CN105209042B

CN105209042B - 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合

Info

Publication number: CN105209042B
Application number: CN201480025923.0A
Authority: CN
Inventors: 雷切尔·布雷克; 牛辉峰
Original assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-03-22
Filing date: 2014-03-21
Publication date: 2019-03-08
Anticipated expiration: 2034-03-21
Also published as: CN105209042A; US9724354B2; CA2907726A1; EP2976086A1; JP6360881B2; WO2014153509A1; HK1220901A1; US20160271140A1; JP2016514727A; EP2976086B1; EP2976086A4; US20180117060A1

Abstract

本发明揭示用于治疗增生性病症的方法。确切地说，本发明揭示通过投与mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合来治疗增生性病症的方法。所述组合中优选的MTORC1/2抑制剂包括MLN0128并且优选的极光A激酶抑制剂是MLN8237。

Description

催化性MTORC 1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合

优先权主张

本申请案主张2013年3月22日提交的美国临时专利申请案系列编号61/804,314的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

2008年，全世界估计有1270万例确诊癌症病例并且有约760万例死亡病例。全球的癌症负担正以一种惊人地速度增长；仅仅依据人口增长和衰老，预期单在2030年就将出现约2130万例新增癌症病例及1310万例癌症死亡病例。在美国，癌症是引起死亡的第二大最常见原因，仅次于心脏病，每4例死亡病例中就有约1例。据国家癌症研究所(NationalCancer Institute)估计，在2012年1月1日，有约1370万具有癌症病史的美国人存活。这些个体中有一些是无癌症的，而其它个体仍有癌症迹象并且可能已经进行治疗。在美国，预期在2013年将确诊约1,660,290例新增癌症病例。在2013年，预期有约580,350个美国人死于癌症，差不多每天1,600人。尽管医学的进步改善了癌症存活率，但仍不断需要新的并且更有效的治疗。

激酶信号传导路径在众多生物过程中起到重要作用。已经发现，信号转导路径中各种组分的缺乏会引起多种疾病，包括多种形式的癌症、发炎病症、代谢障碍、血管及神经元疾病(盖斯特(Gaestel)等人,当今医药化学(Current Medicinal Chemistry)(2007)14:2214-2234)。近年来，与致癌信号传导路径有关的激酶已经作为癌症中的重要药物目标而出现。

调控从静止向细胞增殖的转变的细胞分裂周期也涉及常常在癌细胞中过表达的各种蛋白激酶。由于这些细胞周期激酶在细胞分裂周期中具有重要作用，也已经探索其作为癌症疗法的目标。

与致癌信号传导路径有关的一种激酶是雷帕霉素的哺乳动物/机制目标(mTOR)，其为调控细胞生长、翻译控制、血管生成和/或细胞存活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR是由FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)基因编码并且是两种不同蛋白质复合物，即mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)的催化亚基。

mTORC1的功能涉及到许多生长相关过程，例如蛋白质翻译、核糖体生物合成、转录、自噬及低氧适应。mTORC1经由其使真核翻译起始因子4EBP1及S6激酶磷酸化的能力而成为已知最佳的重要蛋白质翻译调控剂(希达格M.(Hidalgo,M.),临床肿瘤学杂志(J ClinOnc)(2012)第30卷,1)。

到目前为止，已经最佳地描述mTORC2可调控两种主要的细胞功能，包括Akt调控及细胞周期依赖性肌动蛋白细胞骨架组织。mTORC2使Akt在其C末端疏水性基元中的丝氨酸473(Ser473)处磷酸化，其结合PDK1介导的苏氨酸308(Thr308)磷酸化一起使Akt完全活化(萨尔巴索夫D.D.(Sarbassov D.D.)等人,科学(Science)(2005)307:1098-1101)。mTORC2通过一种对雷帕霉素不敏感的未知机制调控肌动蛋白细胞骨架(雅辛托E.(Jacinto E.)等人,自然·细胞生物学(Nat Cell Biol.)(2004)6:1122-1128)。有趣的是，mTORC2使PKC和SGK1(血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1)磷酸化，并且还牵涉到控制细胞大小(艾肯诺T.(Ikenoue T.)等人,欧洲分子生物学杂志(EMBO J.)(2008)27:1919-193；罗斯纳M.(RosnerM.)等人,人类分子遗传学(Hum Mol Genet.),(2009)18:3298-3310)。

mTORC1复合物和mTORC2复合物通常通过其有差异地结合雷帕霉素及其类似物(雷帕霉素类似物(rapalog))且受其抑制的能力进行区分，所述雷帕霉素及其类似物与可以同等地抑制mTORC1和mTORC2的催化性mTOR抑制剂形成对比。雷帕霉素通过与其细胞内受体FKBP12缔合来抑制mTOR。FKBP12-雷帕霉素复合物则直接结合到mTOR酶的FKBP12-雷帕霉素结合(FRB)结构域(雅辛托E.等人,细胞(Cell)(2006)127:125-137)。因此，雷帕霉素和雷帕霉素类似物可以被视为仅调控mTORC1活性的变构抑制剂。此外，由于这些抑制剂抑制4EBP1磷酸化(mTORC1抑制的重要下游效应)的能力仅被视为部分的，故此调控作用可以被认为是不完全的(希达格M.,临床肿瘤学杂志(2012)第30卷,1)。

细胞周期激酶的实例包括极光激酶(Aurora kinase)，其最初是在酵母(Ipl1)、非洲爪蟾(Eg2)及果蝇(Aurora)中鉴别到。(欧洲分子生物学杂志(1998)17,5627-5637；遗传学(Genetics)(1993)135,677-691；细胞(1995)81,95-105；细胞科学杂志(J Cell Sci)(1998)111(Pt 5),557-572)。在人体中，极光激酶存在三种同功异型物，包括极光A、极光B及极光C(卡蒙娜M(Carmena M),伊恩肖WC(Earnshaw WC.),自然评论：分子细胞生物学(NatRev Mol Cell Biol.)(2003)4:842-54)。极光A和极光B在细胞通过有丝分裂来正常发育中起到关键作用，而极光C活性在很大程度上局限于减数分裂的细胞。

极光A基因(AURKA)定位于染色体20q13.2上，其通常在一系列不同肿瘤类型中以较高发生率扩增或过表达。(欧洲分子生物学杂志(1998)17,3052-3065；国际癌症杂志(IntJ Cancer)(2006)118,357-363；细胞生物学杂志(J Cell Biol)(2003)161,267-280；分子癌症治疗学(Mol Cancer Ther)(2007)6,1851-1857；国立癌症研究所杂志(J Natl CancerInst)(2002)94,1320-1329)。极光A基因表达增加已经与癌症病源学和恶化的预后相关联。(国际肿瘤学杂志(Int J Oncol)(2004)25,1631-1639；癌症研究(Cancer Res)(2007)67,10436-10444；临床癌症研究(Clin Cancer Res)(2004)10,2065-2071；临床癌症研究(2007)13,4098-4104；国际癌症杂志(Int J Cancer)(2001)92,370-373；英国癌症杂志(BrJ Cancer)(2001)84,824-831；国立癌症研究所杂志(2002)94,1320-1329)。这一观点已经在实验模型中得到证实，表明极光A过表达导致了致癌性转化。(癌症研究(2002)62,4115-4122；分子癌症研究(Mol Cancer Res)(2009)7,678-688；癌基因(Oncogene)(2006)25,7148-7158；细胞研究(Cell Res)(2006)16,356-366；癌基因(2008)27,4305-4314；自然遗传学(Nat Genet)(1998)20,189-193)。体外和体内研究都已经证实，极光A通过基因组不稳定性诱导肿瘤发生。极光A的潜在致癌作用已引起对靶向此激酶来治疗癌症的相当大的关注。

先前的研究已经显示，极光A与其它细胞蛋白质之间的细胞信号传导交互作用(cross-talk)是对于完全转化的表型至关重要。极光A与mTOR信号传导路径之间的交互作用代表此实例。在小鼠乳房肿瘤病毒(MMTV)-极光A转基因小鼠中，在发展的乳房肿瘤中发现了mTOR Ser2448和Akt Ser473的组成性磷酸化(王X.(Wang X.)等人,癌基因(2006)25:7148-7158)。在极光A转化的细胞中mTOR Ser2448和Akt Ser473的磷酸化增多表明，极光A可以潜在地调控两种mTOR路径，即，mTORC1和mTORC2。较多的证据表明，mTORC1和2中的任一个或两个对于极光A诱导的转化很重要，因为mTOR抑制可以消除由极光A诱导的表型转化(塔格M.(Taga M.)等人,国际生物科学杂志(Int J Biol Sci)(2009)19:444-450)。应注意，在MMTV-极光A小鼠中，仅在长期潜伏之后才能观察到乳房肿瘤的发生。

鉴于信号转导路径和细胞分裂周期中所涉及的蛋白激酶的重要性，如果能开发出靶向这些激酶的更有效的治疗方案将是有益的。确切地说，组合治疗方案可以有助于患有包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的疾病病况的患者，并且可能潜在地进一步降低复发率或克服有时在这些患者中所见的对特定抗癌剂的抗性。

因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。

发明内容

本发明涉及用于治疗包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的疾病病况的方法。确切地说，本发明提供通过投与mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合来治疗包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的各种疾病病况的方法。本发明还提供包含mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合的医药组合物和试剂盒。

本发明提供用于治疗包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的疾病病况的新组合疗法。确切地说，本发明提供一种治疗患有包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的疾病病况的患者的方法，其包含向所述患者投与mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量都是治疗有效的。本发明还提供一种mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合，其用于制造供治疗包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的疾病病况的药物，其中当组合使用时，每一抑制剂的量都是治疗有效的。本发明还提供包含mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合的医药组合物和试剂盒。

尽管单一药剂mTORC1/2抑制剂和单一药剂选择性极光A激酶抑制剂可以证明有效治疗一定数量的患者以及包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的某些疾病病况，但本发明人已意外地发现，利用mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂的组合疗法提供用任一单独药剂未能达到的益处。

不希望受理论所束缚，本发明人相信，极光A的过表达不是有力的驱动力量，并且极光A转化细胞需要另外的致癌事件，例如mTOR/Akt路径的组成性活化和PTEN肿瘤抑制因子的损失。因此，同时抑制极光A和mTORC1/2活性可以提供增强的抗肿瘤效力并且为具有受两种不同机制影响的肿瘤的患者提供改善的治疗范例。

附图说明

图1显示了在Calu6肺癌细胞系中MLN0128与MLN8237的组合的拟合等效线图。等高线在90％到10％活力范围内，其中间距是10％活力。

图2显示了在A2780卵巢癌细胞系中MLN0128与MLN8237的组合的拟合等效线图。等高线在90％到10％活力范围内，其中间距是10％活力。

图3显示了在PHTX-14B乳癌异种移植肿瘤模型中MLN0128与MLN8237的组合的抗肿瘤活性(平均肿瘤体积随时间的变化)。

图4显示了在PHTX-147B乳癌异种移植肿瘤模型中MLN0128与MLN8237的组合的抗肿瘤活性(平均肿瘤体积随时间的变化)。

图5显示了在SUM-149PT乳癌异种移植肿瘤模型中MLN0128与MLN8237的组合的抗肿瘤活性(平均肿瘤体积随时间的变化)。

具体实施方式

以下参照说明性实例应用来描述本发明的若干方面。应理解，陈述的许多具体细节、关系及方法提供了对本发明的完整理解。然而，相关领域的普通技术人员将易于认识到，本发明可以不遵照所述具体细节中的一或多个实施，或者用其它方法实施。本发明不受操作或事件的说明次序限制，因为一些操作可以与其它操作或事件按不同次序发生和/或同时发生。此外，根据本发明的方法的实施不需要所有所说明的操作或事件。

定义：

除非另外指明，否则本文所使用的术语应遵循以下定义的含义。

如本文所使用，术语“mTOR”是指两种复合物，即mTORC1和mTORC2的催化亚基。

术语“mTOR抑制剂”或“mTOR的抑制剂”用于表示能够与mTOR相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制mTOR酶活性意思指降低mTOR使底物肽或蛋白质磷酸化的能力。在各种实施例中，mTOR活性的此类降低是至少约50％，至少约75％，至少约90％，至少约95％或至少约99％。在各种实施例中，降低mTOR酶活性所需的mTOR抑制剂的浓度小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM，小于约50nM或小于约10nM。

在一些实施例中，此类抑制是选择性的，即，mTOR抑制剂在比所述抑制剂产生另一不相关的生物效应，例如降低不同激酶的酶活性所需的浓度低的浓度下降低mTOR使底物肽或蛋白质磷酸化的能力。在一些实施例中，mTOR抑制剂还使另一激酶，优选涉及癌症的激酶的酶活性。

在一些实施例中，如通过基于细胞的分析法或体外激酶分析法所确定，相对于一或多种I型磷脂酰环己六醇3-激酶(PI3激酶)，mTOR抑制剂同时选择性抑制mTORC1和mTORC2活性。

短语“mTORC1/2抑制剂”当使用时：在本文中是指与mTORC1和mTORC2复合物相互作用并且降低这两种复合物的激酶活性的催化性mTOR抑制剂。在本发明方法的一些实施例中，mTOR抑制剂结合到mTORC1和mTORC2并且直接抑制mTORC1和mTORC2。举例来说，如在体外激酶分析法中所确定，mTOR抑制剂同时抑制mTORC1和mTORC2，并且IC50值是约500nM或更低、400nM或更低、300nM或更低、200nm或更低、100nM或更低、50nM或更低、10nM或更低，或者1nM或更低。在另一实施例中，如在体外激酶分析法中所确定，mTOR抑制剂同时抑制mTORC1和mTORC2，并且IC50值是约10nM或更低，并且mTOR抑制剂针对选自由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ及PI3激酶δ组成的群组的一或多种I型PI3激酶实质上不具活性。或者，如在体外激酶分析法中所确定，mTOR抑制剂同时抑制mTORC1和mTORC2，并且IC50值是约100nM或更低，并且所述IC50值比其针对选自由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ及PI3激酶δ组成的群组的所有其它I型PI3激酶的IC50值低至少2、5或10倍。

如本文所使用，术语“极光A激酶”是指涉及有丝分裂进展的丝氨酸/苏氨酸激酶。极光A激酶又称为AIK、ARK1、AURA、BTAK、STK6、STK7、STK15、AURORA2、MGC34538及AURKA。在细胞分裂中起作用的多种细胞蛋白质是极光A激酶磷酸化的底物，包括(但不限于)，p53、TPX-2、XIEg5(在非洲爪蟾属中)及D-TACC(在果蝇中)。极光A激酶本身还是自体磷酸化(例如在Thr288处)的底物。优选极光A激酶是人极光A激酶。

术语“极光A激酶的抑制剂”或“极光A激酶抑制剂”用于表示能够与极光A激酶相互作用并且抑制其酶活性的化合物。抑制极光A激酶的酶活性意思指降低极光A激酶使底物肽或蛋白质磷酸化的能力。在各种实施例中，极光A激酶活性的此类降低是至少约75％，至少约90％，至少约95％或至少约99％。在各种实施例中，降低极光A激酶的酶活性所需的极光A激酶抑制剂的浓度小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约50nM或小于约10nM。优选抑制极光A激酶的酶活性所需的浓度低于抑制极光B激酶的酶活性所需的抑制剂浓度。在各种实施例中，降低极光A激酶的酶活性所需的极光A激酶抑制剂的浓度比降低极光B激酶的酶活性所需的抑制剂浓度低至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约500倍或至少约1000倍。

抑制极光A和抑制极光B产生明显不同的细胞表型。(美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)(2007)104:4106；分子癌症治疗学(Mol Cancer Ther)(2009)8(7),2046-56；化学生物学(Chem Biol.)(2008)15(6)552-62)。举例来说，如通过对在丝氨酸10上磷酸化的组蛋白H3(pHisH3)进行定量所测量，在不抑制极光B情况下，抑制极光A使有丝分裂指数增加。pHisH3在生理系统(例如，完整细胞)中是极光B的唯一底物。相比之下，抑制极光B或对极光A和极光B的双重抑制使pHisH3减少。因此，如本文所使用，术语“极光A激酶的选择性抑制剂”或“选择性极光A激酶抑制剂”是指在有效抗肿瘤浓度下展现极光A激酶抑制剂表型的抑制剂。在一些实施例中，选择性极光A激酶抑制剂当以使得在血浆中的游离部分调整的浓度(C_ave)等于在最大耐受剂量(MTD)下人血浆中所达到的游离部分调整的浓度的剂量投与小鼠时，如通过对pHisH3定量所测量，其引起短暂的有丝分裂延迟。如本文所使用，“游离部分调整的浓度”是指游离药物(未结合蛋白质)的血浆浓度。

如本文所使用，术语“组合”或“组合疗法”是指同时使用mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂来治疗同一患者的同一疾病或病况。如下文进一步描述，除非明确说明，否则术语“组合”或“组合疗法”并不限定mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂的投与时序，并且因此包括mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂的同时投与和依序投与。

术语“约”在本文中用以指大约、在……范围内、大致或左右。当结合数值范围使用术语“约”时，其通过使所阐述数值的界限向上和向下扩展来修改所述范围。一般来说，术语“约”在本文中用来修改数值到所陈述的值上限和下限10％的偏差。

如本文所使用，术语“包含”意思指包括(但不限于)。

除非另外规定，否则化合物名称部分的连接是在最右边阐述的部分。也就是说，取代基名称开始于末端部分，接着是任何连接部分，并且以所述连接部分结束。举例来说，杂芳基硫基C_1-4烷基具有杂芳基通过硫基硫连接到C_1-4烷基，所述烷基连接到带有所述取代基的化学物质。此情形不适用于例如“-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基”等化学式所表示的情形。在此情况下，末端基团是附接到连接性C_1-10烷基部分的C_3-8环烷基，所述连接性C_1-10烷基部分附接到成分L，L自身连接到带有所述取代基的化学物质。

“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-及(杂环烷基)-C(O)-，其中所述基团通过羰基官能团附接到母结构。在一些实施例中，C₁-C₁₀酰基是指酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加酰基的羰基碳的总数，即，三个其它环或链原子加羰基的总数。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，那么杂环或链原子构成链或环原子的总数。

如本文所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意思指被取代或未被取代的直链、分支链或环状C_1-12烃，其为完全饱和的或含有一或多个不饱和单元，但并非芳香族基团。举例来说，适合的脂肪族基团包括被取代或未被取代的直链、分支链或环状烷基、烯基、炔基，及其混合基团，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”、“烯基”及“炔基”是指具有1到12个碳原子的直链和分支链脂肪族基团。不论何时其出现在本文中，数值范围，例如“1到12”是指给定范围中的每一整数；例如，“1到12个碳原子”意思指，烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多并且包括12个碳原子组成，不过本发明的定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现。出于本发明的目的，术语“烷基”是在将脂肪族基团附接到分子其余部分的碳原子是饱和碳原子时使用。然而，烷基可以在其它碳原子处包括不饱和度。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、丙炔基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。

出于本发明的目的，术语“烯基”是在将脂肪族基团附接到分子其余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时使用。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。

出于本发明的目的，术语“炔基”是在将脂肪族基团附接到分子其余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时使用。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。

术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH₂)_n-，其中n是正整数，优选是1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。被取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文关于被取代的脂肪族基团所描述的取代基。亚烷基链也可以在一或多个位置处被脂肪族基团或被取代的脂肪族基团取代。

单独或作为例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”等较大部分的一部分使用的术语“芳基”和“芳-”是指包含一个到三个环的C₆到C₁₄芳香族烃，所述环各自是任选被取代的。优选芳基是C_6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例中，芳基环上的两个相邻取代基连同插入的环原子结合在一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的任选被取代的稠合5到6元芳香族环或4到8元非芳香族环。因此，如本文所使用，术语“芳基”包括芳香族环与一或多个杂芳基、环脂族基团或杂环基环稠合的基团，其中附接基团或附接点是在芳香族环上。此类稠环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、二氢茚基、啡啶基、四氢萘基、吲哚啉基、啡噁嗪基、苯并二噁烷基及苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可以是单环、双环、三环或多环的，优选是单环、双环或三环的，更优选是单环或双环的。术语“芳基(aryl)”与术语“芳基(aryl group)”、“芳基部分”及“芳基环”可互换地使用。

“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，其中任一者独立地任选被取代。优选芳烷基是C_6-10芳基(C_1-6)烷基、C_6-10芳基(C_1-4)烷基或C_6-10芳基(C_1-3)烷基，包括(但不限于)，任选被取代的苯甲基、苯乙基、苯丙基及苯丁基，例如4-氯苯甲基、2,4-二溴苯甲基、2-甲基苯甲基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2,4-二氯苯基)乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2,4-二氯苯基)丙基、4-苯丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2,4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基及10-苯基癸基。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

如本文所使用，术语“C_1-10烷基芳基”是指含有1到10个碳原子的分支或非分支的如上定义的烷基，其中芳基置换烷基上的一个氢，例如3-苯丙基。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

“氨基”或“胺”意思指具有两个另外的取代基的氮部分，其中例如氢或碳原子附接到所述氮。举例来说，代表性氨基包括-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NH((C_1-10)烷基)、-N((C_1-10)烷基)₂、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)₂、-N(杂芳基)₂等。任选地，两个取代基连同氮还可以形成环。除非另外指明，否则含有氨基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物。氨基部分的适合保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧羰基等。

“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(R)₂或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自由以下组成的群组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键接)及杂脂环基团(经由环碳键接)，所述部分各自可以自身是任选被取代的。在一些实施例中，其为C₁-C₄酰胺基或酰胺基团，其在所述基团的碳总数中包括酰胺羰基。酰胺的-N(R)₂中的R^2'可以任选地与其所附接的氮结合在一起形成4、5、6或7元环。除非在说明书中另外具体说明，否则酰胺基任选独立地被一或多个如本文中关于烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基所描述的取代基取代。酰胺可以是附接到式(I)化合物的氨基酸或肽分子，由此形成前药。在本文中所描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都可以经酰胺化。制备此类酰胺的程序和特定基团是本领域的普通技术人员已知的并且可以容易地在例如格林(Greene)和伍兹(Wuts),有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约州纽约(New York,NY),1999(以全文引用的方式并入本文中)等参考来源中找到。

术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，包括经由氧附接到母结构的具有1到8个碳原子的直链、分支链、环状构形及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低碳数烷氧基”是指含有一个到六个碳的烷氧基。在一些实施例中，C₁-C₄烷基是涵盖具有1到4个碳原子的直链和分支链烷基的烷基。

术语“卤烷氧基”是指被一或多个卤基取代的烷氧基，例如氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。

术语“双环烷基”是指由具有两个或两个以上共用原子的两个未被取代或被取代的环烷基部分组成的结构。如果环烷基部分刚好具有两个共用原子，那么其被认为是“稠合的”。实例包括(但不限于)双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果环烷基部分具有超过两个共用原子，那么其被认为是“桥连的”。实例包括(但不限于)双环[3.2.1]庚基(“降冰片烷基”)、双环[2.2.2]辛基等。在特定实施例中，单独或与另一基团一起呈现的“双环烷基”可以是(C_4-15)双环烷基、(C_4-10)双环烷基、(C_6-10)双环烷基或(C_8-10)双环烷基。或者，单独或与另一基团一起呈现的“双环烷基”可以是(C₈)双环烷基、(C₉)双环烷基或(C₁₀)双环烷基。

“双环芳基”意思指稠合、螺环或桥连双环组件，其中构成所述组件的至少一个环是芳香族基团。通常使用(C_X)双环芳基和(C_X-Y)双环芳基，其中X和Y指示双环组件中直接附接到环的碳原子的数量。在特定实施例中，单独或与另一基团一起呈现的“双环芳基”可以是(C_4-15)双环芳基、(C_4-10)双环芳基、(C_6-10)双环芳基或(C_8-10)双环芳基。或者，单独或与另一基团一起呈现的“双环芳基”可以是(C₈)双环芳基、(C₉)双环芳基或(C₁₀)双环芳基。术语“C_1-10烷基双环芳基”是指含有附接到连接性双环芳基的具有2到10个原子的分支链或直链末端烷基的基团，例如2-(1-萘基)-乙基。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

“羰基”意思指基团-C(＝O)-和/或-C(＝O)R，其中R是氢或另一取代基。应注意，羰基可以进一步被多个取代基取代以形成不同羰基，包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯及酮。

“羧基”意思指基团-C(＝O)-O和/或-C(＝O)-OR，其中R是氢或另一取代基。应注意，含有羧基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物，即，其中氧被保护基取代。羧基部分的适合保护基包括苯甲基、叔丁基等。

术语“羧基烷基”是指附接到如上定义的分支链或直链烷基的末端羧基(-COOH)。

“氰基”意思指基团-CN。

单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂族基团”是指具有3到约14个成员的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统是任选被取代的。在一些实施例中，环脂族基团是具有3-8个或3-6个环碳原子的单环烃。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基及环辛二烯基。在一些实施例中，环脂族基团是具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥连或稠合双环烃，其中所述双环系统中的任何个别环具有3-8个成员。

在一些实施例中，环脂族环上的两个相邻取代基与插入的环原子结合在一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的任选被取代的稠合5到6元芳香族环或3到8元非芳香族环。因此，术语“环脂族基团”包括与一或多个芳基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环。非限制性实例包括二氢茚基、5,6,7,8-四氢喹喏啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中附接基团或附接点是在脂肪族环上。术语“环脂族基团”与术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环的(carbocyclic)”可互换使用。

“环烷基”意思指仅含有碳和氢并且可以是饱和或部分不饱和的非芳香族、饱和或部分不饱和、单环、双环或多环组件。通常使用(C_X)环烷基及(C_X-Y)环烷基，其中X及Y指示环组件中碳原子的数量。举例来说，(C_3-10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、2,5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基等。在特定实施例中，单独或与另一基团一起呈现的“环烷基”可以是(C_3-14)环烷基、(C_3-10)环烷基、(C_3-7)环烷基、(C_8-10)环烷基或(C_5-7)环烷基。或者，单独或与另一基团一起呈现的“环烷基”可以是(C₅)环烷基、(C₆)环烷基、(C₇)环烷基、(C₈)环烷基、(C₉)环烷基或(C₁₀)环烷基。

单独或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到14个环原子，优选具有5、6、9或10个环原子；在环阵列中共用6、10或14个π电子；并且除碳原子以外还具有一到四个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式；以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。在一些实施例中，杂芳基上的两个相邻取代基与插入的环原子结合在一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的任选被取代的稠合5到6元芳香族环或4到8元非芳香族环。因此，如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳族环与一或多个芳基、环脂族基团或杂环基环稠合的基团，其中附接基团或附接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基的其它实例包括(但不限于)氮杂卓基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并噻吩基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂卓基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、吡喃基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、喹喏啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基及噻吩基(thiophenyl/thienyl)。

杂芳基可以是单环、双环、三环或多环的，优选是单环、双环或三环的，更优选是单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”与术语“杂芳基环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”可互换使用，这些术语中的任一个都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。

如本文所使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”及“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指稳定的3到7元单环，或稠合7到10元或桥连的6到10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的并且除碳原子以外还具有一或多个，优选一到四个如上定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。举例来说，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在N-被取代的吡咯烷基中)。

杂环可以在任何杂原子或碳原子处附接到其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可以任选被取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂环庚烷基、硫氮杂卓基、吗啉基及奎宁环基。

在一些实施例中，杂环上的两个相邻取代基与插入的环原子结合在一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的环杂原子的任选被取代的稠合5到6元芳香族环或3到8元非芳香族环。因此，术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”、“杂环烷基”及“杂环基团”在本文中可互换地使用，并且包括杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基，其中附接基团或附接点在杂环基环上。杂环基可以是单环、双环、三环或多环的，优选是单环、双环或三环的，更优选是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。

如本文所使用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但并不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。

术语“卤脂肪族基团”、“卤烷基”、“卤烯基”及“卤烷氧基”是指视具体情况经一或多个卤素原子取代的脂肪族基团、烷基、烯基或烷氧基。非限制性实例包括氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基及8-氯壬基。如本文所使用，术语“卤素”或“卤基”意思指F、Cl、Br或I。术语“氟脂肪族基团”是指卤素为氟的卤脂肪族基团。

“杂烷基”、“杂烯基”及“杂炔基”包括具有一或多个选自除碳外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合的任选被取代的烷基、烯基及炔基。数值范围可以是给定的，例如C₁-C₄杂烷基，其是指总体链长，在本实例中是4个原子长。举例来说，-CH₂OCH₂CH₃基团称为“C₄”杂烷基，其在原子链长描述中包括杂原子中心。可以通过杂烷基链中的杂原子或碳连接到分子的其余部分。杂烷基可以被一或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤基、氰基、硝基、氧代基、硫酮基、三甲基硅烷基、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t是1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t是1或2)或PO₃(R^a)₂，其中R^a各自独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

术语“杂烷基芳基”是指附接到芳基并且可以在终点处或经由杂烷基的分支链部分附接的如上定义的杂烷基，例如苯甲氧基甲基部分。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

术语“杂芳基烷基”、“杂芳基烷基”“杂芳基-烷基”、“杂芳基-烷基”、“杂芳烷基(hetaralkyl)”及“杂芳烷基(heteroaralkyl)”用于描述烷基链可以是分支链或直链，与如上定义的末端杂芳基部分形成杂芳烷基部分的连接部分的基团，例如3-呋喃基甲基、噻吩甲基、呋喃甲基等。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

术语“杂烷基杂芳基”同样是指附接到杂芳基部分的杂烷基，例如乙氧基甲基吡啶基。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

术语“杂烷基-杂环基”是指附接到杂环基的如上定义的杂烷基，例如4(3-氨基丙基)-N-哌嗪基。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

术语“杂烷基-C_3-8环烷基”是指附接到含有3到8个碳的环状烷基的如上定义的杂烷基，例如1-氨基丁基-4-环己基。所述部分的任一部分是未被取代或被取代的。

术语“杂双环烷基”是指至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子置换的未被取代或被取代的双环烷基结构。

术语“杂螺烷基”是指至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子置换的未被取代或被取代的螺烷基结构。

“硝基”意思指基团-NO₂。

“羟基”意思指基团-OH。

“亚氨基”意思指基团-CR(＝NR')和/或-C(＝NR')-，其中R和R'各自独立地为氢或另一取代基。

术语“氧代基”是指与碳原子形成双键的氧。本领域技术人员应理解，“氧代基”需要来自氧代基所附接的原子的第二个键。因此，应理解氧代基无法在芳基或杂芳基环上进行取代，除非其作为互变异构体形成芳香族系统的一部分。

如本文所使用，术语“被取代”意思指指定部分的氢基被指定取代基置换，其限制条件是所述取代产生稳定或化学上可行的化合物。如本文所使用，短语“一或多个取代基”是指等于一到基于可用键接位点数目而可能的取代基的最大数目的取代基数目，其限制条件是符合上述稳定性和化学可行性的条件。除非另外指明，否则任选被取代的基团可以在基团的每一可取代位置处具有取代基，并且这些取代基可以相同或不同。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可以含有一或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合取代基的实例包括-卤基、-NO₂、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)₂、-C≡C-R*、-OR*、-SR°、-S(O)R°、-SO₂R°、-SO₃R°、-SO₂N(R⁺)₂、-N(R⁺)₂、-NR⁺C(O)R*、-NR⁺C(O)N(R⁺)₂、-NR⁺CO₂R°、-O-CO₂R*、-OC(O)N(R⁺)₂、-O-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)R*、-C(O)N(R⁺)₂、-C(O)N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)-C(O)R*、-C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-C(＝NR⁺)-OR*、-N(R⁺)-N(R⁺)₂、-N(R⁺)C(＝NR⁺)-N(R⁺)₂、-NR⁺SO₂R°、-NR⁺SO₂N(R⁺)₂、-P(O)(R*)₂、-P(O)(OR*)₂、-O-P(O)-OR*及-P(O)(NR⁺)-N(R⁺)₂；或两个相邻的取代基与其插入原子结合在一起形成具有0-3个选自由N、O和S组成的群组的环原子的5-6元不饱和或部分不饱和环。

R⁺各自独立地是氢或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R⁺与所述氮原子结合在一起形成除具有氮原子外还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子的5-8元芳香族或非芳香族环。R*各自独立地是氢或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基。R°各自是任选被取代的脂肪族基团或芳基。

脂肪族基团或非芳香族杂环可以被一或多个取代基取代。脂肪族基团或非芳香族杂环的饱和碳上适合取代基的实例包括(但不限于)以上关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的那些取代基及以下取代基：＝O、＝S、＝C(R*)₂、＝N-N(R*)₂、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO₂R°、＝N-NHSO₂R°或＝N-R*，其中R*和R°各自如上所定义。

非芳香族杂环的氮原子上的适合取代基包括-R*、-N(R*)₂、-C(O)R*、-CO₂R*、-C(O)-C(O)R*-C(O)CH₂(O)R*、-SO₂R*、-SO₂N(R*)₂、-C(＝S)N(R*)₂、-C(＝NH)-N(R*)₂及-NR*SO₂R*；其中R*各自如上文所定义。

除非另外规定，否则本文所描绘的结构意欲包括不同之处仅在于存在一或多个富含同位素的原子的化合物。举例来说，除氢原子经氘或氚置换，或碳原子经富含¹³C-或¹⁴C-的碳置换以外，具有本发明结构的化合物均在本发明的范围内。

本领域技术人员将显而易见，本文中所描述的某些化合物可以呈互变异构形式存在，所述化合物的所有此类互变异构形式都在本发明的范围内。除非另外规定，否则本文中描绘的结构还意欲包括所述结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构形。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物都在本发明的范围内。

例示性mTORC1/2抑制剂化合物

在本发明的方法、医药组合物和试剂盒中可以使用能够抑制mTORC1和mTORC2的酶活性的任何分子。可以在体外或体内分析mTORC1/2抑制剂选择性结合到mTORC1和mTORC2和/或抑制mTORC1和mTORC2的能力。体外分析法包括用于测定选择性抑制mTORC1和mTORC2使底物蛋白质或肽磷酸化的能力的分析法。替代性体外分析法对所述化合物选择性结合到mTORC1和mTORC2的能力进行定量。选择性抑制剂结合可以通过对抑制剂进行放射性标记，随后结合、分离抑制剂/mTOR复合物并且测定放射性标记的结合量来测量。或者，选择性抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，在竞争实验中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的mTOR一起培育。还可以分析化合物影响mTOR活性介导的细胞或生理功能的能力。针对这些活性中每一种的分析法是本领域中已知的。

在本发明方法的一些实施例中，mTORC1/2抑制剂同时抑制mTORC1和mTORC2，并且如在体外激酶分析法中所确定，IC50值是约500nM或更低、400nM或更低、300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、50nM或更低、10nM或更低，或1nM或更低。在另一实施例中，如在体外激酶分析法中所确定，mTORC1/2抑制剂同时抑制mTORC1和mTORC2，并且IC50值是约10nM或更低，并且mTORC1/2抑制剂针对选自由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ及PI3激酶δ组成的群组的一或多种I型PI3激酶实质上不具活性。或者，如在体外激酶分析法中所确定，mTORC1/2抑制剂同时抑制mTORC1和mTORC2，并且IC50值是约100nM或更低，并且所述IC50值比其针对选自由PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ及PI3激酶δ组成的群组的所有其它I型PI3激酶的IC50值低至少2、5或10倍。

在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂是式I化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

X₁是N或C-E¹，X₂是N或C，X₃是N或C，X₄是C-R⁹或N，X₅是N或C-E¹，X₆是C或N，并且X₇是C或N；并且其中不超过两个氮环原子是相邻的；

R₁是H、-L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其各自未被取代或被一或多个独立的R³取代；

L为不存在、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R³¹)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂N(R³¹)-或-N(R³¹)-；

E¹和E²独立地为-(W¹)_j-R⁴；

M₁是5、6、7、8、9或10元环系统，其中所述环系统是单环或双环的，被R₅取代并且另外任选地被一或多个-(W²)_k-R²取代；

k各自为0或1；

E¹中的j或E²中的j独立地为0或1；

W¹是-O-、-NR⁷-、-S(O)_0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-、-N(R⁷)S(O)-、-N(R⁷)S(O)₂-、-C(O)O-、-CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-、-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-、-CH(R⁷)N(R⁸)-、-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-、-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-或-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-；

W²是-O-、-NR⁷-、-S(O)_0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-、-N(R⁷)C(O)N(R⁸)-、-N(R⁷)S(O)-、-N(R⁷)S(O)₂-、-C(O)O-、-CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-、-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-、-CH(R⁷)N(R⁸)-、-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-、-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-或-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-；

R²是氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如双环芳基、未被取代的芳基或被取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基-被取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂烷基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如单环芳基-C_2-10烷基、被取代的单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基-C_1-10烷基)、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分各自未被取代，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自被一或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自未被取代，或被一或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自未被取代，或被一或多个独立的卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0- ₂R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自未被取代，或被一或多个卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

R⁵是氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²；

R³¹、R³²及R³³各自独立地为H或C_1-10烷基，其中C_1-10烷基未被取代，或被一或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自未被取代，或被一或多个卤基、-OH、-C_1-10烷基、-CF₃、-O-芳基、-OCF₃、-OC_1-10烷基、-NH₂、-N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-NH(C_1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR³⁴R³⁵、-C(O)(C_1-10烷基)、-C(O)(C_1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO₂-C_1-10烷基、-CO₂-C_1-10烷基芳基、-CO₂-芳基、-C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-C(＝O)NH(C_1-10烷基)、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NH₂、-OCF₃、-O(C_1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C_1-10烷基)、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2C_1-10烷基芳基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂N(芳基)、-SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-SO₂NH(C_1-10烷基)或-SO₂NR³⁴R³⁵取代；

-NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与其所附接的氮原子结合在一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代，或被一或多个-NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮原子外还独立地含有0、1或2个杂原子；

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10环烷基，除氢外，其各自未被取代，或被一或多个独立的R⁶取代；

R⁶是卤基、-OR³¹、-SH、-NH₂、-NR³⁴R³⁵、-NR³¹R³²、-CO₂R³¹、-CO₂芳基、-C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自未被取代，或被一或多个独立的卤基、氰基、硝基、-OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤基C_1-10烷基、卤基C_2-10烯基、卤基C_2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或-NR³⁴R³⁵取代；及

R⁹是H、卤基、-OR³¹、-SH、-NH₂、-NR³⁴R³⁵、-NR³¹R³²、-CO₂R³¹、-CO₂芳基、-C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自未被取代，或被一或多个独立的卤基、氰基、硝基、-OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤基C_1-10烷基、卤基C_2-10烯基、卤基C_2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或-NR³⁴R³⁵取代。

M₁是5、6、7、8、9或10元环系统，其中所述环系统是单环或双环的。单环M₁环未被取代，或被一或多个R⁵取代基(包括0、1、2、3、4或5个R⁵取代基)取代。在一些实施例中，单环M₁环是芳香族环(包括苯基)或杂芳香族环(包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。单环M₁环可以是5或6元环(包括(但不限于)吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或嘧啶基)。在一些实施例中，M₂是具有一个杂原子的五元杂芳香族基团，其中所述杂原子是N、S或O。在另一实施例中，M₂是具有两个杂原子的五元杂芳香族基团，其中所述杂原子是氮和氧或氮和硫。

双环M₁环未被取代，或被一或多个R⁵取代基(包括0、1、2、3、4、5、6或7个R⁵取代基)取代。双环M₁环是7、8、9或10元芳香族或杂芳香族环。芳香族双环M₁环的实例包括萘基。在其它实施例中，双环M₁环是杂芳香族环并且包括(但不限于)苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噁唑基及苯并咪唑基。

在一些实施例中，M₁是具有式M1-A或式M1-B的结构的部分：

其中W₁、W₂及W₇独立地为N或C-R⁵；W₄和W₁₀独立地为N-R⁵、O或S；W₆和W₈独立地为N或C-R⁵；W₅和W₉独立地为N或C-R²；并且W₃是C或N，其限制条件是不超过两个N和/或N-R⁵是相邻的并且没有两个O或S是相邻的。

在本发明的一些实施例中，式M1-A的M₁部分是具有式M1-A1、式M1-A2、式M1-A3或式M1-A4的部分：

其中W₄是N-R⁵、O或S；W₆是N或C-R⁵并且W₅是N或C-R²。

具有式M1-A的M₁部分的一些非限制性实例包括：

其中R⁵是-(W¹)_k-R⁵³或R⁵⁵；k各自独立地为0或1，n是0、1、2或3，并且-(W¹)_k-R⁵³和R⁵⁵如上文所定义。

在本发明的其它实施例中，具有式M1-B的M₁部分是具有式M1-B1、式M1-B2、式M1-B3或式M1-B4的部分：

其中W₁₀是N-R⁵、O或S，W₈是N或C-R⁵，并且W₅是N或C-R²。

具有式M1-B的M₁部分的一些非限制性实例包括：

其中R′⁵是-(W¹)_k-R⁵³或R⁵⁵；k是0或1、n是0、1、2或3，并且-(W¹)_k-R⁵³和R⁵⁵如上文所定义。

在本发明的一些其它实施例中，mTORC1/2抑制剂具有式I-A：

或其医药学上可接受的盐，其中：

X₁是N或C-E¹，X₂是N，X₃是C，并且X₄是C-R⁹或N；或X₁是N或C-E¹，X₂是C，X₃是N，并且X₄是C-R⁹或N；

R₁是-H、-L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基、-L-芳基、-L-杂芳基、-L-C_1-10烷基芳基、-L-C_1-10烷基杂芳基、-L-C_1-10烷基杂环基、-L-C_2-10烯基、-L-C_2-10炔基、-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基、-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基、-L-杂烷基、-L-杂烷基芳基、-L-杂烷基杂芳基、-L-杂烷基-杂环基、-L-杂烷基-C_3-8环烷基、-L-芳烷基、-L-杂芳烷基或-L-杂环基，其各自未被取代或被一或多个独立的R³取代；

M₁是具有式M1-F1或M1-F2的结构的部分：

k是0或1；

E¹和E²独立地为-(W¹)_j-R⁴；

j在每一情况中(即，在E¹中或在E²中的j)独立地为0或1；

R³¹、R³²及R³³在每一情况中独立地为H或C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基未被取代，或被一或多个芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自未被取代，或被一或多个卤基、-OH、-C_1-10烷基、-CF₃、-O-芳基、-OCF₃、-OC_1-10烷基、-NH₂、-N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-NH(C_1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR³⁴R³⁵、-C(O)(C_1-10烷基)、-C(O)(C_1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO₂-C_1-10烷基、-CO₂-C_1-10烷基芳基、-CO₂-芳基、-C(＝O)N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-C(＝O)NH(C_1-10烷基)、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NH₂、-OCF₃、-O(C_1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C_1-10烷基)、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2C_1-10烷基芳基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂N(芳基)、-SO₂N(C_1-10烷基)(C_1-10烷基)、-SO₂NH(C_1-10烷基)或-SO₂NR³⁴R³⁵取代；

R⁶是卤基、-OR³¹、-SH、-NH₂、-NR³⁴R³⁵、-NR³¹R³²、-CO₂R³¹、-CO₂芳基、-C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自未被取代，或被一或多个独立的卤基、氰基、硝基、-OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤基C_1-10烷基、卤基C_2-10烯基、卤基C_2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或-NR³⁴R³⁵取代；及

R⁹是H、卤基、-OR³¹、-SH、-NH₂、-NR³⁴R³⁵、-NR³¹R³²、-CO₂R³¹、-CO₂芳基、-C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基；芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基各自未被取代，或被一或多个独立的卤基、氰基、硝基、-OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤基C_1-10烷基、卤基C_2-10烯基、卤基C_2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或-NR³⁴R³⁵取代。

在一些实施例中，X₄是C-R⁹。

在本发明的一些其它实施例中，mTORC1/2抑制剂如上文所定义，其中所述化合物具有式I-B：

或其医药学上可接受的盐，并且其中取代基如上文所定义。

在各种实施例中，具有式I-B的化合物或其医药学上可接受的盐是具有式I-B1或式I-B2的结构的化合物：

或其医药学上可接受的盐。

在式I-B1的各种实施例中，X₁是N并且X₂是N。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是N。在又其它实施例中，X₁是NH并且X₂是C。

在其它实施例中，X₁是CH-E¹并且X₂是C。

在式I-B2的各种实施例中，X₁是N并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是C。

在各种实施例中，X₁是C-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在另一实施例中，X₁是CH。在又另一实施例中，X₁是C-卤素，其中卤素是Cl、F、Br或I。

在X₁的各种实施例中，其为C-(W¹)_j-R⁴。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-O-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NR⁷-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NH-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-S(O)_0-2-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)N(R⁷)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)C(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)₂-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)O-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

在另一实施例中，X₁是CH₂。在又另一实施例中，X₁是CH-卤素，其中卤素是Cl、F、Br或I。

在另一实施例中，X₁是N。

在各种实施例中，X₂是N。在其它实施例中，X₂是C。

在各种实施例中，E²是-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在另一实施例中，E²是CH。在又另一实施例中，E²是C-卤素，其中卤素是Cl、F、Br或I。

在E²的各种实施例中，其为-(W¹)_j-R⁴。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-O-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NR⁷-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NH-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-S(O)_0-2-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)N(R⁷)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)C(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)₂-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)O-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

在各种实施例中，当M₁是具有式M1-F1的部分时，M₁是被-(W₂)_k-R₂取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，M₁是在2位被-(W²)_j-R²取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，M₁是5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，其任选地在2位被-(W²)_j-R²取代。例示性式M1-F1M₁部分包括(但不限于)以下各物：

在各种实施例中，当M₁是具有式M1-F2的部分时，式M1-F2是具有下式之一的结构的氮杂取代的苯并噁唑基部分：

例示性式M1-F2M₁部分包括(但不限于)以下各物：

在M₁的各种实施例中，k是0。在M₁的其它实施例中，k是1并且W²选自以下各物之一：-O-、-NR⁷-、-S(O)_0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R⁷)-、-N(R⁷)C(O)-或-N(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在M₁的又另一实施例中，k是1并且W²是-N(R⁷)S(O)-、-N(R⁷)S(O)₂-、-C(O)O-、-CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-、-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-或-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在M₁的另一实施例中，k是1并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)-、-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-、-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-或-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。在M₁的又另一实施例中，k是1并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

在一些其它实施例中，mTORC1/2抑制剂是具有式I-C或式I-D的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中X₁是N或C-E¹，X₂是N并且X₃是C；或X₁是N或C-E¹，X₂是C并且X₃是N；

E¹和E²独立地为-(W¹)_j-R⁴；

E¹中的j或E²中的j独立地为0或1；

k是0或1；

R²是氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、芳基(例如双环芳基、未被取代的芳基或被取代的单环芳基)、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基(例如C_2-10烷基-单环芳基、C_1-10烷基-被取代的单环芳基或C_1-10烷基双环芳基)、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基(例如单环芳基-C_2-10烷基、被取代的单环芳基-C_1-10烷基或双环芳基-C_1-10烷基)、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分各自未被取代，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自被一或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自未被取代，或被一或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

R³和R⁴独立地为氢、卤素、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²、-SC(＝O)NR³¹R³²、芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基-C_2-10烯基、C_1-10烷基-C_2-10炔基、C_1-10烷基芳基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基-C_1-10烷基、C_2-10炔基-C_1-10烷基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基-C_2-10烯基、C_1-10烷氧基-C_2-10炔基、杂环基-C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自未被取代，或被一或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自未被取代，或被一或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

-NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与其所附接的氮原子结合在一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代，或被一或多个-NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮原子外还独立地含有0、1或2个杂原子；及

R⁷和R⁸各自独立地为氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-10环烷基，除氢外，其各自未被取代，或被一或多个独立的R⁶取代；并且R⁶是卤基、-OR³¹、-SH、NH₂、-NR³⁴R³⁵、-NR³¹R³²、-CO₂R³¹、-CO₂芳基、-C(＝O)NR³¹R³²、C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2C_1-10烷基、-S(O)_0-2芳基、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_2-10炔基；或R⁶是芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基，其各自未被取代，或被一或多个独立的卤基、氰基、硝基、-OC_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、卤基C_1-10烷基、卤基C_2-10烯基、卤基C_2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³⁴R³⁵、-SO₂NR³¹R³²、-NR³¹R³²或-NR³⁴R³⁵取代。

在具有式I-C的化合物的各种实施例中，所述化合物具有式I-C1或式I-C2的结构：

或其医药学上可接受的盐。

在式I-C1的一些实施例中，X₁是N并且X₂是N。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是N。在又其它实施例中，X₁是NH并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是CH-E¹并且X₂是C。

在式I-C2的几个实施例中，X₁是N并且X₂是C。在又其它实施例中，X₁是NH并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是CH-E¹并且X₂是C。

在具有式I-D的化合物的各种实施例中，所述化合物具有式I-D1或式I-D2的结构：

或其医药学上可接受的盐。

在式I-D1的一些实施例中，X₁是N并且X₂是N。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是N。在又其它实施例中，X₁是NH并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是CH-E¹并且X₂是C。

在式I-D2的几个实施例中，X₁是N并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是C。

在各种实施例中，X₁是C-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在各种实施例中，X₁是CH-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在X₁的各种实施例中，其为CH-(W¹)_j-R⁴。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-O-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NR⁷-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NH-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-S(O)_0-2-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)N(R⁷)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)C(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)₂-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)O-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。在X₁的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

在另一实施例中，X₁是N。

在各种实施例中，X₂是N。在其它实施例中，X₂是C。

在各种实施例中，E²是-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在E²的各种实施例中，其为-(W¹)_j-R⁴。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-O-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NR⁷-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-NH-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-S(O)_0-2-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)N(R⁷)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)C(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-N(R⁷)S(O)₂-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-C(O)O-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-。在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。

在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-

在各种实施例中，k是0。在其它实施例中，k是1，并且W²是-O-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-NR⁷-。在又另一实施例中，k是1并且W²是-S(O)_0-2-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-C(O)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-C(O)N(R⁷)-。在另一实施例中，k是1并且W²是-N(R⁷)C(O)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在又另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)S(O)-。在又另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)S(O)₂-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-C(O)O-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在又另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。在又另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

在一些其它实施例中，mTORC1/2抑制剂是具有式I-E的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：X₁是N或C-E¹，X₂是N并且X₃是C；或X₁是N或C-E¹，X₂是C并且X₃是N；

M₁是具有式M1-F1或式M1-F2的结构的部分：

k是0或1；

E¹和E²独立地为-(W¹)_j-R⁴；

E¹中的j或E²中的j独立地为0或1；

在具有式I-E的化合物的各种实施例中，所述化合物具有式I-E1或式I-E2的结构：

或其医药学上可接受的盐。

在式I-E1的一些实施例中，X₁是N并且X₂是N。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是N。在又其它实施例中，X₁是NH并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是CH-E¹并且X₂是C。

在式I-E2的几个实施例中，X₁是N并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是C。

在各种实施例中，X₁是C-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在另一实施例中，X₁是N。

在各种实施例中，X₂是N。在其它实施例中，X₂是C。

在各种实施例中，E²是-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在各种实施例中，当M₁是具有式I-E1的部分时，M₁是被-(W₂)_k-R₂取代的苯并噁唑基。在一些实施例中，M₁是在2位被-(W₂)_k-R₂取代的苯并噁唑基部分。在一些实施例中，M₁是5-苯并噁唑基或6-苯并噁唑基部分，其任选地被-(W₂)_k-R₂取代。例示性式I-E1M₁部分包括(但不限于)以下各物：

在各种实施例中，当M₁是具有式I-E2的部分时，式I-E²是具有下式之一的结构的氮杂取代的苯并噁唑基部分：

例示性式I-E2M₁部分包括(但不限于)以下各物：

在M₁的各种实施例中，k是0。在M₁的其它实施例中，k是1，并且W²是-O-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-NR⁷-。在M₁的又另一实施例中，k是1，并且W²是-S(O)_0-2-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-C(O)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-C(O)N(R⁷)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)C(O)-。在另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在M₁的又另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)S(O)-。在M₁的又另一实施例中，k是1，并且W²是-N(R⁷)S(O)₂-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-C(O)O-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(C(O)OR⁸)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(C(O)R⁸)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(SO₂R⁸)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)C(O)N(R⁸)-。在M₁的又另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)C(O)-。在M₁的另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)-。在M₁的又另一实施例中，k是1，并且W²是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

具有式I，包括具有I-A、I-B、I-C、I-D、I-E及其它式的化合物的其它实施例描述于下。

在具有式I化合物的各种实施例中，L不存在。在另一实施例中，L是-(C＝O)-。在另一实施例中，L是C(＝O)O-。在另一实施例中，L是-C(＝O)NR³¹-。在又另一实施例中，L是-S-。在一个实施例中，L是-S(O)-。在另一实施例中，L是-S(O)₂-。在又另一实施例中，L是-S(O)₂NR³¹-。在另一实施例中，L是-NR³¹-。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基，其被一或多个独立的R³取代。在又另一实施例中，R₁是-L-未被取代的C_1-10烷基，其中L不存在。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基，其被一或多个独立的R³取代，并且L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_3-8环烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是L-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代。在又另一实施例中，R₁是-L-C_3-8环烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在另一实施例中，R₁是-L-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代，并且L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是H。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-芳基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-芳基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-芳基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-芳基，其被一或多个独立的R³取代，并且L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂芳基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂芳基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂芳基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂芳基，其被一或多个独立的R³取代，并且L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代，并且L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基芳基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基芳基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基芳基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基芳基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂芳基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂芳基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂芳基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂芳基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂环基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂环基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂环基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_1-10烷基杂环基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_2-10烯基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-C_2-10炔基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂烷基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂烷基芳基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基芳基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基芳基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂烷基芳基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂烷基杂芳基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基杂芳基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基杂芳基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂烷基杂芳基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂烷基-杂环基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基-杂环基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基-杂环基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂烷基-杂环基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂烷基-C_3-8环烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂烷基-C_3-8环烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂烷基-C_3-8环烷基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-芳烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-芳烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-芳烷基，其为未被取代的。在又另一实施例中，R₁是-L-芳烷基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂芳烷基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂芳烷基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂芳烷基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂芳烷基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是-L-杂环基，其为未被取代的。在另一实施例中，R₁是-L-杂环基，其被一或多个独立的R³取代。在另一实施例中，R₁是-L-杂环基，其为未被取代的，并且L不存在。在又另一实施例中，R₁是-L-杂环基，其被一或多个独立的R³取代，其中L不存在。

在具有式I化合物的各种实施例中，R₁是如下所示的取代基：

在具有式I化合物的各种实施例中，R²是氢。在另一实施例中，R²是卤素。在另一实施例中，R²是-OH。在另一实施例中，R²是-R³¹。在另一实施例中，R²是-CF₃。在另一实施例中，R²是-OCF₃。在另一实施例中，R²是-OR³¹。在另一实施例中，R²是-NR³¹R³²。在另一实施例中，R²是-NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R²是-C(O)R³¹。在另一实施例中，R²是-CO₂R³¹。在另一实施例中，R²是-C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R²是-C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R²是-NO₂。在另一实施例中，R²是-CN。在另一实施例中，R²是-S(O)_0-2R³。在另一实施例中，R²是-SO₂NR³¹R³²。在另一实施例中，R²是-SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R²是-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施例中，R²是-NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施例中，R²是-NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施例中，R²是-NR³¹S(O)_0-2R³²。在另一实施例中，R²是-C(＝S)OR³¹。在另一实施例中，R²是-C(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R²是-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施例中，R²是-NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施例中，R²是-NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施例中，R²是-OC(＝O)OR³³。在另一实施例中，R²是-OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R²是-OC(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R²是-SC(＝O)OR³¹。在另一实施例中，R²是-P(O)OR³¹OR³²。在另一实施例中，R²是-SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R²是单环芳基。在另一实施例中，R²是双环芳基。在另一实施例中，R²是被取代的单环芳基。在另一实施例中，R²是杂芳基。在另一实施例中，R²是C_1-4烷基。在另一实施例中，R²是C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是C_3-8环烷基。在另一实施例中，R²是C_3-8环烷基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施例中，R²是C_1-10烷基-单环芳基。在另一实施例中，R²是C_2-10烷基-单环芳基。在另一实施例中，R²是单环芳基-C_2-10烷基。在另一实施例中，R²是C_1-10烷基-双环芳基。在另一实施例中，R²是双环芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是-C_1-10烷基杂芳基。在另一实施例中，R²是-C_1-10烷基杂环基。在另一实施例中，R²是-C_2-10烯基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基。在另一实施例中，R²是C_2-10烯基芳基。在另一实施例中，R²是C_2-10烯基杂芳基。在另一实施例中，R²是C_2-10烯基杂烷基。在另一实施例中，R²是C_2-10烯基杂环基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基芳基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基杂芳基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基杂烷基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基杂环基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基C_3-8环烷基。在另一实施例中，R²是-C_2-10炔基C_3-8环烯基。在另一实施例中，R²是-C_1-10烷氧基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是-C_1-10烷氧基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R²是-C_1-10烷氧基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R²是-杂环基C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是杂环基C_2-10烯基。在另一实施例中，R²是杂环基C_2-10炔基。在另一实施例中，R²是芳基-C_2-10烷基。在另一实施例中，R²是芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R²是芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R²是芳基-杂环基。在另一实施例中，R²是杂芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R²是杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R²是杂芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R²是杂芳基-C_3-8环烷基。在另一实施例中，R²是杂芳基-杂烷基。在另一实施例中，R²是杂芳基-杂环基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R³是氢。在另一实施例中，R³是卤素。在另一实施例中，R³是-OH。在另一实施例中，R³是-R³¹。在另一实施例中，R³是-CF₃。在另一实施例中，R³是-OCF₃。在另一实施例中，R³是-OR³¹。在另一实施例中，R³是-NR³¹R³²。在另一实施例中，R³是-NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R³是-C(O)R³¹。在另一实施例中，R³是-CO₂R³¹。在另一实施例中，R³是-C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R³是-C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R³是-NO₂。在另一实施例中，R³是-CN。在另一实施例中，R³是-S(O)_0-2R³。在另一实施例中，R³是-SO₂NR³¹R³²。在另一实施例中，R³是-SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R³是-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施例中，R³是-NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施例中，R³是-NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施例中，R³是-NR³¹S(O)_0-2R³²。在另一实施例中，R³是-C(＝S)OR³¹。在另一实施例中，R³是-C(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R³是-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施例中，R³是-NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施例中，R³是-NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施例中，R³是-OC(＝O)OR³³。在另一实施例中，R³是-OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R³是-OC(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R³是-SC(＝O)OR³¹。在另一实施例中，R³是-P(O)OR³¹OR³²。在另一实施例中，R³是-SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R³是芳基。在另一实施例中，R²是杂芳基。在另一实施例中，R³是C_1-4烷基。在另一实施例中，R³是C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是C_3-8环烷基。在另一实施例中，R³是C_3-8环烷基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是-C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施例中，R³是C_2-10烷基-单环芳基。在另一实施例中，R³是单环芳基-C_2-10烷基。在另一实施例中，R³是C_1-10烷基-双环芳基。在另一实施例中，R³是双环芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是C_1-10烷基杂芳基。在另一实施例中，R³是C_1-10烷基杂环基。在另一实施例中，R³是C_2-10烯基。在另一实施例中，R³是C_2-10炔基。在另一实施例中，R³是C_2-10烯基芳基。在另一实施例中，R³是C_2-10烯基杂芳基。在另一实施例中，R³是C_2-10烯基杂烷基。在另一实施例中，R³是C_2-10烯基杂环基。在另一实施例中，R³是-C_2-10炔基芳基。在另一实施例中，R³是-C_2-10炔基杂芳基。在另一实施例中，R³是-C_2-10炔基杂烷基。在另一实施例中，R³是C_2-10炔基杂环基。在另一实施例中，R³是-C_2-10炔基C_3-8环烷基。在另一实施例中，R³是C_2-10炔基C_3-8环烯基。在另一实施例中，R³是-C_1-10烷氧基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是C_1-10烷氧基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R³是-C_1-10烷氧基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R³是杂环基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是-杂环基C_2-10烯基。在另一实施例中，R³是杂环基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R³是芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R³是芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R³是芳基-杂环基。在另一实施例中，R³是杂芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R³是杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R³是杂芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R³是杂芳基-C_3-8环烷基。在另一实施例中，R³是杂芳基-杂烷基。在另一实施例中，R³是杂芳基-杂环基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R⁴是氢。在另一实施例中，R⁴是卤素。在另一实施例中，R⁴是-OH。在另一实施例中，R⁴是-R³¹。在另一实施例中，R⁴是-CF₃。在另一实施例中，R⁴是-OCF₃。在另一实施例中，R⁴是-OR³¹。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁴是-NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁴是-C(O)R³¹。在另一实施例中，R⁴是-CO₂R³¹。在另一实施例中，R⁴是-C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁴是-C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁴是-NO₂。在另一实施例中，R⁴是-CN。在另一实施例中，R⁴是-S(O)_0-2R³。在另一实施例中，R⁴是-SO₂NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁴是-SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹S(O)_0-2R³²。在另一实施例中，R⁴是-C(＝S)OR³¹。在另一实施例中，R⁴是-C(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施例中，R⁴是-NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施例中，R⁴是-OC(＝O)OR³³。在另一实施例中，R⁴是-OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁴是-OC(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R⁴是-SC(＝O)OR³¹。在另一实施例中，R⁴是-P(O)OR³¹OR³²。在另一实施例中，R⁴是-SC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁴是芳基。在另一实施例中，R⁴是杂芳基。在另一实施例中，R⁴是C_1-4烷基。在另一实施例中，R⁴是C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁴是C_3-8环烷基。在另一实施例中，R⁴是C_1-10烷基-C_3-8环烷基。在另一实施例中，R⁴是C_1-10烷基芳基。在另一实施例中，R⁴是C_1-10烷基杂芳基。在另一实施例中，R⁴是C_1-10烷基杂环基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10炔基-C_3-8环烷基。R⁴是C_2-10烯基-C_3-8环烷基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10烯基芳基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10烯基-杂芳基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10烯基杂烷基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10烯基杂环基。在另一实施例中，R⁴是-C_2-10炔基芳基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10炔基杂芳基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10炔基杂烷基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10炔基杂环基。在另一实施例中，R⁴是C_2-10炔基C_3-8环烷基。在另一实施例中，R⁴是杂环基C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁴是杂环基C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁴是杂环基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁴是芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁴是芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁴是芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁴是芳基-杂环基。在另一实施例中，R⁴是杂芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁴是杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁴是杂芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁴是C_3-8环烷基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁴是C_3-8环烷基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁴是C_3-8环烷基-C_2-10炔基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R⁵是氢。在另一实施例中，R⁵是卤素。在另一实施例中，R⁵是-OH。在另一实施例中，R⁵是-R³¹。在另一实施例中，R⁵是-CF₃。在另一实施例中，R⁵是-OCF₃。在另一实施例中，R⁵是-OR³¹。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁵是-NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁵是-C(O)R³¹。在另一实施例中，R⁵是-CO₂R³¹。在另一实施例中，R⁵是-C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁵是-C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁵是-NO₂。在另一实施例中，R⁵是-CN。在另一实施例中，R⁵是-S(O)_0-2R³¹。在另一实施例中，R⁵是-SO₂NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁵是-SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹C(＝O)R³²。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹C(＝O)OR³²。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹C(＝O)NR³²R³³。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹S(O)_0-2R³²。在另一实施例中，R⁵是-C(＝S)OR³¹。在另一实施例中，R⁵是-C(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹C(＝NR³²)OR³³。在另一实施例中，R⁵是-NR³¹C(＝NR³²)SR³³。在另一实施例中，R⁵是-OC(＝O)OR³³。在另一实施例中，R⁵是-OC(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁵是-OC(＝O)SR³¹。在另一实施例中，R⁵是-SC(＝O)OR³¹。在另一实施例中，R⁵是-P(O)OR³¹OR³²。在另一实施例中，R⁵是或-SC(＝O)NR³¹R³²。

在具有式I化合物的各种实施例中，R⁷是氢。在另一实施例中，R⁷是未被取代的C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁷是未被取代的C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁷是未被取代的芳基。在另一实施例中，R⁷是未被取代的杂芳基。在另一实施例中，R⁷是未被取代的杂环基。在另一实施例中，R⁷是未被取代的C_3-10环烷基。在另一实施例中，R⁷是被一或多个独立的R⁶取代的C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁷是被一或多个独立的R⁶取代的C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁷是被一或多个独立的R⁶取代的芳基。在另一实施例中，R⁷是被一或多个独立的R⁶取代的杂芳基。在另一实施例中，R⁷是被一或多个独立的R⁶取代的杂环基。在另一实施例中，R⁷是被一或多个独立的R⁶取代的C_3-10环烷基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R⁸是氢。在另一实施例中，R⁸是未被取代的C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁸是未被取代的C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁸是未被取代的芳基。在另一实施例中，R⁸是未被取代的杂芳基。在另一实施例中，R⁸是未被取代的杂环基。在另一实施例中，R⁸是未被取代的C_3-10环烷基。在另一实施例中，R⁸是被一或多个独立的R⁶取代的C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁸是被一或多个独立的R⁶取代的C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁸是被一或多个独立的R⁶取代的芳基。在另一实施例中，R⁸是被一或多个独立的R⁶取代的杂芳基。在另一实施例中，R⁸是被一或多个独立的R⁶取代的杂环基。在另一实施例中，R⁸是被一或多个独立的R⁶取代的C_3-10环烷基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R⁶是卤基。在另一实施例中，R⁶是-OR³¹。在另一实施例中，R⁶是-SH。在另一实施例中，R⁶是NH₂。在另一实施例中，R⁶是-NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁶是-NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁶是-CO₂R³¹。在另一实施例中，R⁶是-CO₂芳基。在另一实施例中，R⁶是-C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁶是C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁶是-NO₂。在另一实施例中，R⁶是-CN。在另一实施例中，R⁶是-S(O)_0-2C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁶是-S(O)_0-2芳基。在另一实施例中，R⁶是-SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁶是-SO₂NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁶是C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁶是C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁶是未被取代的芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁶是未被取代的芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是未被取代的芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁶是未被取代的杂芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁶是未被取代的杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的卤基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的氰基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的硝基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-OC_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-C_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-C_2-10烯基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-C_2-10炔基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-(卤基)C_1-10烷基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-(卤基)C_2-10烯基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-(卤基)C_2-10炔基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-COOH取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-C(＝O)NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-C(＝O)NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-SO₂NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-SO₂NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-NR³¹R³²取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁶是被一或多个独立的-NR³⁴R³⁵取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R⁹是H。在另一实施例中，R⁹是卤基。在另一实施例中，R⁹是-OR³¹。在另一实施例中，R⁹是-SH。在另一实施例中，R⁹是NH₂。在另一实施例中，R⁹是-NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁹是-NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁹是-CO₂R³¹。在另一实施例中，R⁹是-CO₂芳基。在另一实施例中，R⁹是-C(＝O)NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁹是C(＝O)NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁹是-NO₂。在另一实施例中，R⁹是-CN。在另一实施例中，R⁹是-S(O)_0-2C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁹是-S(O)_0-2芳基。在另一实施例中，R⁹是-SO₂NR³⁴R³⁵。在另一实施例中，R⁹是-SO₂NR³¹R³²。在另一实施例中，R⁹是C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁹是C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁹是C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁹是未被取代的芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁹是未被取代的芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁹是未被取代的芳基-C_2-10炔基。在另一实施例中，R⁹是未被取代的杂芳基-C_1-10烷基。在另一实施例中，R⁹是未被取代的杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁹是被一或多个独立的卤基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁹是被一或多个独立的氰基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在另一实施例中，R⁹是被一或多个独立的硝基取代的芳基-C_1-10烷基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_1-10烷基或杂芳基-C_2-10烯基。在具有式I化合物的各种实施例中，R³¹是H。在一些实施例中，R³¹是未被取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³¹是被取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³¹是被一或多个芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³¹是被一或多个杂烷基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³¹是被一或多个杂环基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³¹是被一或多个杂芳基取代的C_1-10烷基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R³²是H。在一些实施例中，R³²是未被取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³²是被取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³²是被一或多个芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³²是被一或多个杂烷基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³²是被一或多个杂环基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³²是被一或多个杂芳基取代的C_1-10烷基。

在具有式I化合物的各种实施例中，R³³是未被取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³³是被取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³³是被一或多个芳基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³³是被一或多个杂烷基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³³是被一或多个杂环基取代的C_1-10烷基。在一些实施例中，R³³是被一或多个杂芳基取代的C_1-10烷基。

在具有式I化合物的各种实施例中，-NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与其所附接的氮原子结合在一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代，或被一或多个-NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个杂原子。

在一些实施例中，-NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与其所附接的氮原子结合在一起形成：

在另一实施例中，X₁是C-NH₂。

在各种实施例中，X₁是C-NH-R⁴，其中-NH-R⁴是：

在一个实施例中，本发明提供一种具有式I-C1的抑制剂，其中R⁵是H。在另一实施例中，本发明提供一种具有式I-C2的抑制剂，其中R⁵是H。

在本发明的一些实施例中，mTORC1/2抑制剂是具有式I-C1a的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

E²是-H；

X₁和X₂是N；

R₁是-L-C_1-10烷基、-L-C_3-8环烷基、-L-C_1-10烷基杂环基或-L-杂环基，其各自未被取代或被一或多个独立的R³取代；

R³是氢、-OH、-OR³¹、-NR³¹R³²、-C(O)R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、芳基、杂芳基、C_1-4烷基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基或杂环基，其中所述芳基或杂芳基部分各自未被取代，或被一或多个独立的烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基或杂环基部分各自未被取代，或被一或多个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

-(W²)_k-是-NH-、-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)₂-；

R²是氢、卤素、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、双环芳基、被取代的单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_3-8环烷基-C_2-10烯基、C_3-8环烷基-C_2-10炔基、C_2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C_2-10烷基、C_1-10烷基双环芳基、双环芳基-C_1-10烷基、被取代的C_1-10烷基芳基、被取代的芳基-C_1-10烷基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_2-10烯基芳基、C_2-10烯基杂芳基、C_2-10烯基杂烷基、C_2-10烯基杂环基、C_2-10炔基芳基、C_2-10炔基杂芳基、C_2-10炔基杂烷基、C_2-10炔基杂环基、C_2-10烯基-C_3-8环烷基、C_2-10炔基-C_3-8环烯基、C_1-10烷氧基C_1-10烷基、C_1-10烷氧基C_2-10烯基、C_1-10烷氧基C_2-10炔基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、杂环基C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-C_2-10烯基、芳基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-C_2-10烯基、杂芳基-C_2-10炔基、杂芳基-C_3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分各自未被取代的，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自被一或多个独立的卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0-2R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自未被取代，或被一或多个卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

R³¹、R³²及R³³在每一情况中独立地为H或C_1-10烷基，其中所述C_1-10烷基未被取代；及

-NR³⁴R³⁵、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-SO₂NR³⁴R³⁵中的R³⁴和R³⁵与其所附接的氮原子结合在一起形成3-10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未被取代，或被一或多个-NR³¹R³²、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C_1-6烷基或O-芳基取代，并且其中所述3-10元饱和或不饱和环除氮外还独立地含有0、1或2个杂原子。

在另一个方面，具有式I-C1的mTORC1/2抑制剂是具有式I-C1a的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：E²是-H；X₁是CH并且X₂是N；

-(W²)_k-是-NH-、-N(H)C(O)-或-N(H)S(O)₂-；

R²是氢、卤素、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、双环芳基、被取代的单环芳基、杂芳基、C_1-10烷基、C_3-8环烷基、C_1-10烷基-C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-10烷基、C_2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C_2-10烷基、C_1-10烷基双环芳基、双环芳基-C_1-10烷基、被取代的C_1-10烷基芳基、被取代的芳基-C_1-10烷基、C_1-10烷基杂芳基、C_1-10烷基杂环基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂环基、杂环基C_1-10烷基、杂环基-C_2-10烯基、杂环基-C_2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C_1-10烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基或杂芳基部分各自未被取代，或其中双环芳基、杂芳基部分或单环芳基部分各自被一或多个独立的卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³¹R³²、-C(＝O)NR³⁴R³⁵、-NO₂、-CN、-S(O)_0-2R³¹、-SO₂NR³¹R³²、-SO₂NR³⁴R³⁵、-NR³¹C(＝O)R³²、-NR³¹C(＝O)OR³²、-NR³¹C(＝O)NR³²R³³、-NR³¹S(O)_0- ₂R³²、-C(＝S)OR³¹、-C(＝O)SR³¹、-NR³¹C(＝NR³²)NR³³R³²、-NR³¹C(＝NR³²)OR³³、-NR³¹C(＝NR³²)SR³³、-OC(＝O)OR³³、-OC(＝O)NR³¹R³²、-OC(＝O)SR³¹、-SC(＝O)OR³¹、-P(O)OR³¹OR³²或-SC(＝O)NR³¹R³²取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷基部分各自未被取代，或被一或多个卤基、-OH、-R³¹、-CF₃、-OCF₃、-OR³¹、-O-芳基、-NR³¹R³²、-NR³⁴R³⁵、-C(O)R³¹、-CO₂R³¹、-C(＝O)NR³⁴R³⁵或-C(＝O)NR³¹R³²取代；

在一些其它实施例中，mTORC1/2抑制剂是具有式I-A的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中：

X₁是N或C-E¹，X₂是N，X₃是C并且X₄是C-R⁹或N；或X₁是N或C-E¹，X₂是C，X₃是N并且X₄是C-R⁹或N；

M₁是被-(W²)_k-R²取代的苯并噻唑基；

k是0或1；

E¹和E²独立地为-(W¹)_j-R⁴；

j在每一情况中(即，在E¹中或在E²中的j)独立地为0或1；

在一些实施例中，X₄是C-R⁹。

在本发明的一些其它实施例中，如上文所定义的mTORC1/2抑制剂是具有式I-B的化合物：

或其医药学上可接受的盐，其中取代基如上文所定义。

在各种实施例中，具有式I-B的化合物或其医药学上可接受的盐是具有式I-B1或式I-B2的结构的抑制剂：

或其医药学上可接受的盐。

在式I-B1的各种实施例中，X₁是N并且X₂是N。在其它实施例中，X₁是C-E¹并且X₂是N。在又其它实施例中，X₁是NH并且X₂是C。在其它实施例中，X₁是CH-E¹并且X₂是C。

在各种实施例中，X₁是C-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在另一实施例中，X₁是N。

在各种实施例中，X₂是N。在其它实施例中，X₂是C。

在各种实施例中，E²是-(W¹)_j-R⁴，其中j是0。

在E²的各种实施例中，j是1，并且W¹是-CH(R⁷)N(R⁸)S(O)₂-。

在式I-A、I-B、I-B1及I-B2的各种实施例中，M₁是：

在本发明的一些实施例中，M₁是被-(W²)_k-R²取代的苯并噻唑基。W²可以是-O-、-S(O)_0-2-(包括(但不限于)-S-、-S(O)-及-S(O)₂-)、-C(O)-或-C(O)O-。在其它实施例中，W¹是-NR⁶-或-CH(R⁶)N(R⁷)-，其中R⁶和R⁷各自独立地为氢、未被取代或被取代的C₁-C₁₀烷基(其包括(但不限于)-CH₃、-CH₂CH₃、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基及庚基)、未被取代或被取代的C₂-C₁₀烯基(包括(但不限于)烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙烯-1-基、丁烯基或戊烯基)。另外，当W²是-NR⁶-或-CH(R⁶)N(R⁷)-时，R⁶和R⁷各自独立地为未被取代或被取代的芳基(包括苯基和萘基)。在又其它实施例中，当W²是-NR⁶-或-CH(R⁶)N(R⁷)-时，R⁶和R⁷各自独立地为杂芳基，其中所述杂芳基是未被取代或被取代的。R⁶和R⁷杂芳基是单环杂芳基并且包括(但不限于)咪唑基、吡咯基、噁唑基、噻唑基及吡啶基。在一些其它实施例中，当W²是-NR⁶-或-CH(R⁶)N(R⁷)-时，R⁶和R⁷各自独立地为未被取代或被取代的杂环基(其包括(但不限于)吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、噻唑烷基、咪唑烷基、吗啉基及哌嗪基)，或未被取代或被取代的C_3-8环烷基(包括(但不限于)环丙基、环丁基及环戊基)。非限制性例示性W²包括-NH-、-N(环丙基)及-N(4-N-哌啶基)。

举例来说，本发明的例示性mTORC1/2抑制剂具有下式：

一些说明性mTORC1/2抑制剂化合物描述如下。可以用于本发明中的mTORC1/2抑制剂化合物不以任何方式受本文中所说明的化合物限制。

本发明的说明性化合物包括子类1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a或16b的化合物，其中取代基R₁、X₁和V如下所述。

在其它实施例中，当R₁是H、CH₃、Et、iPr、环丁基、环戊基、苯基、吡啶-2-基、N-甲基氨基环己-4-基、N-甲基哌啶-4-基、N-甲基氨基环丁-3-基、叔丁基、1-氰基-丁-4-基、1-氰基-丙-3-基、3-吖丁啶基、并且X₁是N时，V是苯基氨基、苯甲基、苯基、NHMe、NH₂、NHEt、NHCOH、NHCOMe、NHCOEt、NHCOiPr、NHCOOMe、CONHMe或NHSO₂Me。在一个实施例中，R₁是iPr，X₁是N并且V是NH₂。在另一实施例中，R₁是iPr，X₁是N并且V是NHCOMe。

在其它实施例中，当R₁是H、CH₃、Et、iPr、环丁基、环戊基、苯基、吡啶-2-基、N-甲基氨基环己-4-基、N-甲基哌啶-4-基、N-甲基氨基环丁-3-基、叔丁基、1-氰基-丁-4-基、1-氰基-丙-3-基、3-吖丁啶基、并且X₁是N时，V是环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、N-吗啉基乙基氨基、羟乙基氨基或N-吗啉基。在其它实施例中，当R₁是iPr并且X₁是N时，V是环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、N-吗啉基乙基氨基、羟乙基氨基或N-吗啉基。

在以上所述的实施例中，吡啶-2-基是N-甲基氨基环己-4-基是N-甲基哌啶-4-基是并且N-甲基氨基环丁-3-基是

本发明的说明性化合物包括子类1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a、7b、8a、8b、9a、9b、10a、10b、11a、11b、12a、12b、13a、13b、14a、14b、15a、15b、16a或16b的化合物，其中取代基R₁、X₁和V如下所述。在其它实施例中，当R₁是iPr并且X₁是N时，V是环丙烷甲酰胺基、环丙基氨基、N-吗啉基乙基氨基、羟乙基氨基或N-吗啉基。

表1.若干说明性mTORC1/2抑制剂化合物

在其它实施例中，本发明提供以下化合物：

作为mTORC1/2抑制剂的另外的化合物显示于表2中。

表2.mTORC1/2抑制剂

在其它实施例中，mTORC1/2抑制剂是CC223(塞尔基因(Celgene))、OSI027(OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals))、DS3078(第一实业公司(Daiichi))、AZD8055(阿斯利康公司(Astra Zeneca))或AZD2014(阿斯利康公司)。

例示性mTORC1/2抑制剂的结构显示于下：

在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂是如美国专利第7,651,687号或第7,585,868号中所描述；或如国际专利申请案WO 2007/079164、WO 2007/061737、WO 2007/106503、WO2007/134828或WO2011/025889所描述的化合物，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。具有式I、I-A、I-B、I-B1、I-B2、I-C、I-D、I-C1、I-C2、I-D1、I-D2、I-E、I-E1、I-E2、I-C1a的化合物是本领域中已知的并且可以通过以上提到的专利和专利申请案的方法制备。在一个实施例中，mTORC1/2抑制剂是3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(MLN0128)，或其医药学上可接受的盐。

例示性极光A激酶抑制剂化合物

在本发明的方法、医药组合物和试剂盒中可以使用能够选择性抑制极光A激酶的酶活性的任何分子。可以在体外或体内分析极光A激酶抑制剂选择性结合到极光A激酶和/或抑制极光A激酶的能力。体外分析法包括用于测定选择性抑制极光A激酶使底物蛋白质或肽磷酸化的能力的分析法。替代性体外分析法对所述化合物选择性结合到极光A激酶的能力进行定量。选择性抑制剂结合可以通过对抑制剂进行放射性标记，随后结合、分离抑制剂/极光A激酶复合物并且测定放射性标记的结合量来测量。或者，选择性抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，在竞争实验中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的极光A激酶一起培育。还可以分析化合物影响极光A激酶活性介导的细胞或生理功能的能力。为了评估相较于极光B激酶对极光A激酶的选择性，还可以使用与上文关于极光A激酶所描述的分析法类似的分析法，在体外和体内分析抑制剂选择性结合到极光B激酶和/或抑制极光B激酶的能力。可以通过pHisH3的免疫荧光检测，在体外和体内分析抑制剂在不存在极光B激酶抑制情况下抑制极光A激酶的能力。(美国国家科学院院刊(2007)104,4106)。针对这些活性中每一种的分析法是本领域中已知的。

在一些实施例中，选择性极光A激酶抑制剂是小分子量化合物。确切地说，选择性极光A激酶抑制剂包括本文中所描述的化合物，以及例如美国公开案第2008/0045501号、美国专利第7,572,784号、05/111039、WO 08/021038、美国专利第7,718,648号、WO 08/063525、美国公开案第2008/0167292号、美国专利第8,026,246号、WO 10/134965、美国公开案第2010/0310651号、WO 11/014248、美国公开案第2011/0039826号及美国公开案第2011/0245234号(各案以全文引用的方式并入本文中)中所揭示的化合物，以及化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠、ENMD-2076(恩曲医药公司(EntreMed))及MK-5108(威泰克斯/默克公司(Vertex/Merck))。这些化合物中的任一种的溶剂化形式和水合形式也适用于本发明的方法、医药组合物和试剂盒中。所述化合物中的任一种的医药上可接受的盐，以及此类盐的溶剂化形式和水合形式也适用于本发明的方法、医药组合物和试剂盒中。这些选择性极光A激酶抑制剂可以通过有机合成领域的技术人员众所周知的多种方法，包括(但不限于)本文中提到的参考文献中详细描述的合成方法制备。

在一些实施例中，选择性极光A激酶抑制剂是由式(III)表示的化合物：

或其医药学上可接受的盐；

其中：

环A是被取代或未被取代的5或6元芳基、杂芳基、环脂族基团或杂环基环；

环B是被取代或未被取代的芳基、杂芳基、环脂族基团或杂环基环；

环C是被取代或未被取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂族环；

R^e是氢、-OR⁵、-N(R⁴)₂、-SR⁵，或C_1-3脂肪族基团，其任选被R³或R⁷取代；

R^x和R^y各自独立地为氢、氟或任选被取代的C_1-6脂肪族基团；或R^x和R^y与其所附接的碳原子结合在一起形成任选被取代的3到6元环脂族环；

R³各自独立地选自由以下组成的群组：-卤基、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂及-C(O)NH(C_1-3烷基)；

R⁴各自独立地为氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R⁴与所述氮原子结合在一起形成任选被取代的5到6元杂芳基或4到8元杂环基环，除氮原子外，其还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子；

R⁵各自独立地为氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；及

R⁷各自独立地为任选被取代的芳基、杂环基或杂芳基。

环A是被取代或未被取代的5或6元芳基、杂芳基、环脂族基团或杂环基环。环A的实例包括呋喃并、二氢呋喃并、噻吩并、二氢噻吩并、环戊烯并、环己烯并、2H-吡咯并、吡咯并、吡咯啉并、吡咯烷并、噁唑并、噻唑并、咪唑并、咪唑啉并、咪唑烷并、吡唑并、吡唑啉并、吡唑烷并、异噁唑并、异噻唑并、噁二唑并、三唑并、噻二唑并、2H-吡喃并、4H-吡喃并、苯并、吡啶并、哌啶并、二噁烷并、吗啉并、二噻烷并、硫代吗啉并、哒嗪并、嘧啶并、吡嗪并、哌嗪并及三嗪并，这些基团中的任一个可以是被取代或未被取代的。环A的优选值包括(但不限于)选自由以下组成的群组的被取代或未被取代的环：呋喃并、噻吩并、吡咯并、噁唑并、噻唑并、咪唑并、吡唑并、异噁唑并、异噻唑并、三唑并、苯并、吡啶并、哒嗪并、嘧啶并及吡嗪并。

环A可以是被取代或未被取代的。在一些实施例中，环A中的每一可取代的饱和环碳原子未被取代，或被＝O、＝S、＝C(R⁵)₂、＝N-N(R⁴)₂、＝N-OR⁵、＝N-NHC(O)R⁵、＝N-NHCO₂R⁶、＝N-NHSO₂R⁶、＝N-R⁵或-R^b取代，其中R^b、R⁴、R⁵及R⁶如下文所定义。环A中的每一可取代的不饱和环碳原子未被取代，或被-R^b取代。环A中的每一可取代的环氮原子未被取代，或被-R^9b取代，并且中的一个环氮原子环A任选被氧化。R^9b各自独立地为-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-CO₂R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂，或C_1-4脂肪族基团，其任选被R³或R⁷取代。

R^b各自独立地为R^2b、任选被取代的脂肪族基团或任选被取代的芳基、杂环基或杂芳基；或两个相邻的R^b与插入的环原子结合在一起形成具有0-3个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的任选被取代的稠合4到8元芳香族或非芳香族环。

R^2b各自独立地为-卤基、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂或-P(O)(OR⁵)₂，其中变量R⁴、R⁵及R⁷具有上文所描述的值；R⁶各自独立地为任选被取代的脂肪族基团或芳基；并且R¹⁰各自独立地为-CO₂R⁵或-C(O)N(R⁴)₂。

在一些实施例中，环A被0-2个取代基R^b取代。在一些实施例中，R^b各自独立地为C_1-3脂肪族基团或R^2b，并且R^2b独立地选自由以下组成的群组：-卤基、-NO₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵及-N(R⁴)₂。在一些实施例中，R^b独立地选自由以下组成的群组：-卤基、C_1-3脂肪族基团、C_1-3氟脂肪族基团及-OR⁵，其中R⁵是氢或C_1-3脂肪族基团。在某些优选实施例中，环A被0、1或2个取代基，优选0或1个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：氯、氟、溴、甲基、三氟甲基及甲氧基。

在一些实施例中，环B是被取代或未被取代的单环或双环芳基或杂芳基环，其选自由以下组成的群组：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹诺啉基、萘啶基及蝶啶基。

环B中的每一可取代的饱和环碳原子未被取代，或被＝O、＝S、＝C(R⁵)₂、＝N-N(R⁴)₂、＝N-OR⁵、＝N-NHC(O)R⁵、＝N-NHCO₂R⁶、＝N-NHSO₂R⁶、＝N-R⁵或-R^c取代。环B中的每一可取代的不饱和环碳原子未被取代，或被-R^c取代。环B中的每一可取代的环氮原子未被取代，或被-R^9c取代，并且环B中的一个环氮原子任选被氧化。R^9c各自独立地为-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-CO₂R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂，或C_1-4脂肪族基团，其任选被R³或R⁷取代。环B可以是未被取代的，或可以在其组分环中的任一个或多个上被取代，其中取代基可以相同或不同。在一些实施例中，环B被0-2个独立选择的R^c及0-3个独立选择的R^2c或C_1-6脂肪族基团取代。变量R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁷如以上关于环A所定义，并且R^c和R^2c如以下所定义。

R^c各自独立地为R^2c、任选被取代的C_1-6脂肪族基团或任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基。

R^2c各自独立地为-卤基、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂或-P(O)(OR⁵)₂。

在一些实施例中，环B是被0-2个独立选择的R^c及0-2个独立选择的R^2c或C_1-6脂肪族基团取代的单环5或6元芳基或杂芳基环。在某些此类实施例中，环B是被取代或未被取代的苯基或吡啶基环。

在一些实施例中，环B被0-2个取代基R^c取代。在一些此类实施例中，R^c各自独立地为C_1-3脂肪族基团或R^2c，并且R^2c各自独立地选自由以下组成的群组：-卤基、-NO₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵及-N(R⁴)₂。在一些实施例中，R^c各自独立地选自由以下组成的群组：-卤基、C_1-3脂肪族基团、C_1-3卤基脂肪族基团及-OR⁵，其中R⁵是氢或C_1-3脂肪族基团。在某些优选实施例中，环B被0、1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：氯、氟、溴、甲基、三氟甲基及甲氧基。

环C中的每一可取代的饱和环碳原子未被取代，或被＝O、＝S、＝C(R⁵)₂、＝N-N(R⁴)₂、＝N-OR⁵、＝N-NHC(O)R⁵、＝N-NHCO₂R⁶、＝N-NHSO₂R⁶、＝N-R⁵或-R^d取代。环C中的每一可取代的不饱和环碳原子未被取代，或被-R^d取代。环C中的每一可取代的环氮原子未被取代，或被-R^9d取代，并且环C中的一个环氮原子任选被氧化。R^9d各自独立地为-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-CO₂R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂，或C_1-4脂肪族基团，其任选被R³或R⁷取代。环C可以是未被取代的，或可以在其组分环中的任一个或多个上被取代，其中取代基可以相同或不同。在一些实施例中，环C被0-2个独立选择的R^d及0-3个独立选择的R^2d或C_1-6脂肪族基团取代。变量R³、R⁴、R⁵、R⁶及R⁷如以上关于或环A和B所定义。变量R^d和R^2d如以下所定义。

R^d各自独立地为R^2d、任选被取代的脂肪族基团或任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基。

R^2d各自独立地为-卤基、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂(R¹⁰)、-C≡C-R⁵、-C≡C-R¹⁰、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂或-P(O)(OR⁵)₂。另外，R^2d可以是-SO₃R⁵、-C(O)N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂或-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)-C(O)R⁵。

在一些实施例中，环C是单环5或6元芳基或杂芳基环，其被0-2个独立选择的取代基R^d及0-2个独立选择的R^2d或C_1-6脂肪族基团取代。在一些实施例中，环C是任选被取代的杂芳基环，其选自由以下组成的群组：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基及噁唑基。在一些其它实施例中，环C是被取代或未被取代的苯环。在一些实施例中，环C是单环5或6元芳基或杂芳基环，其被0、1或2个如上文所定义的取代基R^d取代。

在一些其它实施例中，环C是单环5或6元杂环基或环脂族环，其被0-2个独立选择的取代基R^d及0-2个独立选择的R^2d或C_1-6脂肪族基团取代。

在一些实施例中，选择性极光A激酶抑制剂是由式(IV)表示的化合物：

或其医药学上可接受的盐；

其中：

R^e是氢，或C_1-3脂肪族基团，其任选被取代R³或R⁷；

环A被0-3个R^b取代；

R^b独立地选自由以下组成的群组：C_1-6脂肪族基团、R^2b、R^7b、-T¹-R^2b及-T¹-R^7b；

R^2b各自独立地为-卤基、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂或-P(O)(OR⁵)₂；

R^7b各自独立地为任选被取代的芳基、杂环基或杂芳基；

环B被0-2个独立选择的R^c及0-2个独立选择的R^2c或C_1-6脂肪族基团取代；

R^c独立地选自由以下组成的群组：C_1-6脂肪族基团、R^2c、R^7c、-T¹-R^2c及-T¹-R^7c；

R^2c各自独立地为-卤基、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂或-P(O)(OR⁵)₂；

R^7c各自独立地为任选被取代的芳基、杂环基或杂芳基；

T¹是C_1-6亚烷基链，其任选被R³或R^3b取代，其中T¹或其一部分任选地形成3到7元环的一部分；

环C被0-2个独立选择的R^d及0-3个独立选择的R^2d或C_1-6脂肪族基团取代；

R^d独立地选自由以下组成的群组：C_1-6脂肪族基团、R^2d、R^7d、-T²-R^2d、-T²-R^7d、-V-T³-R^2d及-V-T³-R^7d；

T²是C_1-6亚烷基链，其任选被R³或R^3b取代，其中所述亚烷基链任选地插入-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)-N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-或-SO₂N(R⁴)-，并且其中T²或其一部分任选地形成3到7元环的一部分；

T³是C_1-6亚烷基链，其任选被R³或R^3b取代，其中所述亚烷基链任选地插入-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)-N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-或-SO₂N(R⁴)-，且其中T³或其一部分任选地形成3到7元环的一部分；

V是-C(R⁵)＝C(R⁵)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-SO₂N(R⁴)-、-N(R⁴)-、-N(R⁴)C(O)-、-NR⁴C(O)N(R⁴)-、-N(R⁴)CO₂-、-C(O)N(R⁴)-、-C(O)-、-C(O)-C(O)-、-CO₂-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R⁴)-、-C(NR⁴)＝N-、-C(OR⁵)＝N-、-N(R⁴)-N(R⁴)-、-N(R⁴)SO₂-、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)-、-P(O)(R⁵)-、-P(O)(OR⁵)-O-、-P(O)-O-或-P(O)(NR⁵)-N(R⁵)-；

R^2d是-卤基、-NO₂、-CN、-C(R⁵)＝C(R⁵)₂、-C≡C-R⁵、-OR⁵、-SR⁶、-S(O)R⁶、-SO₂R⁶、-SO₂N(R⁴)₂、-N(R⁴)₂、-NR⁴C(O)R⁵、-NR⁴C(O)N(R⁴)₂、-NR⁴CO₂R⁶、-O-CO₂R⁵、-OC(O)N(R⁴)₂、-O-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)-C(O)R⁵、-C(O)R⁵、-C(O)N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-C(＝NR⁴)-OR⁵、-N(R⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)C(＝NR⁴)-N(R⁴)₂、-N(R⁴)SO₂R⁶、-N(R⁴)SO₂N(R⁴)₂、-P(O)(R⁵)₂或-P(O)(OR⁵)₂；及

R^7d各自独立地为任选被取代的芳基、杂环基或杂芳基；

R³独立地选自由以下组成的群组：-卤基、-OH、-O(C_1-3烷基)、-CN、-N(R⁴)₂、-C(O)(C_1-3烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-3烷基)、-C(O)NH₂及-C(O)NH(C_1-3烷基)；

R^3b各自独立地为C_1-3脂肪族基团，其任选被R³或R⁷取代，或同一碳原子上的两个取代基R^3b与其所附接的碳原子结合在一起形成3到6元碳环；

R⁴各自独立地为氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R⁴与氮原子结合在一起形成任选被取代的5到8元杂芳基或杂环基环，除氮原子外，其还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子；

R⁵各自独立地为氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；

R⁶各自独立地为任选被取代的脂肪族基团或芳基；及

R⁷各自独立地为任选被取代的芳基、杂环基或杂芳基。

表3提供具有式(IV)的化合物的具体实例的化学名称。

表3.具有式(IV)的化合物的实例

在一些实施例中，选择性极光A激酶抑制剂是由式(V)表示：

或其医药学上可接受的盐；

其中：

R^a选自由以下组成的群组：C_1-3脂肪族基团、C_1-3氟脂肪族基团、-R¹、-T-R¹、-R²及-T-R²；

T是C_1-3亚烷基链，其任选被氟取代；

R¹是任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；

R²选自由以下组成的群组：卤基、-C≡C-R³、-CH＝CH-R³、-N(R⁴)₂及-OR⁵；

R³是氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；

R⁴各自独立地为氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R⁴与氮原子结合在一起形成任选被取代的5到6元杂芳基或4到8元杂环基环，除氮原子以外，其还具有0-2个选自N、O和S的环杂原子；

R⁵是氢，或任选被取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基或杂环基；及

R^b选自由以下组成的群组：氟、氯、-CH₃、-CF₃、-OH、-OCH₃、-OCF₃、-OCH₂CH₃及-OCH₂CF₃。

在一些实施例中，R¹是5或6元芳基、杂芳基或杂环基环，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、C_1-3脂肪族基团及C_1-3氟脂肪族基团。在某些实施例中，R¹是苯基、呋喃基、吡咯烷基或噻吩基环，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、C_1-3脂肪族基团及C_1-3氟脂肪族基团。

在一些实施例中，R³是氢、C_1-3脂肪族基团、C_1-3氟脂肪族基团或-CH₂-OCH₃。

在一些实施例中，R⁵是氢、C_1-3脂肪族基团或C_1-3氟脂肪族基团。

在某些实施例中，R^a是卤基、C_1-3脂肪族基团、C_1-3氟脂肪族基团、-OH、-O(C_1-3脂肪族基团)、-O(C_1-3氟脂肪族基团)、-C≡C-R³、-CH＝CH-R³，或任选被取代的吡咯烷基、噻吩基、呋喃基或苯基环，其中R³是氢、C_1-3脂肪族基团、C_1-3氟脂肪族基团或-CH₂-OCH₃。在某些具体实施例中，R^a选自由以下组成的群组：氯、氟、C_1-3脂肪族基团、C_1-3氟脂肪族基团、-OCH₃、-OCF₃、-C≡C-H、-C≡C-CH₃、-C≡C-CH₂OCH₃、-CH＝CH₂、-CH＝CHCH₃、N-甲基吡咯烷基、噻吩基、甲基噻吩基、呋喃基、甲基呋喃基、苯基、氟苯基及甲苯基。在某些实施例中，R^a是苯基、呋喃基、吡咯烷基或噻吩基环，其任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的群组：卤基、C_1-3脂肪族基团及C_1-3氟脂肪族基团。

表4提供具有式(V)的化合物的具体实例的化学名称。

表4.具有式(V)的化合物的实例

在一个实施例中，具有式(III)、(IV)或(V)的化合物是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(阿立塞替(alisertib)(MLN8237))或其医药学上可接受的盐。在特定实施例中，具有式(III)、(IV)或(V)的化合物是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠(阿立塞替钠)。在另一实施例中，具有式(III)、(IV)或(V)的化合物是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠单水合物。在另一实施例中，具有式(III)、(IV)或(V)的化合物是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠多晶型物形式2，如美国公开案第2008/0167292号、美国专利第8,026,246号及美国公开案第2011/0245234号(以全文引用的方式并入本文中)中所描述。

具有式(III)、(IV)或(V)的化合物是本领域中已知的并且可以通过美国公开案第2008/0045501号、美国专利第7,572,784号、WO 05/111039、WO 08/021038、美国专利第7,718,648号、WO 08/063525、美国公开案第2008/0167292号、美国专利第8,026,246号、WO10/134965、美国公开案第2010/0310651号、WO 11/014248、美国公开案第2011/0039826号及美国公开案第2011/0245234号(以全文引用的方式并入本文中)的方法制备。

在另一方面，本发明提供一种用于抑制细胞生长/细胞增殖的方法，其包含使细胞与mTORC1/2抑制剂(如本文中所描述)和选择性极光A激酶抑制剂(如本文中所描述)的组合接触。在一个实施例中，本发明提供一种用于抑制细胞生长/细胞增殖的方法，其包含使细胞与mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂，例如4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的组合接触。在另一实施例中，本发明提供一种用于抑制细胞生长/细胞增殖的方法，其包含使细胞与mTORC1/2抑制剂，例如3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐，与选择性极光A激酶抑制剂的组合接触。

优选根据本发明的方法引起经接触细胞的细胞增殖的抑制。短语“抑制细胞增殖”用于指相较于未与抑制剂接触的细胞，mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合抑制经接触细胞中的细胞数量或细胞生长的能力。细胞增殖的评估可以通过使用细胞计数器对细胞计数，或通过细胞活力分析法，例如BrdU、MTT、XTT或WST分析法来进行。当细胞处于实体生长(例如，实体肿瘤或器官)时，此类细胞增殖评估可以通过例如用卡尺测量所述生长，并将经接触细胞的生长大小与未接触的细胞相比较来进行。

优选地，接触mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合的细胞的生长相较于未接触的细胞的生长延缓至少约50％。在各种实施例中，相较于未接触的细胞，经接触的细胞的细胞增殖被抑制至少约75％、至少约90％或至少约95％。在一些实施例中，短语“抑制细胞增殖”包括经接触细胞的数量相较于未接触细胞有所减少。因此，抑制经接触细胞的细胞增殖的mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合可以诱导经接触细胞经历生长延缓、经历生长停滞、经历程序性细胞死亡(即，细胞凋亡)或经历坏死性细胞死亡。

在另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含i)mTORC1/2抑制剂(如本文中所描述)；及ii)选择性极光A激酶抑制剂(如本文中所描述)。在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂选自由以下组成的群组：a)具有式I、I-A、I-B、I-B1、I-B2、I-C、I-D、I-C1、I-C2、I-D1、I-D2、I-E、I-E1、I-E2、I-C1a的化合物；b)如例如美国专利第7,651,687号或第7,585,868号，或国际专利申请案WO 2007/079164、WO 2007/061737、WO 2007/106503、WO 2007/134828或WO2011/025889(以全文引用的方式并入本文中)中所描述的化合物；c)化合物3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺、CC223(塞尔基因)、OSI027(OSI制药公司)、DS3078(第一实业公司)、AZD8055(阿斯利康公司)或AZD2014(阿斯利康公司)；及d)其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，选择性极光A激酶抑制剂选自由以下组成的群组：a)具有式(III)、(IV)及(V)的化合物；b)在例如美国公开案第2008/0045501号、美国专利第7,572,784号、WO 05/111039、WO 08/021038、美国专利第7,718,648号、WO 08/063525、美国公开案第2008/0167292号、美国专利第8,026,246号、WO 10/134965、美国公开案第2010/0310651号、WO 11/014248、美国公开案第2011/0039826号及美国公开案第2011/0245234号中所揭示的化合物；c)4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠、ENMD-2076(恩曲医药公司)及MK-5108(威泰克斯/默克公司)；及d)前述任一种的医药上可接受的盐。

如果将mTORC1/2抑制剂或选择性极光A激酶抑制剂的医药学上可接受的盐用于这些组合物中，那么所述盐优选衍生自无机或有机酸或碱。有关适合盐的评论，参见例如贝尔奇(Berge)等人,药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1-19(1977)及雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第20版,A.根纳罗(A.Gennaro)编辑,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins),2000。

适合酸加成盐的非限制性实例包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。

适合碱加成盐包括(但不限于)铵盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；用例如二环己胺、N-甲基-D-还原葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺及胆碱等有机碱形成的盐；及用例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐等。

此外，碱性含氮基团可以用如低碳数烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯及硫酸二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基卤化物，例如苯甲基及苯乙基溴化物等试剂季铵化。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。

术语“医药学上可接受的载剂”在本文中用以指与接受个体(优选为哺乳动物，更优选为人类)相容并且适于向目标部位递送活性剂而不终止药剂活性的物质。与载剂相关的毒性或不良作用(如果存在的话)优选与用于活性剂预定用途的合理风险/效益比相称。

术语“载剂”、“佐剂”或“媒剂”在本文中可互换使用，并且包括适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂和其它液体媒剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿：医药科学和实践,第20版,A.根纳罗编辑,利平科特威廉姆斯和维尔金斯出版社,2000揭示了用于调配医药学上可接受的组合物的各种载剂和己知的其制备技术。除非任何常规载剂介质都不与本发明化合物相容，例如因产生任何不当生物作用，或另外与医药学上可接受的组合物的任何其它组分以有害方式相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。可以充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)：离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人类血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸氢二钠、磷酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化镁及氢氧化铝、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；无热原质水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠及锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；褐藻酸；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；醇，例如乙醇、异丙醇、十六烷醇及甘油；环糊精；润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；石油烃，例如矿物油和矿脂。着色剂、释放剂、包覆剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以根据调配者的判断而存在于组合物中。

本发明的医药组合物可以通过本领域中众所周知的方法，尤其是例如常规粒化、混合、溶解、囊封、冻干或乳化方法制造。制造的组合物可以呈各种形式，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷冻干燥粉末、旋转干燥粉末或喷雾干燥粉末)、非晶形粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。调配物可以任选地含有适合于所需特定剂型的溶剂、稀释剂及其它液体媒剂、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、pH调节剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、稳定剂及防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。

根据一个优选实施例，本发明的组合物被调配用于在医药学上投与哺乳动物，优选人类。此类本发明的医药组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、表面、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投与。如本文所使用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地，组合物是经口、静脉内或皮下投与。本发明调配物可以设计为短效、快速释放或长效调配物。又另外，化合物可以通过局部而非全身性方式投与，例如在肿瘤部位(例如通过注射)投与。

供经口投与的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、环糊精、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。

可以根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液，U.S.P.及等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤，或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈在使用前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。调配用于肠胃外投与的组合物可以通过快速注射或通过定时推注来注射，或者可以通过连续输注投与。

为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射化合物的吸收。这可以通过使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在一种油媒剂中来实现肠胃外投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物于生物可降解聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。

供直肠或阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合所制备的栓剂，所述栓剂蜡在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物。

供经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与以下各物混合：至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶解延迟剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂，例如磷酸盐或碳酸盐。

还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中众所周知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道某一部分中以延迟方式仅释放或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

活性化合物还可以呈利用一或多种如上文所示的赋形剂的微胶囊化形式。固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂可以用包衣和外壳(如肠溶衣、控制释放包衣以及医药调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道某一部分中以延迟方式仅释放或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

供表面或透皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与医药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂按需要混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用透皮贴片，这些透皮贴片具有提供化合物向身体的控制性递送的额外优点。可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制备这些剂型。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。

在另一方面，本发明提供用于治疗包括增生性病症、自身免疫疾病、发炎性疾病、纤维性疾病及肾脏疾病在内的疾病病况的新组合疗法。

如本文所使用，术语“增生性病症”或“增生性疾病”包括(但不限于)棘皮瘤、加速期骨髓性白血病、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性巨核母细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性骨髓母细胞白血病伴成熟、急性骨髓树突状细胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病、釉质瘤、腺癌、肺腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺样肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、肛门癌、多形性大细胞淋巴瘤、退行性甲状腺癌、雄激素依赖性前列腺癌、不依赖于雄激素的前列腺癌血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、基底样癌瘤、B细胞白血病、B细胞淋巴瘤、肾集合管癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、骨骼肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳癌、布伦纳氏瘤(Brenner tumor)、支气管肿瘤、细支气管肺泡癌、布朗氏肿瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、未知原发部位的癌症、类癌瘤肿瘤、癌瘤、原位癌、阴茎癌瘤、未知原发部位的癌瘤、癌肉瘤、卡斯特尔曼氏病(Castleman's Disease)、中枢神经系统胚胎性肿瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、子宫颈癌、胆管癌、软骨瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性单核细胞性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、急变期慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生障碍、慢性嗜中性粒细胞白血病、透明细胞肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、德戈斯氏病(Degos disease)、隆凸性皮肤纤维肉瘤、皮样囊肿、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、胚胎癌、内胚层窦瘤、子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、子宫内膜样肿瘤、肠病相关T细胞淋巴瘤、室管膜母细胞瘤室管膜瘤、表皮样癌症、上皮样肉瘤、红白血病、食道癌、敏感性神经胚细胞瘤、尤文氏家族肿瘤(Ewing Family of Tumor)、尤文氏家族肉瘤、尤文氏肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆道癌、乳房外佩吉特氏病(Extramammary Paget'sdisease)、输卵管癌、胎中胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、胆囊癌、神经节胶质细胞瘤、神经节细胞瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃肠癌症、胃肠类癌瘤肿瘤、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤、胚细胞瘤、妊娠期绒膜癌、妊娠期滋养细胞肿瘤、骨骼巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、血管球瘤、胰升血糖素瘤、性腺母细胞瘤、颗粒细胞肿瘤、妇科癌症、毛细胞白血病、毛细胞白血病、头颈癌、头颈癌、心脏癌症、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮瘤、血管肉瘤、血液科恶性疾病、肝细胞癌、肝脾T细胞淋巴瘤、遗传性乳房-卵巢癌综合症、霍奇金病(Hodgkin disease)、霍奇金氏病、霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘脑神经胶质瘤、发炎性乳癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌瘤、胰岛细胞肿瘤、青少年型骨髓单核细胞性白血病、卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)、卡波西氏肉瘤、肾癌、克拉斯金氏肿瘤(Klatskin tumor)、克鲁根勃氏肿瘤(Krukenberg tumor)、喉癌、喉癌、雀斑样痣性黑素瘤、白血病、唇及口腔癌症、脂肪肉瘤、肺癌、黄体瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性纤维组织细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、骨骼恶性纤维组织细胞瘤、恶性神经胶质瘤、恶性间皮瘤、恶性周边神经鞘肿瘤、恶性横纹肌样肿瘤、恶性蝾螈瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、纵隔肿瘤、甲状腺髓样癌、神经管胚细胞瘤、神经管胚细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、间皮瘤、原发不明的颈部转移性鳞癌、转移性尿道上皮癌、混合性苗勒氏管肿瘤、单核细胞性白血病、口腔癌症、粘液性肿瘤、多发性内分泌腺瘤综合症、多发性骨髓瘤(MM)、蕈样真菌病、蕈样真菌病、骨髓发育不良疾病、骨髓发育不良综合症(MDS)、骨髓白血病、骨髓肉瘤、骨髓增生疾病、骨髓增生综合症、粘液瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、鼻咽癌、赘瘤、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、神经纤维瘤、神经瘤、结节状黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、眼部肿瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸性腺瘤、视神经鞘脑膜瘤、口腔癌症、口咽癌症、骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶变潜能肿瘤、乳房的佩吉特氏病、潘科斯特氏瘤(Pancoast tumor)、胰脏癌、胰脏癌、乳头状甲状腺癌、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦癌症、副甲状腺癌症、儿科肉瘤、阴茎癌、血管周上皮细胞肿瘤、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体实质肿瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘瘤、胸膜肺母细胞瘤、多胚瘤、前驱T淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、原发性肝癌、原发性腹膜癌、原始神经外胚层瘤、进行性上皮卵巢癌、前列腺癌、腹膜假粘液瘤、直肠癌、肾细胞癌、涉及染色体15上的NUT基因的呼吸道癌瘤、成视网膜细胞瘤、难治性贫血、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血、原始细胞过多性难治性贫血(RAEB)及转化型RAEB、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、瑞希特氏转化(Richter'stransformation)、骶尾部畸胎瘤、唾液腺癌、肉瘤、许旺细胞瘤病、皮脂腺癌瘤、继发性赘瘤、精原细胞瘤、浆液肿瘤、塞特利氏-雷迪格细胞肿瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、性索间质肿瘤、塞扎里综合症(Sezary Syndrome)、印戒细胞癌瘤、皮肤癌、小圆蓝细胞肿瘤、小细胞癌瘤、小细胞肺癌(SCLC)、小细胞淋巴瘤、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤烟疣、脊髓肿瘤、脊髓肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、表面扩散性黑素瘤、幕上原始神经外胚层瘤、表面上皮间质瘤、滑膜肉瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞大颗粒状淋巴细胞白血病、T细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞前淋巴细胞性白血病、畸胎瘤、末梢淋巴癌症、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂及输尿管移行细胞癌症、移行细胞癌、肿瘤血管生成、脐尿管癌、尿道癌、泌尿生殖器赘瘤、子宫肉瘤、葡萄膜黑素瘤、阴道癌、维纳莫里森综合症(Verner Morrison syndrome)、疣状癌、视路神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)、沃辛氏肿瘤(Warthin's tumor)、威耳姆氏肿瘤(Wilms'tumor)或其任何组合。这些“增生性病症”和“增生性疾病”涵盖原发性和转移性或晚期癌症，包括非暂时性转移(intransient metasteses)。在一个实施例中，癌症是转移性的。在一个实施例中，癌症是实体组织癌症或血液-淋巴系统癌症。

在一些实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括膀胱癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、SCLC、NSCLC、头颈癌、胃肠癌症、脑肿瘤、黑素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、神经内分泌癌、子宫内膜癌、神经胶母细胞瘤、白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、肉瘤及神经母细胞瘤。在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括结肠癌、乳癌、卵巢癌、肾细胞癌、黑素瘤、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及神经母细胞瘤。在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括乳癌、卵巢癌、肾细胞癌、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及神经母细胞瘤。在一些其它实施例中，所述疾病病况是PIK3CA/PTEN突变型肿瘤。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括心脏病况，包括动脉粥样硬化、心脏肥大、心脏肌细胞功能不全、血压升高及血管收缩。在一些其它实施例中，所述疾病病况涉及血小管生成或血管生成。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括肿瘤血管生成、慢性发炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、发炎性肠病、皮肤疾病(例如牛皮癣、湿疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西氏肉瘤，以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰脏癌、前列腺癌、结肠癌及表皮样瘤癌症。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括涉及哺乳动物中不合需要的、过度活性、有害或不利的免疫反应的病况，统称为“自身免疫疾病”。自身免疫病症包括(但不限于)克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、幼年型关节炎及强直性脊柱炎，自身免疫病症的其它非限制性实例包括自身免疫糖尿病、多发性硬化、全身性红斑性狼疮(SLE)、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎、过敏、自身免疫葡萄膜炎、肾病综合症、多系统自身免疫疾病、自身免疫性听觉丧失、成人呼吸窘迫综合症、休克肺、慢性肺发炎性疾病、肺结节病、肺纤维化、特发性肺纤维化、硅粉沉着病、特发性间质性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘、再狭窄脊椎关节病、莱特尔氏综合症(Reiter's syndrome)、自身免疫性肝炎、发炎性皮肤病、大血管、中等血管或小血管的血管炎、子宫内膜异位、前列腺炎及修格连氏综合症(Sjogren'ssyndrome)。不合需要的免疫反应也可以伴随有或引起例如哮喘、肺气肿、支气管炎、牛皮癣、过敏、过敏反应、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、移植排斥反应、肺损伤及红斑狼疮。本发明的医药组合物可以用于治疗其它呼吸系统疾病，包括(但不限于)影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括肝病(包括糖尿病)、胰脏炎或肾病(包括增生性丝球体肾炎及糖尿病诱发的肾病)。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括哺乳动物中的血小管生成或血管生成，其可以表现为肿瘤血管生成、慢性发炎性疾病(例如类风湿性关节炎、发炎性肠病)、动脉粥样硬化、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西氏肉瘤，以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰脏癌、前列腺癌、结肠癌及表皮样瘤癌症。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括涉及血小板凝集或血小板粘着的病症，包括(但不限于)伯纳德-苏利耶综合症(Bernard-Soulier syndrome)、格拉兹曼氏血小板机能不全(Glanzmann'sthrombasthenia)、斯科特氏综合症(Scott's syndrome)、范威勒布朗氏病(vonWillebrand disease)、赫曼斯基-普德拉克综合症(Hermansky-Pudlak Syndrome)及戈瑞氏血小板综合症(Gray platelet syndrome)。

在一些其它实施例中，可通过mTORC1/2抑制剂与极光A激酶选择性抑制剂的组合治疗的疾病病况包括骨骼肌萎缩、骨骼肌肥大、癌组织中白细胞募集、侵袭性转移、黑素瘤、卡波西氏肉瘤、急性和慢性细菌及病毒感染、败血症、肾血管球硬化症、肾血管球、肾炎或进行性肾纤维化。

如本文所使用，术语“患者”意思指动物，优选是哺乳动物，更优选是人类。在一些实施例中，患者在起始根据本发明的方法的治疗之前，已经用药剂，例如极光A激酶选择性抑制剂或mTORC1/2抑制剂治疗。在一些实施例中，患者是有发生或经历增生性病症复发的风险的患者。

表述“治疗有效”和“治疗作用”是指这样一种益处，其包括(但不限于)本文中所论述的增生性病症的症状的治疗或改善。应了解，治疗有效量或提供治疗作用所需的药剂的量将取决于预定应用(体外或体内)，或所治疗的个体及疾病病况(例如，有待治疗的病况的严重性、具体抑制剂、投与途径，以及个别患者的年龄、体重、一般健康状况和反应)而变化，这可以由所属领域的技术人员容易地确定。举例来说，如果选择性极光A激酶抑制剂的量与mTORC1/2抑制剂的量的组合足以实现本文中所论述的增生性病症的症状的治疗或改善，那么其是治疗有效的。

表述“预防有效”和“预防作用”是指这样一种益处，其包括(但不限于)本文中所论述的增生性病症的症状的预防。应了解，预防有效量或提供预防作用所需的药剂的量将取决于预定应用(体外或体内)，或所预防的个体及疾病病况(例如，有待预防的病况的严重性、具体抑制剂、投与途径，以及个别患者的年龄、体重、一般健康状况和反应)而变化，这可以由所属领域的技术人员容易地确定。举例来说，如果选择性极光A激酶抑制剂的量与mTORC1/2抑制剂的量的组合足以实现本文中所论述的增生性病症的症状的预防，那么其是预防有效的。

用于本发明的方法中的组合物可以被调配成便于剂量的投与和均匀性的单位剂型。如本文所使用，表述“单位剂型”是指适于有待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于肠胃外投与的单位剂型可以在安瓿中或在多剂量容器中。

mTORC1/2抑制剂可以与选择性极光A激酶抑制剂以单一剂型投与或作为独立剂型投与。在一个实施例中，当作为独立剂型投与时，mTORC1/2抑制剂可以在投与本发明的选择性极光A激酶抑制剂之前、同时或之后投与。在另一实施例中，当作为独立剂型投与时，一或多剂mTORC1/2抑制剂可以在本发明的选择性极光A激酶抑制剂之前投与。在另一实施例中，当作为独立剂型投与时，一或多剂选择性极光A激酶抑制剂可以在本发明的mTORC1/2抑制剂之前投与。

在一些具体实施例中，本发明的方法包含向患有增生性病症的患者投与如本文中所定义的具有式I、I-A、I-B、I-B1、I-B2、I-C、I-D、I-C1、I-C2、I-D1、I-D2、I-E、I-E1、I-E2或I-C1a的mTORC1/2抑制剂与如本文中所定义的具有式(III)、(IV)或(V)的选择性极光A激酶抑制剂的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。

在另一实施例中，本发明的方法包含向患有增生性病症的患者投与3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与如本文中所定义的具有式(III)、(IV)或(V)的选择性极光A激酶抑制剂的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。

在另一实施例中，本发明的方法包含向患有增生性病症的患者投与如本文中所定义的具有式I、I-A、I-B、I-B1、I-B2、I-C、I-D、I-C1、I-C2、I-D1、I-D2、I-E、I-E1、I-E2或I-C1a的mTORC1/2抑制剂与4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。

在另一实施例中，本发明的方法包含向患有增生性病症的患者投与3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。

另外，本发明涉及mTORC1/2抑制剂的用途，其用于制造用于与选择性极光A激酶抑制剂的组合疗法中以治疗增生性病症的药物。在其它具体实施例中，本发明涉及具有式I、I-A、I-B、I-B1、I-B2、I-C、I-D、I-C1、I-C2、I-D1、I-D2、I-E、I-E1、I-E2或I-C1a的mTORC1/2抑制剂(如本文所定义)的用途，其用于制造用于与具有式(III)、(IV)或(V)的选择性极光A激酶抑制剂(如本文所定义)的组合疗法中以治疗增生性病症的药物。

在另一实施例中，本发明涉及3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的用途，其用于制造用于与具有式(III)、(IV)或(V)的选择性极光A激酶抑制剂(如本文所定义)的组合疗法中以治疗增生性病症的药物。

在另一实施例中，本发明涉及具有式I、I-A、I-B、I-B1、I-B2、I-C、I-D、I-C1、I-C2、I-D1、I-D2、I-E、I-E1、I-E2或I-C1a的mTORC1/2抑制剂(如本文所定义)的用途，其用于制造用于与如本文中所定义的4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的组合疗法中以治疗增生性病症的药物。

在另一实施例中，本发明涉及3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的用途，其用于制造用于与4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的组合疗法中以治疗增生性病症的药物。

如本文中特定涵盖的，本发明包括以下方法：

a.一种治疗患有增生性病症的患者的方法，其包含向所述患者投与如本文中所定义的mTORC1/2抑制剂与如本文中所定义的选择性极光A激酶抑制剂的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。在一些实施例中，增生性病症选自由以下组成的群组：乳癌、卵巢癌、肾细胞癌、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及神经母细胞瘤。在一个实施例中，增生性病症是乳癌。在另一实施例中，增生性病症是卵巢癌。在另一实施例中，增生性病症是肾细胞癌。在另一实施例中，增生性病症是SCLC。在另一实施例中，增生性病症是神经母细胞瘤。

b.一种治疗患有增生性病症的患者的方法，其包含向所述患者投与3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐与如本文中所定义的选择性极光A激酶抑制剂的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。在一些实施例中，增生性病症选自由以下组成的群组：乳癌、卵巢癌、肾细胞癌、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及神经母细胞瘤。在一个实施例中，增生性病症是乳癌。在另一实施例中，增生性病症是卵巢癌。在另一实施例中，增生性病症是肾细胞癌。在另一实施例中，增生性病症是SCLC。在另一实施例中，增生性病症是神经母细胞瘤。

c.一种治疗患有增生性病症的患者的方法，其包含向所述患者投与如本文中所定义的mTORC1/2抑制剂与4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。在一些实施例中，增生性病症选自由以下组成的群组：乳癌、卵巢癌、肾细胞癌、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及神经母细胞瘤。在一个实施例中，增生性病症是乳癌。在另一实施例中，增生性病症是卵巢癌。在另一实施例中，增生性病症是肾细胞癌。在另一实施例中，增生性病症是SCLC。在另一实施例中，增生性病症是神经母细胞瘤。

d.一种治疗患有增生性病症的患者的方法，其包含向所述患者投与3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺与4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠或其医药学上可接受的盐的组合，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗有效的。在一些实施例中，增生性病症选自由以下组成的群组：乳癌、卵巢癌、肾细胞癌、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤及神经母细胞瘤。在一个实施例中，增生性病症是乳癌。在另一实施例中，增生性病症是卵巢癌。在另一实施例中，增生性病症是肾细胞癌。在另一实施例中，增生性病症是SCLC。在另一实施例中，增生性病症是神经母细胞瘤。

在本发明的方法中，可以在向患有细胞增殖病症的患者投与选择性极光A激酶抑制剂之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)投与mTORC1/2抑制剂。在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂是在相同患者访视期内投与。在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂是由患者在家经一段时间投与，所述时间是与患者访视大致相同的持续时间。

在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂是以一定次序并且在一定时间间隔内投与患者，例如哺乳动物，例如人类，由此使第一投与的抑制剂与第二投与的抑制剂一起作用，从而提供比以另外的方式投与每一抑制剂时高的益处。举例来说，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂可以同时投与或在不同时间点按任何次序依序投与；然而，如果不是同时投与，那么mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂的投与时间足够接近，以便提供这两种抑制剂的组合的所需治疗或预防作用。在一个实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂在重叠的时间发挥其作用。在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂和极光A激酶抑制剂各自以独立剂型、以任何适当的形式并且通过任何适合途径投与。在其它实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂是以单一剂型同时投与。

应了解，可以投与这些治疗剂中的任一种的频率可以是经约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约20天、约28天、约一周、约2周、约3周、约4周、约一个月、约每2个月、约每3个月、约每4个月、约每5个月、约每6个月、约每7个月、约每8个月、约每9个月、约每10个月、约每11个月、约每年、约每2年、约每3年、约每4年或约每5年时间一次或超过一次。

在本发明的一些实施例中，药剂可以每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次投与，持续特定时间段。举例来说，药剂可以在28天时间段内每天一次、在21天时间段内每天一次、在14天时间段内每天一次或在七天时间段内每天一次给与。在另一个实例中，药剂可以在28天时间段内每天两次、在21天时间段内每天两次、在14天时间段内每天两次或在七天时间段内每天两次给与。在另一个实例中，药剂可以在一周时间段内每周一次、在两周时间段内每周一次、在三周时间段内每周一次或在四周时间段内每周一次给与。或者，药剂可以每天一次、每周一次、每两周一次或每月一次投与，持续特定时间段，随后是特定不治疗期。在一些实施例中，可以每天一次投与一定量的mTORC1/2抑制剂，持续五天，随后两天不治疗，并且重复一或多个循环的每天一次投药持续五天，随后两天不治疗。在一些实施例中，可以每天一次投与一定量的mTORC1/2抑制剂，持续三天，随后四天不治疗，并且重复一或多个循环的每天一次投药，持续三天，随后四天不治疗。在一些实施例中，可以每天两次投与一定量的选择性极光激酶抑制剂，持续七天，随后14天不治疗，可以重复一或多个循环的每天两次投药，持续七天，随后14天不治疗。

在一些实施例中，治疗过程是同时投与患者，即，在一定时间间隔内以独立剂型投与个别剂量的mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂，由此使两种抑制剂可以一起作用(例如，在1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、5天、6天、1周或2周内)。换句话说，同时进行所述给药方案，因为每一循环的第一天是在同一天开始，即使治疗剂不是同时或在同一天期间在所述循环的每一天期间投与。

在一些实施例中，在投与治疗剂的治疗时间段之后是一段特定持续时间的不治疗期，在此期间，不向患者投与治疗剂。然后，这一不治疗期之后可以是频率相同或不同的一系列后续治疗及不治疗期，持续相同或不同的时间长度。在一些实施例中，治疗期和不治疗期是交替的。应了解，循环疗法中的治疗期可以持续，直到患者实现完全反应或部分反应，此时可以停止治疗。或者，循环疗法中的治疗期可以持续，直到患者实现完全反应或部分反应，此时治疗期可以继续特定循环次数。在一些实施例中，治疗期的长度可以是特定循环次数，不管患者的反应如何。在一些其它实施例中，治疗期的长度可以持续，直到患者复发。

在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂是循环地投与患者。循环疗法涉及投与第一药剂(例如，第一预防性或治疗性药剂)一段时间，随后投与第二药剂和/或第三药剂(例如，第二和/或第三预防性或治疗性药剂)一段时间，并重复此依序投药。循环疗法可以减少对所述疗法中的一或多者的抗性的发生，避免或减少疗法之一的副作用，和/或改善治疗的功效。

在一些实施例中，mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂各自以所述药剂当作为单一药剂使用时通常使用的剂量和时程投与。在一些其它实施例中，当mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂同时投与时，这些药剂中的一种或两种可以有利地以比所述药剂作为单一药剂使用时通常投与的剂量低的剂量投与，以使得所述剂量低于引起不良副作用的阈值。

组合中mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂的治疗有效量或适合剂量取决于多种因素，包括有待治疗的病况的严重性、具体抑制剂、投与途径，以及个别患者的年龄、体重、一般健康状况及反应。在某些实施例中，适合剂量水平是实现通过皮肤有丝分裂指数增加，或肿瘤有丝分裂细胞中染色体排列和纺锤体双极性降低，或细胞增殖病症患者中有效暴露的其它标准量度所测量的有效暴露的剂量水平。在某些实施例中，适合剂量水平是实现通过肿瘤消退或疾病进展的其它标准量度、无进展存活率或总体存活率所测量的治疗反应的剂量水平。在其它实施例中，适合剂量水平是实现此治疗反应并且使与治疗剂投与相关的任何副作用减到最少的剂量水平。

呈单剂或者分次剂量或多次剂量的mTORC1/2抑制剂激酶的适合每日剂量一般可以在作为单一药剂的最大耐受剂量的约10％到约120％范围内。在某些实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约20％到约100％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约25％到约90％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约30％到约80％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约40％到约75％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约45％到约60％。在其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约105％、约110％、约115％或约120％。

呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的mTORC1/2抑制剂的适合每日剂量一般可以在每天约1mg到约20mg的范围内。呈单次剂量或分次剂量或多次剂量的mTORC1/2抑制剂的其它适合每日剂量一般可以在每天约2.5mg到约10mg范围内。呈单次剂量或分次剂量或多次剂量的mTORC1/2抑制剂其它适合每日剂量一般可以在每天约5mg到约10mg范围内。在其它实施例中，适合每日剂量是每天约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约4.5mg、约5mg、约10mg、约15mg或约20mg。在一些实施例中，每天一次投与约4.5mg、约5mg、约10mg、约15mg或约20mg的量的mTORC1/2抑制剂。在一些其它实施例中，每天两次投与约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg的量的mTORC1/2抑制剂。

呈单次剂量或分次剂量或多次剂量的mTORC1/2抑制剂的适合每周剂量一般可以在每天约5mg到约25mg范围内。呈单次剂量或分次剂量或多次剂量的mTORC1/2抑制剂的其它适合每周剂量一般可以在每天约10mg到约20mg范围内。在其它实施例中，适合的每周剂量是每天约5mg、约10mg、约15mg、约20mg或约25mg。

呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的MLN0128的适合每日剂量一般可以在每天约1mg到约20mg的范围内。呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的MLN0128的其它适合每日剂量一般可以在每天约4mg到约16mg的范围内。呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的MLN0128的其它适合每日剂量一般可以在每天约6mg到约10mg的范围内。在其它实施例中，适合每日剂量是每天约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg或约14mg。在另一实施例中，适合每日剂量是每天约5mg。

呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的MLN0128的适合每周剂量一般可以在每天约20mg到约50mg的范围内。呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的MLN0128的其它适合每周剂量一般可以在每天约30mg到约40mg的范围内。呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的MLN0128的其它适合每周剂量一般可以在每天约35mg到约40mg的范围内。在其它实施例中，适合周剂量是每天约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg或约45mg。在另一实施例中，适合每周剂量是每天约30mg。在另一实施例中，适合每周剂量是每周约40mg。

应了解，可以在白天或夜晚的任何时间服用适合剂量的mTORC1/2抑制剂。在一些实施例中，在早晨服用适合剂量的mTORC1/2抑制剂。在一些其它实施例中，在晚上服用适合剂量的mTORC1/2抑制剂。应了解，适合剂量的mTORC1/2抑制剂可以与或不与食物一起服用。在一些实施例中，适合剂量的mTORC1/2抑制剂是与餐食一起服用。在一些实施例中，适合剂量的mTORC1/2抑制剂是在空腹时服用。

呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的选择性极光A激酶抑制剂的适合每日剂量一般可以在作为单一药剂的最大耐受剂量的约10％到约120％范围内。在某些实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约20％到约100％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约25％到约90％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约30％到约80％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约40％到约75％。在一些其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约45％到约60％。在其它实施例中，适合剂量是作为单一药剂的最大耐受剂量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约105％、约110％、约115％或约120％。

呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的阿立塞替的适合每日剂量一般可以在每天约20mg到约100mg的范围内。呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的阿立塞替的其它适合每日剂量一般可以在每天约30mg到约90mg的范围内。呈单次剂量或者分次剂量或多次剂量的阿立塞替的其它适合每日剂量一般可以在每天约40mg到约80mg的范围内。在某些实施例中，适合剂量是每天两次约10mg到每天两次约50mg。在一些其它实施例中，适合剂量是每天两次约15mg到每天两次约45mg。在一些其它实施例中，适合剂量是每天两次约20mg到每天两次约40mg。在一些其它实施例中，适合剂量是每天两次约25到每天两次约40mg。在一些其它实施例中，适合剂量是每天两次约30mg到每天两次约40mg。在其它实施例中，适合剂量是每天约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在某些其它实施例中，适合剂量是每天两次约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在另一实施例中，适合每日剂量是每天两次约30mg。在另一实施例中，适合每日剂量是每天两次约40mg。在另一实施例中，适合每日剂量是每天两次约50mg。

应了解，可以在白天或夜晚的任何时间服用适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂。在一些实施例中，在早晨服用适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂。在一些其它实施例中，在晚上服用适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂。在一些其它实施例中，在早晨和晚上都服用适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂。应了解，适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂可以与或不与食物一起服用。在一些实施例中，适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂是与餐食一起服用。在一些实施例中，适合剂量的选择性极光A激酶抑制剂是在空腹时服用。

在一些实施例中，在投与第一量的选择性极光A激酶抑制剂的初步治疗时间段之后可以是投与相同或不同量的相同或不同选择性极光A激酶抑制剂的另一治疗时间段。多种治疗剂可以结合本发明的mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合而具有治疗相关附加益处。可以使用包含本发明的mTORC1/2抑制剂及选择性极光A激酶抑制剂以及一或多种其它治疗剂的组合疗法，例如以：1)增加本发明方法和/或所述一或多种其它治疗剂的治疗作用；2)减少本发明方法和/或所述一或多种其它治疗剂所展现的副作用；和/或3)降低本发明的mTORC12抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂和/或所述一或多种其它治疗剂的有效剂量。举例来说，此类治疗剂可以与本发明的mTORC1/2抑制剂和选择性极光A激酶抑制剂组合以抑制不合需要的细胞生长，例如导致不合需要的良性病况或肿瘤生长的不当细胞生长。

可以结合本发明的mTORC1/2抑制剂与选择性极光A激酶抑制剂的组合使用的治疗剂的实例包括(但不限于)抗增生剂、抗癌剂、烷基化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素剂、植物源性药剂及生物药剂。

本发明还针对用于治疗增生性疾病的试剂盒和其它制品。在一个实施例中，提供一种试剂盒，其包含如本文中所描述的mTORC1/2抑制剂或其医药学上可接受的盐；如本文中所描述的选择性极光A激酶抑制剂或其医药学上可接受的盐；及说明书。所述试剂盒可以任选地另外包括一或多种另外的治疗剂。所述说明书可以指示打算使用试剂盒的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或有关如何投与mTORC1/2抑制剂、选择性极光A激酶抑制剂和/或一或多种另外的治疗剂的说明。所述试剂盒还可以包含包装材料。包装材料可以包含用于容纳试剂盒的内含物的容器。试剂盒还可以任选地包含另外的组分，例如用于投与试剂盒的内含物的注射器。所述试剂盒可以包含呈单一剂量形式或多个剂量形式的mTORC1/2抑制剂、选择性极光A激酶抑制剂和/或一或多种另外的治疗剂。

在另一实施例中，提供一种制品，其包含mTORC1/2抑制剂或其医药学上可接受的盐；选择性极光A激酶抑制剂或其医药学上可接受的盐；及包装材料。所述制品可以任选地另外包括一或多种另外的治疗剂。包装材料可以包含用于容纳所述制品的内含物的容器。所述容器可以任选地包含指示打算使用所述物品的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何投与mTORC1/2抑制剂、选择性极光A激酶抑制剂和/或一或多种另外的治疗剂的说明的标签。所述制品还可以任选地包含另外的组分，例如用于投与所述组合物的注射器。所述物品可以包含呈单一剂量形式或多个剂量形式的mTORC1/2抑制剂、选择性极光A激酶抑制剂和/或一或多种另外的治疗剂。

除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可以使用与本文中描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但是本文中描述优选的方法、装置和材料。本文中提到的所有出版物都以全文引用的方式并入本文中用于描述和揭示所述出版物中所报道的可能结合本发明使用的材料和方法的目的。

实例

在以下描述的实例中，MLN8237是指钠盐，即4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠单水合物，并且MLN0128是指3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。MLN8237和MLN0128是通过以上提到的专利和专利申请案中所描述的方法制备。

实例1：体外细胞活力分析

细胞培养及化合物处理

从美国典型培养物保藏中心(ATCC[美国弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA,USA)])获得A375、CALU6、HCC70、HCT116、HL-60、PA-1、SK-MEL-2、SW620、THP-1、U87-MG及WM266.4人肿瘤细胞系，并根据ATCC的建议维持。从欧洲细胞培养物收藏中心(ECACC，通过西格玛阿尔德里奇公司(Sigma Aldrich)[美国密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO,USA]分配)获得A2780人肿瘤细胞系，并遵循ECACC的建议维持。从地平线发现公司(HorizonDiscovery)(英国剑桥(Cambridge,UK))获得SW48、G12V-SW48-KRAS及G13D-SW48-KRAS人肿瘤细胞系，并根据其建议维持。从德国微生物和细胞培养物保藏中心(DSMZ[德国不伦瑞克(Braunschweig,Germany)])获得NB4和SK-MEL-30人肿瘤细胞系，并根据其建议维持。(A2780：贝汉斯BC(Behrens BC)等人,癌症研究(Cancer Res.)(1987)47:414-418；G13D-SW48-KRAS：陈TR(Chen TR)等人,癌症遗传学与细胞遗传学(Cancer Genet.Cytogenet.)(1983)10:351-362；HCT116：布拉坦MG(Brattain MG)等人,美国国立癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)(1982)69:767-771；SW620：雷柏维兹A(Leibovitz A)等人,癌症研究(1976)36:4562-4569；CALU-6：弗格J(Fogh J)等人,美国国立癌症研究所杂志(1977)59:221-226；NB4：拉诺特M.(Lanotte,M.)等人,血液(Blood)(1991)77:1080-1086；A375：盖亚德DJ(Giard DJ)等人,美国国立癌症研究所杂志(1973)51:1417-1423；G12V-SW48-KRAS：陈TR等人,癌症遗传学与细胞遗传学(1983)10:351-362；SW48：陈TR等人,癌症遗传学与细胞遗传学(1983)10:351-362；PA-1：泽卢森J(Zeuthen J)等人,国际癌症杂志(Int.J.Cancer)(1980)25:19-32；HCC70：盖泽达AF(Gazdar AF)等人,国际癌症杂志(1998)78:766-774；U-87MG：庞顿J(Ponten J),马辛泰雷EH.(Macintyre EH.)斯堪迪纳维亚微生物学(Microbiol.Scand.)(1968)74:465-486；SK-MEL-30：凯里T.E.(Carey,T.E.)等人,美国国家科学院院刊(PNAS)(1976)73:3278-3282；SK-MEL-2：弗格J等人,美国国立癌症研究所杂志(1977)59:221-226；WM266-4：李KH(Lee KH)等人,皮肤病学研究杂志(J InvestDermatol.)(1992)98:79-85)。

将MLN8237和MLN0128以10mM浓度溶解于DMSO中并且等分试样放入小瓶中以减少冻融循环的次数。在-20℃下储存等分试样。使用DMSO作为媒剂。所有化合物在用于每一特定细胞系的生长培养基内稀释，随后添加到细胞中。

在个别384孔盘中，在15个细胞系中评价MLN8237和MLN0128的组合，所述组合含有作为单一药剂的不同剂量的两种化合物，以及含有两种测试化合物的混合物的两个10×10矩阵。在化合物处理之前24小时，接种细胞并在37℃和5％CO₂下培育。72小时之后，测量ATP含量以评估细胞活力。根据组合矩阵板图谱，使用化合物稀释板将化合物转移到分析板中。对所有孔进行回填以得到恒定的DMSO百分含量。

最终DMSO浓度在整个板的所有孔中保持恒定并且维持在小于0.5％。每一靶向药剂的剂量浓度在无活性到最大功效(定义为引起最大生长抑制作用)的范围内。MLN8237的最大浓度在65到25,000nM范围内，并且MLN0128的最大浓度在1,400到25,000nM范围内。使用这些细胞活力数据集计算产生50％功效(EC₅₀)值的单一药剂浓度并且对抑制剂组合的反应进行分类。用媒剂(DMSO)处理的细胞充当未处理对照物。在添加化合物之后，混合分析板并且在潮湿细胞培养室中，在37℃和5％CO₂下培育72小时。

使用ATP检测试剂ATPLite^TM1Step(珀金埃尔默(Perkin Elmer)[美国马萨诸塞州波士顿(Boston,MA,USA)])评估化合物在17个细胞系中的活性。培育72小时之后，按照珀金埃尔默ATPLite 1Step发光ATP检测系统的包装说明书方案处理板。简单来说，将25μL底物溶液(以试剂盒形式提供)添加到每一孔中并且在室温下，在定轨振荡器上混合所述板5分钟。使用PHERAstar多标记计数器(BMG莱伯泰科(BMG Labtech)[德国奥滕伯格(Ortenberg,Germany)])，遵循ATP发光法384孔方案测量发光。使用Double-Agent软件(一种内部开发的程序)分析发光值以生成EC₅₀曲线并评价协同作用。

有关体外数据的统计分析

使用内部开发的软件程序分析数据以生成EC₅₀曲线并评价协同作用。对表示单一药物组合的每一板分别进行分析。首先，通过按比例调整数据对活力测量值(发光值)进行标准化，以使得阴性对照物的中值是0并且阳性对照物的中值是100。板上的一些孔仅含有一种药物，并且软件程序使用此数据，通过将此数据拟合到希尔等式(Hill equation)(希尔,1910)来计算单一药物的EC₅₀值。

标准化.通过按比例调整数据分别对每一板活力数据进行标准化，以使得阴性对照物的中值是0并且阳性对照物的中值是100。更正式地，

其中V_i是第i个孔的标准化的活力，U_i是原始活力测量值，中值(U_{_})是阴性对照物的中值，并且中值(U₊)是阳性对照物的中值。标准化之后，丢弃对照物。

反应面模型和拟合.使用与闵托(Minto)等人(C.F.闵托(C.F.Minto)等人,麻醉学(Anesthesiology),2000,92,1603-1616)类似的反应面模型来描述标准化的活力与药物浓度之间的关系。对于给定板，假设

C＝(C_A/I₁)+(C_B/I₂)

x＝(C_A/I₁)/C

E_max＝E₁+E₂x+E₃x²+E₄x³

I＝1+I₃x(1-x)

S＝S₁+S₂x+S₃x²+S₄x³

V＝100-E_max(1+(I/C)^S)^-1+误差

其中E₁、E₂、E₃、E₄、I₁、I₂、I₃、S₁、S₂、S₃及S₄是参数，C_A和C_B是药物A和B对应的浓度，并且V是标准化的活力测量值。假定误差值是独立同分布的正态随机变量。此模型是希尔等式的扩展(A.V.希尔(A.V.Hill),生理学杂志(J.Physiol.),1910,40,iv-vii)，希尔等式常用于对单一药物的作用进行建模。使用最大似然法，用统计软件程序R(R开发核心团队(RDevelopment Core Team),2008,ISBN 3-900051-07-0，URL http://www.R-project.org)将数据拟合到此模型。

从每一组重复，随机选出两个板。通过使残差平方和减到最小来将数据拟合到所述模型。如果一些数据点具有较大残差，那么将这些点标记为离群值并且从分析中去除。接着对其余数据进行第二次拟合。基于拟合的反应面，产生恒定活力的曲线，称为等效线图。等效线图内的等高线范围是90％到10％活力，其中间距是10％活力。

质量检查.对所述板应用三种类型的质量检查。第一，检查阳性对照物的变化和阴性对照物的平均值较小。接着，检查新数据与从先前单一药物实验得到的数据一致。最后，分析从反应面拟合得到的残差以确保残差平方和足够小。所有这些质量检查都是基于数字阀值来做出通过/失败决策，并且对于实验中的所有板使用相同阈值。如果一块板在任一项质量检查中失败了，那么从所述分析中去除所述板。

测量协同作用.使用组合指数(M.C.贝伦鲍姆(M.C.Berenbaum),理论生物学杂志(J.Theor.Biol.),1985,114,413-431)及非线性混合(J.J彼得森(J.J Peterson)和S.J.诺维克(S.J.Novik),受体与信号转导杂志(Journal of Receptors and SignalTransduction),2007,27:125-146)作为药物协同作用的量度。基于等效线图计算组合指数，等效线图是具有恒定活力的剂量反应表面片段。对于本发明分析，使用50％等效线图，这是具有50％活力的剂量等值线。EC50_A和EC50_B定义为单独药物A和B具有50％的活力的对应剂量。对于沿50％等效线图的一个点(D_A，D_B)，组合指数定义为(D_A/EC50_A)+(D_B/EC50_B)。因为(D_A，D_B)的选择可以是任意的，所以使用约束条件D_A/D_B＝EC50_A/EC50_B。

在一些情况下，由于EC50_A或EC50_B不存在，故无法计算组合指数。在这些情况下，可以使用非线性混合作为协同作用的替代量度。非线性混合是通过考虑与两个浓度轴相交并平行于活力轴延伸的剂量反应表面片段来发现。假设V_A和V_B是分别是所述片段与药物A轴及药物B轴相交的活力。假设V_max和V_min是沿所述片段的最大和最小活力。假设

NLB_S＝min(V_A,V_B)-V_min

NLB_A＝V_max-max(V_A,V_B)

如果NLB_S>NLB_A，那么确定非线性混合值是NLB_S，否则是-NLB_A。由于所述片段的选择是任意的，故选择在单独每一药物的EC50值(如果EC50不存在，那么最高剂量值)之间的片段。使用克拉默-拉奥下限(Cramer-Rao lower bound)发现组合指数和非线性混合的标准误差(H克拉默(H Cramer),1946.数理统计方法(Mathematical Methods ofStatistics)；C.R.拉奥(C.R.Rao),加尔各答数学协会公报(Bulletin of the CalcuttaMathematical Society),1945,37:81-89)。

概述重复.在完成个别板的分析之后，将所有重复的结果组合。对于给定的协同作用量度和一组重复，使用加权平均法计算总平均值和标准误差。接着将对应于相加效应的空平均值与总平均值相比较。空平均值对于组合指数是1并且对于非线性混合是0。接下来，基于估计的平均值和标准误差进行两个规模的Z测试。由此产生每一协同作用量度和每一细胞系的p值。

在计算出每一组重复的平均值、标准误差和p值之后，这些值需要解释。因此，建立标准程序以在每一种情况下产生调用(call)(协同作用、相加作用、次相加作用、拮抗作用或不确定)。如果超过半数的重复存在组合指数，那么使用这些测量值进行调用。如果大部分重复不存在组合指数，那么使用类似程序，基于非线性混合进行调用。当p值大于0.05时，组合指数的估计值并未在统计学上不等于1。然而，如果标准误差也极大，那么所述估计值太不确定而无法提供信息。因此，调用是“不确定”。否则，调用是“相加作用”。当p值小于0.05时，组合指数的估计值在统计学上不等于1。然而，如果平均值仍接近1，那么差异不具有实际意义。因此，结果是基于平均值进行分类。表5和6描述了如何进行这些调用。

当p值大于0.05时，组合指数的估计值并未在统计学上不等于1。然而，如果标准误差也极大，那么所述估计值太不确定而无法提供信息。因此，调用是“不确定”。否则，调用是“相加作用”。当p值小于0.05时，组合指数的估计值在统计学上不等于1。然而，如果平均值仍接近1，那么差异不具有实际意义。因此，结果是基于平均值进行分类。

表5.解释组合指数

P值	标准误差	平均值	调用
				>0.05	>0.25	任何值	不确定
>0.05	<0.25	任何值	相加作用
				<0.05	任何值	0.7到1.3	相加作用
<0.05	任何值	0到0.7	协同作用
				<0.05	任何值	1.3到2	次相加作用
<0.05	任何值	>2	拮抗作用

非线性混合结果是以类似于组合指数的方式进行分类。

表6.解释非线性混合

P值	标准误差	平均值	调用
				>0.05	>15	任何值	不确定
>0.05	<15	任何值	相加作用
				<0.05	任何值	-15到15	相加作用
<0.05	任何值	>15	协同作用
				<0.05	任何值	<-15	拮抗作用

结果：

图1和2显示代表性等效线图。协同作用分析的结果概述于表7中。MLN8237和MLN0128在测试的17个人肿瘤细胞系的5个中展现协同作用。所述组合在所测试的其它12个细胞系中展现相加效应。这些数据证实，相对于每一单一药剂，MLN8237和MLN0128的组合展现的抑制作用要大于单独任一单一药剂，并且此抑制作用的增加在一些情况下可以视为协同性的。

表7.体外协同作用分析的概述

细胞系	重复实验	组合指数	非线性混合	调用
					A2780	2	0.58±0.2	11±4	相加作用
WM266.4	1	NA	9±1	相加作用
					HCC70	2	NA	5±3	相加作用
U87	2	NA	12±4	相加作用
					THP1	2	NA	6±5	相加作用
HCT116	1	0.44±0.1	10±2	协同作用
					SW620	1	0.52±0.06	9±1	协同作用
HL60	2	1.03±0.1	0±3	相加作用

PA-1	1	1.21±0.05	-9±2	相加作用
					SW48	1	1.02±0.08	8±2	相加作用
SKMEL2	1	NA	15±3	协同作用
					NB4	2	0.77±0.05	9±2	相加作用
SKMEL30	1	NA	8±1	相加作用
					CALU6	1	0.61±0.06	9±1	协同作用
G13D-SW48-KRAS	1	0.34±0.03	19±2	协同作用
					G12V-SW48-KRAS	1	0.92±0.06	9±1	相加作用
A375	1	0.8±0.04	8±1	相加作用

实例2：体内肿瘤功效模型

肿瘤模型

通过IHC，由在手术期间从一位患有分类为三阴性乳癌(ER-/PR-/Her2-)的导管癌的43岁白种女性收集的患者来源的肿瘤建立PHTX-14B乳房异种移植物模型。使用13号肿瘤植入套管针将第7代的PHTX-14B肿瘤片段(约2×2×3mm³)植入雌性Balb/c裸小鼠(4-6周龄，上海SINO-英国SIPPR/BK实验动物有限公司(Shanghai SINO-British SIPPR/BK LabAnimal Ltd))右背侧腹中的皮下间隙中。

通过IHC，由在手术期间从一位患有分类为三阴性乳癌(ER-/PR-/Her2-)的导管癌的62岁白种女性收集的患者来源的肿瘤建立PHTX-147B乳房异种移植物模型。将第7代的PHTX-147B肿瘤片段(约2×2×3mm³)植入雌性Balb/c裸小鼠(4-6周龄，上海SINO-英国SIPPR/BK实验动物有限公司)右背侧腹中的皮下间隙中。

SUM-149PT(5×10⁶)是在补充有5μg/ml胰岛素和1μg/ml氢化可的松(hydrocortisone)介质并且混有相同体积基质胶(碧迪生物科学公司(BD Biosciences))的含5％FBS的汉氏F12(Ham's F12)(碧迪生物科学公司)培养基中生长的肿瘤细胞系。使用25号针将第84代细胞悬浮液无菌注射到Balb/c裸小鼠(8周龄，上海SINO-英国BK实验动物有限公司)的右背侧腹中的皮下间隙中。

测试试剂：

在10％HPbCD+1％NaHCO₃中调配MLN8237并依据QD时程，通过经口注射(1cc注射器，20-22号，经口管饲针)以3mg/kg和20mg/kg投与，持续21天。在实验部分中使用的MLN8237是指4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠单水合物并且所提到的量是所给与的阿立塞替的量。在所有三个模型中，MLN8237是在投与MLN0128之前24小时给药。

在100％PEG400中调配MLN0128并且依据QD时程，通过经口注射(1cc注射器，20-22号，经口管饲针)以0.3mg/kg投与，持续21天。每周3次，1mg/kg QD，持续3周。MLN0128是在给与MLN8237之后24小时给药。

肿瘤测量：

每周两次，使用游标测径规测量肿瘤。使用标准程序计算肿瘤体积(0.5×(长度×宽度²))。当肿瘤达到约200mm³(PHTX-14B、PHTX-147B)或167mm³(SUM-149PT)体积时，如下表中所描述，将小鼠随机分成数组，每组8只，并且给与如下表8a-10a中所述的各种剂量的媒剂、MLN8237或MLN0128或MLN8237与MLN0128的组合。在研究持续时间内，大概一周两次测量肿瘤大小和体重。当小鼠的肿瘤体积达到其体重的10％时，或当治疗组或对照组的平均肿瘤体积达到约2000mm³时，对其实施安乐死。在一些研究中，在给药时间段之后继续监测肿瘤生长。所有研究的所有组在研究第21天的肿瘤体积显示于表8a-10a中。所选研究中所选组的平均肿瘤体积随时间的变化报导于图3、4和5中。

有关在皮下异种移植物模型中肿瘤生长的组合效应的统计分析

如表8a-10a中所说明，分析从第0天到第21天的测量值。所有肿瘤体积值加1，随后进行log₁₀转化。对于每一动物，用后续各天的肿瘤体积对数值减去第0天的肿瘤体积对数值。使用这一随时间的差异，使用梯形规则来计算每一动物的曲线下面积(AUC)。在治疗组中的动物在研究早期去除的情况下，观察的最后一个肿瘤值结转通过所有后续时间点。有关药剂A和B的组合的协同作用评分定义为：

100*(平均(AUC_AB)-平均(AUC_A)-平均(AUC_B)+平均(AUC_ctl))/平均(AUC_ctl)：

其中AUC_AB、AUC_A、AUC_B及AUC_ctl分别是组合组、A组、B组及对照组中动物的AUC值。协同作用评分的标准误差是基于动物间AUC值的变化来计算。使用双边t测试来确定协同作用评分是否明显不等于零。如果P值超过0.05，那么所述组合被视为相加性的。如果P值低于0.05并且协同作用评分小于零，那么所述组合被视为协同性的。如果P值低于0.05，协同作用评分大于零并且所述组合比任一单独药剂更有效，那么所述组合被视为次相加性的。否则，所述组合分类为拮抗性的。

结果：

评估三个小鼠肿瘤异种移植物模型对MLN8237和MLN0128的组合的反应，所述模型包括两个原发性乳癌模型(PHTX-14B和-147B)；及一个人类乳癌细胞系模型(SUM-149PT)。每一研究的详情显示于下表8a-10a中。使用上文所描述的统计分析来分析结果并且所述组合的分类显示于下表8b-10b中。

PHTX-14B乳房异种移植物模型

在PHTX-14B乳房异种移植物模型(如图3中所示)中，投与单独M LN8237(20mg/kg)或MLN0128(1.0或0.3mg/kg)(QD×21)使雌性Balb/c裸小鼠中PHTX-14B异种移植物的生长明显延迟。单独3mg/kg MLN8237(QD×21)的抗肿瘤活性有限并且不显著。在用MLN8237和MLN0128的组合治疗的动物中观察到PHTX14B异种移植物生长的显著延迟。所述研究的所有治疗组都显示于表8a中。在评估的所有剂量和时程下，在这一研究中这一组合的组合益处在被评为相加性(表8b)。

表8a：在PHTX-14B异种移植物模型中MLN8237和MLN0128的组合

*MLN8237在MLN0128之前24小时给药

表8b：在PHTX-14B异种移植物模型中MLN8237和MLN0128的体内组合的分类

PHTX-147B乳房异种移植物模型

在PHTX-147B乳房异种移植物模型(如图4中所示)中，给与1.0mg/kg的单独MLN0128(PO，QD×3/wk×3)使雌性Balb/c裸小鼠中PHTX-147B异种移植物的生长明显延迟。PHTX-147B的生长也对0.3mg/kg的单独MLN0128(PO，QD×21)作出适当地响应。但20或3mg/kg的单独MLN8237(PO，QD×21)对PHTX-147B异种移植物生长仅具有微小影响或无影响。在用MLN8237和MLN0128的组合治疗的动物中观察到PHTX-147B异种移植物生长的强烈并且显著延迟。所述研究的所有治疗组都显示于表9a中。在这一研究中这一组合的组合益处被评为相加性的(表9b)。

表9a：在PHTX-147B异种移植物模型中MLN8237和MLN0128的组合

*MLN8237在MLN0128之前24小时给药

表9b：在PHTX-147B异种移植物模型中MLN8237和MLN0128的体内组合的分类

SUM-149PT乳房异种移植物模型

在SUM-149PT乳房异种移植物模型(如图5中所示)中，给与20或3mg/kg的单独MLN8237(PO，QD×21)或0.3mg/kg的单独MLN0128(PO，QD×21)使雌性Balb/c裸小鼠中SUM149PT人类乳癌异种移植物的生长明显延迟。SUM149PT的生长对于用1.0mg/kg的单独MLN0128(PO，QD×3/周×3周)治疗仅略有响应。在用MLN8237和MLN0128的组合治疗的动物中观察到SUM149PT异种移植物生长的强烈并且显著延迟。所述研究的所有治疗组都显示于表10a中。在这一研究中这一组合的组合益处被评为相加性的(表10b)。

表10a：在SUM-149PT异种移植物模型中MLN8237和MLN0128的组合

*MLN8237在MLN0128之前24小时给药

表10b：在SUM-149PT异种移植物模型中MLN8237和MLN0128的体内组合的分类

Claims

1.一种选择性极光A激酶抑制剂和mTORC1/2抑制剂组合的用途，其用于制备治疗患有癌症的患者的药剂，其中所述选择性极光A激酶抑制剂是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸或其医药学上可接受的盐，且所述mTORC1/2抑制剂是3-(2-氨基-1,3-苯并噁唑-5-基)-1-(丙-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺或其医药学上可接受的盐，其中癌症是结肠癌、乳癌、卵巢癌、黑素瘤、SCLC、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或神经母细胞瘤，其中当组合使用时，每一抑制剂的量是治疗上有效的。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性极光A激酶抑制剂是4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸钠。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是乳癌。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是SCLC。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是结肠癌。