CN110452172B - 一种苯并己内酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并己内酰胺的合成方法，包括以下步骤：S1、以邻硝基甲苯为原料，在碱催化下与丙烯酸酯缩合反应得到邻硝基苯丁酸或其酯；S2、邻硝基苯丁酸或其酯还原硝基并关环得到目标产物，邻硝基苯丁酸或其酯还原硝基后得到氨基。本发明以廉价的化工产品为起始原料，成本低；后处理操作简单，可以使用精馏方式，也可以用简单的萃取，结晶，过滤等方式得到合格产品，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成方法，具体涉及一种苯并己内酰胺的合成方法。
背景技术
苯并己内酰胺为合成药物和生物活性物质的重要中间体，该中间体可用于合成四氢-1-苯并氮杂卓或硝基四氢-1-苯并氮杂卓等进而合成一些研发中的药物。也可用于成熟药物的合成，例如1990年FDA批准上市，已成熟使用多年的高血压药物贝那普利即可用该中间体合成。
已报道苯并己内酰胺的合成与后处理方法，多以四氢萘酮为起始原料，该原料成本较高。专利WO2004069245A1提到了以四氢萘酮为起始原料，用叠氮化钠重排制备苯并己内酰胺；该方法要使用危险的叠氮化钠，易发生爆炸事故。专利CN103694163和CN102702103报道了以四氢萘酮为起始原料，用羟胺盐重排制备苯并己内酰胺；该方法虽然避免了危险物料叠氮化钠的使用，但仍存在起始物料四氢萘酮价格较高，因此成本较高的问题。文献(Li Y.et al,ACS Catalysis 2018,8,10340)报道了邻硝基苯丙烯和一氧化碳反应制备苯并己内酰胺的方法，但该方法需要的原料邻硝基苯丙烯并不便宜。以往工艺存在以下问题：工艺过程的成本较高、或要使用危险物料等。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有苯并己内酰胺的合成方法无法在低成本下避免使用危险物料，目的在于提供一种苯并己内酰胺的合成方法，解决现有苯并己内酰胺的合成方法成本较高或要使用危险物料的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
一种苯并己内酰胺的合成方法，包括以下步骤：
S1、以邻硝基甲苯为原料，在碱催化下与丙烯酸酯缩合反应得到邻硝基苯丁酸或其酯；
S2、邻硝基苯丁酸或其酯还原硝基并关环得到目标产物。
本发明以廉价的化工产品为起始原料，成本低；后处理操作简单，可以使用精馏方式，也可以用简单的萃取，结晶，过滤等方式得到合格产品，易于实现工业化生产，成本较低。本发明合成原理如下：
其中Me可以是甲基，也可以是其他常见的C1至C6的各种酯。
优选地，步骤S1中所述的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯中的一种。丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯材料易得，成本低，性能稳定。
优选地，步骤S2中邻硝基苯丁酸或其酯经催化加氢还原硝基。催化加氢的机理(改变反应途径，降低活化能)：吸附在催化剂上的氢分子生成活泼的氢原子与被催化剂削弱了键的烯、炔加成。催化加氢还原法适用于大规模和连续化生产，在工业上有重要用途。
优选地，步骤S1中所述碱为三乙胺、吡啶、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、钠氢中的一种。本发明优选了成本低，材料易得，效果佳的材料。
优选地，步骤S2中催化加氢催化剂为雷尼镍、钯碳、钌碳、铑碳中的一种。本发明选择常见的催化剂，成本低，材料易得。
优选地，步骤S1中的反应温度为20-50℃。温度太高副反应多，整个体系会变黑；温度太低则会降低反应速度。
优选地，步骤S2中催化加氢的溶剂为醇类。
优选地，步骤S2中催化加氢在20-70℃条件下进行。在此温度下，还原效果好，不会产生大量的副产物，产物纯度高。
优选地，步骤S1中反应完成后用硫酸中和体系以进行分相，硫酸的浓度为10％-50％。
步骤S2中邻硝基苯丁酸或其酯经铁粉或水合肼还原硝基。本发明也可以采用铁粉或水合肼还原法还原硝基。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明一种苯并己内酰胺的合成方法以廉价的化工产品为起始原料，成本低；
2、本发明一种苯并己内酰胺的合成方法后处理操作简单，可以使用精馏方式，也可以用简单的萃取，结晶，过滤等方式得到合格产品；
3、本发明一种苯并己内酰胺的合成方法易于实现工业化生产，成本较低，产量高。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明反应原理示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明一种苯并己内酰胺的合成方法，包括以下步骤：
S1、以邻硝基甲苯为原料，在碱催化下与丙烯酸酯缩合反应得到邻硝基苯丁酸或其酯；
S2、邻硝基苯丁酸或其酯还原硝基并关环得到目标产物。本发明反应原理如图1所示。
本发明具体的实现方式为：
邻硝基苯丁酸甲酯制备：向四口烧瓶中投入邻硝基甲苯500g，丙烯酸甲酯20g，相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)1g；升温至35℃，缓慢滴加氢氧化钾13g配置的浓氢氧化钾水溶液；滴加完毕后反应1小时，加入水200g，分层得到水层；加入硫酸调节pH为1；加入二氯甲烷100g萃取四次；合并二氯甲烷，硫酸钠干燥后，浓缩除溶剂，得到油状物加入甲醇100g，1g氯化亚砜，40℃反应至TLC监控原料转化完全，浓缩除甲醇，得到棕色油状物为邻硝基苯丁酸甲酯,收率35％，HPLC纯度96.3％；
体系为非均相时，需要加入相转移催化剂；反应完成后一般用硫酸中和体系以进行分相，硫酸一般用稀硫酸(浓度10％至50％)，稀硫酸可以配置好后加入，也可以先把水加入体系再缓慢滴加浓硫酸，只要控制好温度和时间对结果没有明显影响；
苯并己内酰胺的制备：加氢釜中加入甲醇100g，邻硝基苯丁酸甲酯10g，氮气置换后，加入雷尼镍1g，通入氢气至0.3MPa，40℃反应5小时，氮气置换；降温过滤，雷尼镍套用，滤液常压70℃浓缩3小时，浓缩后加入MTBE 20g，降温过滤，得到产品苯并己内酰胺，收率90％，HPLC纯度95％。
实施例2
本发明具体的实现方式为：
邻硝基苯丁酸甲酯制备：四口烧瓶中投入邻硝基甲苯3000g，丙烯酸甲酯200g，相转移催化剂(例如四丁基溴化铵)10g；升温至35℃，缓慢滴加氢氧化钾130g配置的浓氢氧化钾水溶液；滴加完毕后反应1小时，加入稀硫酸调节pH为1；加入二氯甲烷1000g萃取三次；合并二氯甲烷，硫酸钠干燥后，浓缩除溶剂，真空蒸馏除邻硝基甲苯，得到黑色油状物为邻硝基苯丁酸甲酯,收率77％，HPLC纯度68％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.90-1.97(m,2H),2.32–2.36(m,2H),2.84–2.88(m,2H),3.61(s,3H),7.29–7.32(m,2H),7.45–7.49(m,1H),7.81–7.83(d,1H)；
苯并己内酰胺的制备：加氢釜中加入甲醇100g，邻硝基苯丁酸甲酯10g，氮气置换后，加入雷尼镍1g，通入氢气至0.3MPa，40℃反应5小时，氮气置换；降温过滤，雷尼镍套用，滤液常压70℃浓缩3小时，浓缩后加入水20g，降温过滤，干燥，得到产品苯并己内酰胺，收率89％，HPLC纯度96％；MS:162(M+H+)。
结合实施例1与实施例2可知：本发明以邻硝基甲苯为原料与丙烯酸甲酯在不同的配比下，通过不同的提取方式，最后还是能够得到纯度、收率高于现有技术的产品苯并己内酰胺；本发明能够用于制备产品苯并己内酰胺，得到的产品纯度、收率高，适用于产业化生产。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以邻硝基甲苯为原料，在碱催化下与丙烯酸酯缩合反应得到邻硝基苯丁酸或其酯；
S2、邻硝基苯丁酸或其酯还原硝基并关环得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的丙烯酸酯为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中邻硝基苯丁酸或其酯经催化加氢还原硝基。
4.根据权利要求1所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述碱为三乙胺、吡啶、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、钠氢中的一种。
5.根据权利要求3所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中催化加氢催化剂为雷尼镍、钯碳、钌碳、铑碳中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中的反应温度为20-50℃。
7.根据权利要求3所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中催化加氢的溶剂为醇类。
8.根据权利要求3所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中催化加氢在20-70℃条件下进行。
9.根据权利要求1所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中反应完成后用硫酸中和体系以进行分相，硫酸的浓度为10％-50％。
10.根据权利要求1所述的一种苯并己内酰胺的合成方法，其特征在于，步骤S2中邻硝基苯丁酸或其酯经铁粉或水合肼还原硝基。
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