/z (ISP) 363 (MH).

Příklad 28

Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-methyl-9H-imídazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

01-2354-03-Če

a) 2-Cyklopropyl-5,7-dihydro-10-methyl-677-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-7-methyl-líí-benzazepin-2,5-dion a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 266 (MH).

b) Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-methyl-977-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 2-cyklopropyl-5,7-dihydro-10-methyl-677-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 25 0 °C, m/z (ISP) 361 (MH).

Následující sloučeniny se připravily podle reakčního schématu 3.

Alternativní metoda k příkladu 1

Ethylester kyseliny 977-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-10-karboxylové

a) 3,4-Dihydro-1 (277)-naf talenon (E a Z) -oxim (sloučenina obecného vzorce XVII, krok 1)

Směs a-tetralonu (13,4 ml), hydroxylaminu hydrochloridu (7,86 g) octanu sodného (4,39 g) , voda (80 ml) a ethanolu (80 ml) se 20 min vařila pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na 0 °C za použití lázně tvořené

01-2354-03-Če ·· · ·· · • · · · · · ··· • · · · · · ···· • · · · ···«··· ···· • · · · · · · · · ledem a MeOH a po 1 h se pevná látka odfiltrovala, propláchla vodou:EtOH (1:1, 100 ml) a pevná látka se sušila za hlubokého vakua, čímž se získal produkt ve formě bílých krystalů (7,6 g, 47 %), m/z 161 (M) .

b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2íT-l-benzazepin-2-on (sloučenina obecného vzorce XVIII, krok 1')

Tuto reakci lze opakovat, jak uvádí literatura (W-Y. Chen a N. W. Gilman, Heterocycles, 1983, 663-666).

Kyselina trichloroctová (502 g) se roztavila ve vodné lázni a potom se přidal a-tetralon (50 g). Do tohoto roztoku se během 90 min přidal azid sodný (33,4 g) za příležitostného chlazení v ledu a ohřívání za účelem roztavení rozpouštědla. Výsledná směs se potom 2 h míchala při teplotě místnosti. Potom se výsledná směs 16 h ohřívala na 70° °C. °Po ochlazení se směs přidala do vody (1 1) a potom se přidal pevný hydrogenuhličitan sodný (400 g). Potom se směs přefiltrovala a filtrát se extrahoval DCM (4x 150 ml) , sloučené extrakty se potom sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů a získaná pevná látka se rekrystalizovala z EtOH za vzniku produktu (26,4 g, 48 %) ve formě bílých krystalů, m/z 161 (M) .

b') 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (sloučenina obecného vzorce XVIII, krok 2)

Během 20 min se produkt z kroku 1 (108,6 g) přidal při 120 °C do roztoku kyseliny polyfosforové a výsledná směs se 30 min ohřívala na 120 °C. Po ochlazení se směs nalila do směsi ledu a vody (11), po 1 h se vytvořila sraženina,

01-2354-03-Če

9 ♦ ···

9 9

99 9 9

9 9 9 9

9999 které se odfiltrovala a následně sušila za hlubokého vakua při 70 °C, čímž se získal produkt ve formě bílých krystalů (94,8 g, 87 %), m/z 161 (M).

c) 3,4-Dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XIX, krok 3)

Laktam (82,4 g) se rozpustil v BuOH (11) a přidala se voda (3 1) . Potom se přidal manganistan draselný (315 g) a následně hexahydrát dusičnanu hořečnatého (510 g) a směs se 48 h míchala ve vodní lázni při teplotě místnosti. Potom se směs okyselila HCl (3M, 745 ml) a následně se přidával hydrogenuhličitan sodný až do okamžiku, kdy roztok získal žluto oranžový odstín. Směs se extrahovala DCM (3x 11) a sloučené extrakty se propláchly vodou (11) a po sušení a odpařování těkavých podílů poskytly hnědou pevnou látku. Ta se rekrystalizovala z EtOAc za vzniku béžových krystalů (30,9 g, 34 %).

d) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI, krok 4)

Použil se stejný postup jaký byl popsán pro sloučeninu obecného vzorce XI v kroku 5 v reakčnim schématu 1.

e) 5,7-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II, krok 5)

Postupovalo se analogicky s reakčnim schématem 1, krok 6 a jako výchozí produkty se použil 4-[(di01-2354-03-Če ·· 9 ♦

» · · 999 999

9 9999 9999

9999 9999 99 9 999

999 999 999

999999 9· 9 99 9

9 ···· methylamino) methylen] -3,4-dihydro-líř-benzazepin-2,5-dion a formadin acetát.

f) Ethylester kyseliny 9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I, příklad 1, krok 6)

Do roztoku produktu z kroku 5 (2,2 g) v CHC1₃ (15 ml) se přidal N, N-dimethyl-p-toluidin (10,3 ml) a POC1₃ (1,59 ml) a výsledná směs se 1 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs nalila do roztoku NaHCO₃ (8,2 g) ve vodě (40 ml), výsledná směs se extrahovala DCM (4x 20 ml) a sloučené extrakty se následně propláchly vodou (40 ml) , sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů za vzniku iminochloridu. Do roztoku ethylisokyanoacetátu (1,19 g) v bezvodém DMF (2 0 ml) se přidal terč.butoxid draselný (1,26 g) a výsledný roztok se při -50 °C přidal do roztoku iminochloridu (připravený výše) v bezvodém DMF (5 ml) . Po 10 min se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti (40 min) a potom se přidala kyselina octová (0,5 ml) a následně ledově studená voda (200 ml). Výsledná směs se extrahovala DCM (4x 40 ml) a sloučené extrakty se propláchly vodou (50 ml) a potom sušily nad bezvodým MgSO₄ a odpařováním zbavily těkavých podílů. Chromatografie zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc:hexan poskytla produkt (770 mg, 24 %) ve formě bílých krystalů, m/z 306 (M).

• fl flflflfl

01-2354-03-Če flfl · flfl · • · fl flflfl flflfl fl · flflflfl flflflfl • flflflfl flflflfl flfl · flflflfl • flfl flflfl flflfl ····*· flfl fl flfl ·

Příklad 29

Ethylester kyseliny 6-methyl-9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lJí-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 44 %; bílá pevná látka, m/z 225 (M).

b) Ethylester kyseliny 6-methyl-9fí-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 253 °C až 254 °C, m/z 320 (M).

Příklad 30

Ethylester kyseliny 6-fenyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-2-fenyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a benzamidinu hydrochloridu; výtěžek: 83 %; bílá pevná látka, m/z 287 (M).

·· ·«·· ·· <

01-2354-03-Če • to · ·· · ··· ·«· • to ···· ···· • ♦ · · · ···· · · toto·· ··· ··· «toto to··· ·· ·· · ···

b) Ethylester kyseliny 6-fenyl-9H-imidazo[1,5-[pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-fenyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 244 °C až 246 °C, m/z 382 (M).

Příklad 31

Kyselina 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-10-karboxylové

Do roztoku ethylesteru kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové (1,6 g, 5 mmol) v EtOH (20 ml) se přidal hydroxid sodný (0,22 g, 5,5 mmol) a voda (3,5 ml) a výsledná směs se 2 0 min vařila pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na 0 °C a přidala se kyselina chlorovodíková (4N, 1,32 ml), načež se směs chladila 1 h v ledové lázni. Vytvořila se pevná látka, která se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla produkt (1,1 g, 77 %) ve formě ne zcela bílých krystalů, t.t. 285 °C až 287 °C, m/z 292 (M).

Příklad 32

10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin

Do suspenze kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (1,0 g,

3,4 mmol) v DMF (15 ml) se přidal 1,1¹ -karbonyldiimidazol (0,61 g, 3,76 mmol) a následně N-hydroxycyklopropan·· ····

01-2354-03-Če

9 9

9 99 99 • · · ♦ 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999

9 9 9 9 • · · 9 karboxamidin a výsledný roztok se 1,5 h ohříval na 85 °C. Potom se přidala kyselina octová (3,4 ml) a výsledná směs se 40 min ohřívala na 130 °C. Po ochlazení se směs odpařováním zbavila těkavých podílů a zbytek se rozpustil v DCM (15 ml) . Tento DCM extrakt se propláchl hydrogenuhličitanem sodným (nasycený roztok, 40 ml) a vodná fáze se potom propláchla DCM (2 0 ml) . Sloučené DCM vrstvy se potom sušily nad bezvodým MgSO₄ a odpařováním zbavily těkavých podílů. Zbytek se rekrystalizoval z ethylacetátu a hexanu za vzniku produktu (720 mg, 59 %) ve formě bílých krystalů, t.t. 216 °C až 218 °C, m/z 356 (M).

Příklad 33

Ethylester kyseliny 2,3,6-trimethyl-9Jf-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

a) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)

Připraveno z 3,4-dihydro-7,8-dimethyl-lH-benzazepin-2,5-dionu (sloučenina obecného vzorce X) podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 84 %; bílá pevná látka, m/z 258 (M).

b) 5,7-Dihydro-2,9,10-trimethyl-6fí-pyrimido [5,4-d] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-lfí-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; bílá pevná látka, m/z 253 (M) .

01-2354-03-Če • · ·· · ♦ • · · · φ · · • φφφ • · φφφφφ φ φφφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ

c) Ethylester kyseliny 2,3,6-trimethyl-9H-imidazo[l,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)

Připraveno z 5,7-dihydro-2,9,10-trimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 210 °C, m/z 348 (M).

Příklad 34

Ethylester kyseliny 2,3-dimethyl-6-propyl-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové

a) 5,7-Dihydro-9,10-dimethyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek:67 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 282 (MH).

b) Ethylester kyseliny 2,3-dimethyl-6-propyl-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-9,10-dimethyl-2-propyl-6Hpyrimido[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 213 °C, m/z 376 (M).

01-2354-03-Če ♦ · «*·· ·· · • 4

4 4 · 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4444 4 4 · ···· • » 4 4 4 4 4 4 4

4 44 44 44 4 44 ·

Příklad 35

Ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2,3-dimethyl-9íí-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-kárboxylové

a) 5,7-Dihydro-2- [ (4-methoxyfenyl) methyl] -9,10-dimethyl-6íí-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 79 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 360 (MH).

b) Ethylester kyseliny 6-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-kárboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl-9,10-dimethyl-6 Jí-pyrimi do[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 150 °C, m/z (ISP) 455 (MH).

Příklad 36

Ethylester kyseliny 6-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-kárboxylové

a) 5,7-Dihydro-2- [1 Jí-indol-3-ylmethyl] - 9,10-dimethyl-6H~ -pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on

01-2354-03-Če ···»·· ·· · ·· · • fc fc fc·· fcfcfc fc · fcfcfcfc fcfcfcfc • · · · · fcfcfcfc fcfc · ·«·· • fcfc ··· fc·· • •fcfcfcfc fcfc · fcfc ·

Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4 - [ (dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dionu a 2-(lff- indol-3-yl)acetamidinu; výtěžek: 72 %; bílá pevná látka, m/z 368 (M).

b) Ethylester kyseliny 6-(lff-indol-3-ylmethyl)-2,3-dimethyl -9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové

Připraveno z 5,7-dihydro-2-[lff-indol-3-ylmethyl]-9,10-dimethyl-6 ff-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 135 °C, m/z (ISP) 464 (MH).

Příklad 37

2-Brom-11-methyl-7- (5-methylisoxazol-3-yl) -8ff-4b, 6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulen

a) Ethylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové

Do roztoku ethyl-2,4-dioxovalerátu (20 g, 126 mmol) v ethanolu (85 ml) se přidal hydroxylamin hydrochlorid (8,8 g, 126 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (10,6 g, 0,126 mmol) . Reakční směs se potom 1 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs odpařováním zbavila těkavých podílů, čímž se získala čirá kapalina, která se předestilovala za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (13,3 g, 68 %) ; m/z (El) 156,0 (MH).

01-2354-03-Če *· ··*· »« · *·· · · · • · 9··· ···· • · · · · ··«· · · · »··« ··» · · ♦ ··· ····«« ·· « «· ·

b) (5-Methyl-isoxazol-3-yl)methanol

Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové (13,3 g, 86 mmol) v ethanolu (175 ml) se v průběhu 3 0 min pod argonem a při 0 °C po částech přidal NaBH₄ (8,8 g, 231 mmol) . Reakční směs se nechala ohřát až na teplotu místnosti. Po 3 h se reakční směs naředila HCl (1M, 100 ml) a potom, po ochlazení na teplotu místnosti se směs propláchla etherem (2x 250 ml) a sloučené extrakty se sušily a po odpaření těkavých podílů poskytly titulní sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (8,1 g, 84 %) . m/z (El) 113,0 (M).

c) 3-Brommethyl-5-methyl-isoxazol

Do roztoku PBR₃ (1,45 g, 25 mmol) a pyridinu (0,5 ml) v toluenu (12 ml) se při -10 °C přidal roztok hydroxymethyl-3-methyl-5-isoxazolu (2,8 g, 25 mmol) v pyridinu (0,2 ml) . Reakční směs se potom 1 h ohřívala na -10 °C a 14 h míchala při teplotě místnosti. Potom se reakční směs naředila vodou (50 ml) a extrahovala etherem (2x 50 ml). Sloučené extrakty se potom sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů. Zbytek se purifikoval chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc/hexan 1:9, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny (1,7 g, 39 %); m/z (El) 175,0/177,0 (M).

444*

01-2354-03-Če

4* * 44 fc

4» 4 444 444

4 4444 4444

4 4 4 4 4444 4 4 4 4444

444 4 * 4 444

444· 44 44 4 44 4

d) 3-Azidomethyl-5-methyl-isoxazol

Do roztoku 3-brommethyl-5-methylisoxazolu (150 mg, 0,9 mmol) v acetonu (1 ml) se při teplotě místnosti přidal NaN₃ (166 mg, 0,26 mmol). Reakční směs se potom 48 h míchala. Potom se reakční směs nalila do vody (10 ml) a extrahuje EtOAc (3x 10 ml) , sušila a odpařováním zbavila těkavých podílů. Produkt se purifikoval chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc/hexan 1:1, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny (87 mg, 74 %) ; m/z 138,0 (M) .

e) (5-Methylisoxazol-3-yl)methylamin

Do roztoku 3-azidomethyl-5-methylisoxazolu (6,2 g, 44,55 mmol) v isopropanolu (100 ml) se při teplotě místnosti za bouřlivého míchání přidal triethylamin (12,4 ml, 89,0 mmol), 1,3-propandithiol (0,45 ml, 4,5 mmol) a borohydrid sodný (1,7 g, 44,5 mmol). Směs se potom míchala při teplotě místnosti. Po 19 h se přidalo 0,5 ekviv. dalšího NaBH₄ (850 mg, 44,5 mmol) a vše se míchalo při teplotě místnosti dalších 7 h. Potom se za vakua odpařilo rozpouštědlo a zbytek se rozpustil v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové (10 ml) a propláchl směsí etheru/hexanu 1:1 (3x 150 ml). Vodná vrstva se alkalizovala 6N vodným roztokem NaOH až do dosažení hodnoty pH 12, nasytila NaCl a extrahovala DCM (4x 200 ml) . Sloučené DCM extrakty se vysušila a po zahuštění poskytly titulní sloučeninu ve formě bezbarvé kapaliny (4,4 g, 87 %) ; m/z 112,0 (M).

01-2354-03-Če • · · a · · · · · ·

f) N, N-Dimethyl-N' - (5-methylisoxazol-3-ylmethyl) -formamidin

Roztok (5-methylisoxazol-3-yl)methylaminu (150 mg, 1,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu dimethylacetálu (2 ml,

14,4 mmol) se 3 h vařil pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpařením rozpouštědla získala titulní sloučenina ve formě žlutého oleje (220 mg, 98 %) ; m/z 168,2 (MH).

g) 2-Brom-11-methyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulen

Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7 za použití N,N-dimethyl-Ν' -(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)formamidinu namísto ethylesteru kyseliny (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové; čirá guma, m/z (ISP) 407/409 (MH).

Alternativní způsoby bez purifikace meziproduktů

Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)

Do míchaného roztoku ethylanthranilátu (5,0 g) v bezvodém toluenu (25 ml) se při 0 °C přidal uhličitan vápenatý (6,1 g) a následně roztok ethylsukcinylchloridu (6,0 g) v bezvodém toluenu (40 ml) a reakční směs se nechala během 30 min ohřát až na teplotu místnosti. Výsledná směs se potom vařila 1 h pod zpětným chladičem a následně se horká suspenze přefiltrovala. Roztok se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a poskytl bílou

01-2354-03-Če

···· ·♦ pevnou látku (8,9 g, 100 %) ve formě bílých krystalů, m/z 293 (M).

Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)

Do suspenze NaH v oleji (0,5 g) se pod argonem přidal THF (30 ml) . Do suspenze se při teplotě místnosti během 5 min přidal· produkt z kroku 2 ve formě roztoku v THF (5 ml) . Po ukončení vývoje vodíku se výsledná směs 15 min ohřívala na 70 °C. Po ochlazení se za míchání přidala kyselina octová (1 ml) a následně voda (120 ml) . Směs se potom přefiltrovala a získaná pevná látka se 1 h sušila ve vakuové peci při 60 °C a tlaku 1 kPa za vzniku bílé pevné látky (0,8 g, 99 %), m/z 247 (M).

3,4-Dihydro-lJJ-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)

Produkt z kroku 3 (0,8 g) se rozpustil v DMF (30 ml) a potom se přidal NaCl (0,28 g) a voda (0,11 ml) a výsledná směs se vařila 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahovala DCM (3x 5 ml), sloučené extrakty se propláchly vodou (10 ml) , sušily a po odpaření těkavých podílů poskytly bílou pevnou látku s oranžovým nádechem. Rekrystalizace z EtOH poskytla ne zcela bílou pevnou látku (0,54 g, 95 %), m/z 175 (M).

• · • · · • · · ♦ · · • · · · ·

01-2354-03-Če

Příprava meziproduktů podle reakčního schématu 4

Ethylester kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (sloučenina obecného vzorce XXI)

Do suspenze čerstvě zkondenzovaného jodidu zinečnatého (5,28 g, 16,5 mmol) v bezvodém DCM (2 ml) se pod argonem při teplotě místnosti v průběhu 5 min přidal roztok 2-nitrobenzaldehydu (5,0 g, 33,0 mmol) a (1-ethoxycyklopropyloxy)trimethylsilanu (7,50 g, 43,0 mmol) v bezvodém DCM (20 ml) . Po 1,5 h se do reakční směsi přidala kyselina chlorovodíková (IM, 50 ml) a výsledná se extrahovala DCM (3x 50 ml). Sloučené organické extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným a po odpaření těkavých podílů poskytly olej. Purifikace chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexan/ethylacetát (9:1) poskytla titulní sloučeninu (8,3 g, 77 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 324 (M). Jako vedlejší produkt reakce se izoloval ethylester kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl)butyrové. [Výtěžek: 10 %, m/z 254(MH)]

Ethylester kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-oxobutyrové (sloučenina obecného vzorce XXII)

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (530 mg, 1,6 mmol) v bezvodém DCM (5 ml) se pod argonem se přidal PCC (pyridiniumchlorchromát) (878 mg, 4,1 mmol) a výsledná směs se 20 h intenzívně míchala. Potom se přidal silikagel(5 g) a smě se přefiltrovala. Filtrát se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a zbytek se purifikoval chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy ethylacetát/hexan

01-2354-03-Če • · • ·« (3:1) za vzniku titulní sloučeniny (375 mg, 92 %) ve formě bezbarvé kapaliny; m/z 252 (MH) .

Ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-oxobutyrové (sloučenina obecného vzorce XXIII)

Metoda 1

Roztok ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-oxobutyrové (200 mg, 0,8 mmol) v bezvodém MeOH (5 ml) se v přítomnosti Pd/C (20 mg) 3 h hydrogenoval (101 kPa) . Směs se potom přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace filtrací přes silikagel za použití DCM jako elučního činidla poskytla titulní sloučeninu (140 mg, 80 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 222 (MH).

Metoda 2

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl ) butyrové (200 mg, 0,9 mmol) v bezvodém DCM (10 ml) se přidal 4-methylmorfolin N-oxid (157,4 mg, 1,3 mmol) a tetrapropylamoniumperruthenan (31,5 mg, 0,09 mmol) a výsledná směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltrovala a propláchla etherem.

Purifikace tohoto zbytku filtrací na silikagelu za použití DCM jako elučního činidla poskytla titulní sloučeninu (107 mg, 54 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 222 (MH).

01-2354-03-Če • · · • · ··

Metoda 3

Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (200 mg, 0,7 mmol) v bezvodém DCM (10 ml) se přidal 4-methylmorfolin N-oxid (157,4 mg, 1,3 mmol) a tetrapropylamoniumperruthenan (31,5 mg, 0,09 mmol) a výsledná směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltrovala a propláchla etherem. Purifikace tohoto zbytku filtrací přes silikagel za použití DCM jako elučního činidla poskytla titulní sloučeninu (84 mg, 54 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 222 (MH).

Ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (sloučenina obecného vzorce XXVI)

Roztok ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové EtOAc (5 ml) se přes přítomnosti Pd/C (20 mg) (200 mg, 0,6 mmol) v bezvodém noc hydrogenoval (101 kPa) v Potom se směs přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (5 ml) a 1 h dále hydrogenoval (101 kPa) v přítomnosti Pd/C (20 mg) . Směs se opět přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace tohoto zbytku filtrací přes silikagel za použití eluční soustavy hexan/ethylacetát (8:1) poskytla titulní sloučeninu (130 mg, 72 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 295 (M) .

• ·

01-2354-03-Če

9 99 99

9

Ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-hydroxybutyrové (sloučenina obecného vzorce XXV)

Metoda 1

Roztok ethylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl)butyrové (200 mg, 0,8 mmol) v bezvodém MeOH (5 ml) se 5 h hydrogenoval (101 kPa) v přítomnosti Pd/C (20 mg). Směs se potom přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace tohoto zbytku filtrací přes silikagel za použití eluční soustavy ethylacetát/hexan (3:1) poskytla titulní sloučeninu (100 mg, 57 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 224 (M).

Metoda 2

Roztok ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (200 mg, 0,6 mmol) v bezvodém MeOH (5 ml) s několika kapkami ethylacetátu se 20 h hydrogenoval (101 kPa) v přítomnosti Pd/C (20 mg) . Směs se následně přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace tohoto zbytku filtrací na silikagelu za použití eluční soustavy DCM/ethylacetát (8:1) poskytla titulní sloučeninu (115 mg, 84 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 224 (M).

3,4-Dihydro-lff-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)

Do suspenze hydridu sodného (10 mg, 0,43 mmol) v bezvodém THF (1 ml) se přidal pod argonem při -40 °C přidal • · • · · • · · · ·

01-2354-03-Če ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-oxobutyrové (80 mg, 0,3 6 mmol) . Reakční směs se následně nechala přes 3 h ohřívat až na teplotu místnosti a potom se přidala do vody (20 ml) . Směs se potom extrahovala DCM (3x 15 ml) a sloučené extrakty se sušily (síran sodný) a po odpaření těkavých podílů poskytly ne zcela bílou pevnou látku. Rekrystalizace z EtOAc poskytla bílou pevnou látku (51 mg, 81 %), m/z 175 (M).

Příklad A

Obvyklým způsobem se připravily tablety mající následující složení.

mg/Tableta

Účinná složka	5
Laktóza	45
Kukuřičný škrob	15
Mikrokrystalická celulóza	34
Stearát hořečnatý	1

Hmotnost tablety 100

Příklad B

Vyrobily se kapsle následujícího složení.

mg/Kapsle

Účinná složka	10
Laktóza	155
Kukuřičný škrob	30
Mastek	5

Hmotnost náplně kapsle 200

01-2354-03-Če • ··· • · · ·

•·to· ··

Účinná složka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísily ve směšovači a následně v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátila do směšovače, přidal se mastek a vše se dokonale promísilo. Směs se strojově naplnila do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad C

Připravily se čípky mající následující složení.

mg/Čípek

Účinná složka 15

Hmota čípku 1285

Celkem 1300

Hmota čípku se roztavila ve skleněné nebo olověné nádobě, dokonale promísila a ochladila na 45 °C. Potom se přidala jemně rozprášená účinná složka a v míchání se pokračovalo až do vytvoření dokonalé disperze. Směs se nalila do forem pro výrobu čípků o vhodné velikosti a nechala se ochladit. Čípky se následně vyjmuly z forem a jednotlivě zabalily do voskového papíru nebo kovové fólie.

Claims (16)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce kde

   R¹ znamená atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;

   R² znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, - (CH₂)_m-fenylovou skupinu, kde fenylový kruh může být případně substituován nižší alkoxyskupinou, nebo znamená - (CH₂)_m-indolylovou skupinu;

   R³ znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, -C(O)OH nebo pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jejíž kruhy mohou být substituovány nižší alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou;

   n znamená 0, 1 nebo 2 ;

   m znamená 0, 1 nebo 2 ;

   a její farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.

   * ·

   01-2354-03-Če ···· ·» · ·» · • » ·«· ··« • * ··«· ·««« • * · * » « * * · · » ··· ·· »·· ··· • ·· ·· * ·» *
2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ znamená pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jejíž kruhy mohou být substituovány cykloalkylovou skupinou.
3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R³ znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, R¹ znamená atom vodíku a R² má význam definovaný v nároku 1.
4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kterou je ethylester kyseliny 9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-[ (4-methoxyfenyl) methyl]-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.
5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, R² má význam definovaný v nároku 1 a R¹ znamená atom halogenu.

   01-2354-03-Če a· ···· «> · ·* · • •to · · · • · · · · to·· • * ···· ·· · ··· ··· · · «
6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kterou je ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9.fi-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-f luor-β-(1-methylethyl)-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluor-9fí-imidazo[1,5-a] pyrimido [5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9.fi-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.
7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ znamená 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo isoxazolylovou skupinu, případně substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou, R² znamená nižší alkylovou skupinu, n znamená 0 nebo 1 a R¹ znamená atom halogenu.
8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, kterou je

   10-(3 -cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin nebo

   2-brom-ll-methyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulen.

   • 9
9. 9 9· • · 9 · 9 • 9 • · e 99999 • 9

   01-2354-03-Če

   9. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
10. 10. Léčivo podle nároku 9 pro léčbu chorob souvisejících s GABA A a5 podjednotkou.
11. 11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje:

    a) uvedení sloučeniny obecného vzorce do reakce s fosforoxychloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde mají substituenty R¹ a R² a n významy uvedené v nároku 1, a uvedení této sloučeniny do reakce s

    Me₂N^N^R³

    IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce

    01-2354-03-Če ·· »···

    99 9 99 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9

    999 9 9999 9 9 9999

    9 9 9 9 9 9 9 a tato sloučenina se cyklizuje s

    MeCO₂H za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde maj í R¹ až R³ a n významy uvedené v nároku 1, nebo se

    b) sloučenina obecného vzorce kde mají substituenty R¹ a R² a n významy definované v nároku 1, uvede do reakce s • · ·»»«

    01-2354-03-Če

    44 4 44 · • 4 4 4 4 4 444 • · 4444 4444

    4 *44 444444* *4*4 «44 444 444

    4444 44 44 4 44 4

    IVa za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo se

    c) jeden nebo více substituentů R¹ až R³, jejichž definice jsou uvedeny výše, modifikuje a, pokud je to žádoucí, potom » se získané sloučeniny převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny.
12. 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 připravená způsobem podle nároku 10 nebo ekvivalentním způsobem.
13. 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro léčbu chorob.
14. 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro příprava léčiva pro léčbu kognitivních poruch.
15. 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro přípravu léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby.
16. 16. Vynález, jak je zde popsán.