SK15252003A3 - Deriváty imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepínu ako GABA a modulátory receptora - Google Patents

Description

Deriváty imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepínu ako GABA a modulátory receptora

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných derivátov imidazo[1, 5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepínu nasledujúceho všeobecného vzorca

kde

R¹ znamená atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu;

R^z znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, - (CHJ _m-fenylovú skupinu, v ktorej môže byť fenylový kruh prípadne substituovaný nižšou alkoxyskupinou, alebo znamená - (CHJ _m-indolylovú skupinu;

R³ znamená -C(0)O-nižšiu alkylovú skupinu, -C(O)OH alebo päťčlennú heteroaromatickú skupinu, ktorej kruhy môžu byť substituované nižšou alkylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou;

n znamená 0, 1 alebo 2;

m znamená 0, 1 alebo 2;

a ich farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín.

Doterajší stav techniky

Teraz sa zistilo, že táto trieda zlúčenín vykazuje vysokú afinitu a selektivitu pre väzbové miesta GABA A «5 receptora a je možné ich použiť ako zosilňovače kognitívnej zložky vedomia alebo na liečbu kognitívnych porúch, napríklad pri liečbe Alzheimerovej choroby.

Receptory pre hlavný inhibičný neurotransmiter, kyselinu gama-amínobutvrovú (GABA), sú rozdelené do dvoch hlavných tried: (1) GABA A receptorov, čo sú členy nadrodiny iónového kanálu riadeného ligandom a (2) GABA B receptorov, čo sú členy rodiny receptorov naviazaných na G-proteín. Komplex GABA A receptora, to je na membránu naviazaný heteropentamerický proteínový polymér, je v podstate tvorený α, β a γ podjednotkami.

Do súčasnej doby bolo celkom naklonovaných a sekvencovaných 21 podjednotiek GABA A receptora. Na konštrukciu rekombinantných GABA A receptorov, ktoré najčastejšie simulujú biochemické, elektrofyziologické a farmakologické funkcie prirodzených GABA A receptorov získaných z buniek mozgu cicavca, sú potrebné tri typy podjednotiek (α, β a γ) . Existuje pádny dôkaz, že benzodiazepínové väzbové miesto leží medzi a a γ podjednotkami. Z rekombinantných GABA A receptorov simuluje α1β2γ2 účinky klasického typu-I subtypov BzR, zatial čo α2β2γ2, α3β2γ2 a α5β2γ2 iónové kanáliky sú označené ako typ-II BzR.

McNamara :101-108, a Skelton dokazujú v Psychobíology, že inverzní β-CCM agonisti receptora benzodiazepínu zlepšujú priestorové učenie v Morrisovom vodnom labyrinte. Ale β-CCM a ďalší konvenční inverzní agonisti receptora benzodiazepínu sú prckonvulzívni alebo konvulzívni, čo bráni ich použitiu ako činidiel zosilňujúcich rozpoznávanie u ľudí. Okrem toho sú tieto zlúčeniny neselektívne v podjednotkách GABA A receptora, zatíal čo čiastočný alebo celkom inverzný agonista GABA A a5 receptora, ktorý je relatívne bez aktivity na väzbových miestach GABA A al a/alebo a2 a/alebo oí3 receptora, môže byť použitý na získanie liečiva, ktoré je použiteľné na zosilnenie rozpoznávania s obmedzenou alebo celkom potlačenou pre-konvulživnou aktivitou. Tiež je možné použiť GABA A a5 inverzních agonistov, ktorí nie sú bez aktivity na väzbových miestach GABA A al a/alebo a2 a/alebo a3 receptora, ale ktoré sú funkčne selektívne pre a5 obsahujúce podjednotky. Ale za výhodných sú považovaní inverzní agor.isti, ktorí sú selektívni pre GABA A a5 podjednotky a ktoré sú relatívne bez aktivity na väzbových miestach GABA A al, a2 a a3 receptora.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, spôsob prípravy vyššie zmienených zlúčenín, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny a spôsob ich výroby, rovnako ako použitie vyššie zmienených zlúčenín pri kontrole alebo prevencii chorôb, najmä už zmienených chorôb a porúch alebo pri výrobe zodpovedajúcich liečiv.

Najvýhodnejšou indikáciou podlá vynálezu sú kognitívne poruchy, akou je napríklad Alzheimerova choroba.

Nasledujúce definície všeobecných významov použitých v rámci vynálezu sa aplikujú bez ohľadu na to, či sú menované výrazy uvedené samostatne alebo v kombinácii.

Výraz „nižší alkyl” alebo „nižšia alkylová skupina, ako je tu použitý, označuje alkylovú skupinu s priamym alebo vetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka, napríklad metyiovú skupinu, etylovú skupinu, pnopylovu skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc.butyiovú skupinu a podobne. Výhodné nižšie alkylové skupiny sú skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.

Výraz „nižší alkoxy alebo „nižšia alkoxyskupina označuje skupinu, v ktorej majú alkylové zvyšky vyššie definované významy a ktorá je naviazaná cez atóm kyslíka.

Výraz „halogén označuje chlór, jód, fluór a bróm.

Výraz „cykloalkylové skupina označuje cyklický alkylový kruh majúci 3 až 7 kruhových atómov uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu.

Výraz „päťčlenná heteroaromatická skupina označuje napríklad 1,2,4-oxadiazoly, furylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu a podobne, izoxazolylová skupina.

Výhodné

1,2,4-oxadiazolylová

Výraz „farmaceutický prijateľné adičné soli zahŕňa soli s anorganickými a organickými kyselinami, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, mravenčia, kyselina fumarová, kyselina maleinová, octová, kyselina sukcínová, kyselina vínna, metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfonová a podobne.

kyselín akými sú kyselina kyselina kyselina kyselina

Príklady výhodných zlúčenín sú zlúčeniny, ktoré majú väzbovú aktivitu (Ki) nižšiu ako 15 nM, ktoré sú selektívne pre GABA A a5 podjednotky a ktoré sú relatívne bez aktivity na väzbových miestach GABA A al, a2 a a3 receptora.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých R³ znamená -C(0)O-nižšiu alkylovú skupinu. Príklady výhodných zlúčenín sú zlúčeniny tejto skupiny, kde R¹ znamená atóm vodíka a R² má vyššie definovaný význam, napríklad nasledujúce zlúčeniny:

etylester kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-(1-metyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-9H-imidazo-[l,5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej alebo etylester kyseliny 6-metyl-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej.

Ďalšími výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých R³ znamená -C(O)O-nižšiu alkylovú skupinu, R² má vyššie definovaný význam a R¹ znamená atóm halogénu, napríklad nasledujúce zlúčeniny:

etylester kyseliny 3-f luór-6-metyl-9ŕf-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovéj, etylester kyseliny 3 - fluór-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a] pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj, etylester kyseliny 3 - fluór-6 -(1-metyletyl) -9H-imidazo- í 1,5 a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluór-9ď-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj alebo etylester kyseliny 3-bróm-5-metyl-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrimido[ 5,4 - d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj .

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, v ktorých R^J znamená 1,2,4-oxadiazolyiovú skupinu alebo izoxazolylovú skupinu, W znamená nižšiu alkylovú skupinu, n znamená 0 alebo 1 a R¹ znamená atčm halogénu, napríklad nasledujúce zlúčeniny:

10- (3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-metyi-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín alebo

2-bróm-11-metyl- 7 -(5-metylizoxazol-3-yl)-8 H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e, g]azulén.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I a ich farmaceuticky prijatelné soli je možné pripraviť v danom odbore známymi spôsobmi, napríklad nižšie opísanými reakčnými krokmi

a) uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca

do reakcie s fosforoxychloridom všeobecného vzorca za vzniku zlúčeniny

* J «« -ί ' ”ι ι··, , 5 V\ +” I» i , o *“i ♦- r O «-\ n maj u su.>jo u i u uchcy K a K ssie í QTl/ iam\ uvedenie tejto zlúčeniny do reakcie s

MejN^N^R³

IV za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca

a táto zlúčenina sa cyklizuje s

MeCO₂H za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca

kde majú RJ až R³ a n vyššie uvedené významy, alebo

b) sa zlúčenina všeobecného vzorca

kde majú substituenty R¹ a R² a n vyššie definované významy, uvedie do reakcie s

IVa za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo

c) sa jeden alebo viacej substituentov R¹ až R³, ktorých definície sú uvedené vyššie, modifikuje a, pokial je to žiadúce, potom sa získané zlúčeniny prevedú na farmaceutický prijatelnú adičnú soľ kyseliny.

Príprava soli sa uskutočňuje pri teplote miestnosti za použitia o sebe známych metód, ktoré sú odborníkom v danom odbore známe. Je možné pripravovať nielen soli s anorganickými kyselinami, ale tiež soli s organickými kyselinami. Príkladom, takých solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, metánsulfonáty, ptoluénsulfonáty a podobne.

Nasledujúce reakčné schémy 1, la, 2, 3, 4, 5 a 6 podrobnejšie opisujú spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich medziproduktov. Východzie materiály všeobecných vzorcov IV, VI, XVI, XX a XXVII sú známymi zlúčeninami alebo je ich možné pripraviť v danom odbore známymi metódami.

Reakčná schéma 1

Definície substituentov uvedených v reakčnej opísané vyššie.

schéme 1 sú

Reakčná schéma la

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I podľa kroku 7 v reakčnej schéme 1.

Definície opísané vyššie substituentov uvedených v reakčnej schéme la sú

Fosforoxychlorid je ekvivalentnými zlúčeninami:

možné nahradiť nasledujúcimi

O p-OPh ^cro ^U alebo

O ^Cl k

Cľ

alebo ⁰ alebo metylsulfidy

Podľa nasledujúcich odkazov:

J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 577-583 J.Org. Chem., 1976, 41, 2724-2727

J.Org. Chem., 1976, 41, 2720-2724 alebo

Synthesis, 1987, 162.

Podľa reakčných schém 1 a la je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I pripraviť nasledujúcim spôsobom: pri použití vhodne substituovanej kyseliny antranilovej všeobecného vzorca VI sa za štandardných podmienok pripraví ester všeobecného vzorca VII. Pôsobením vhodnej bázy a etylsukcinyl-chloridu na uvedený produkt sa získa produkt všeobecného vzorca VIII, ktorý sa nasledovne podrobí intramolekulárnej Dieckmannovej cyklizácii za vzniku betaketoesterových produktov všeobecného vzorca IX. Tieto produkty sa nasledovne deetoxykarboxylujú za kyslých alebo bázických podmienok za vzniku vhodne substituovaných benzazepíndiónov všeobecného vzorca X. Ošetrenie týchto produktov dimetoxyacetálom dimetylformamidu poskytne enamínonové produkty všeobecného vzorca XI, ktoré sa nasledovne postupne transformujú na 5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-óny všeobecného vzorca II pôsobením vhodne substituovaných amidínov (niekedy vo forme solí) za prítomnosti metoxidu sodného. Získané zlúčeniny sa nasledovne rozpustia v oxychloridu fosforečnom a roztok sa ohreje a potom odparí. Potom sa roztok tohto produktu pridá do studeného roztoku 1) etylizo-kyanoacetátu a terc.butoxidu draselného alebo 2) diizo-propylamidu litného a esteru kyseliny (E) -(dimetylamíno-metylénamíno)octovéj; a v ďalšom kroku sa cyklizuje pridaním kyseliny octovej a následným ohrevom. Finálne produkty všeobecného vzorca I sa purifikujú bežným spôsobom.

Reakčná schéma 2

Alternatívny spôsob prípravy medziproduktov všeobecného vzorca VII

Tento spôsob je tiež opísaný v u. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 459.

Reakčná schéma 3

Krok t'

Definície substituentov uvedených v reakčnej schéme 3 sú opísané vyššie.

Zmes α-tetralónu všeobecného vzorca XVI, hydroxylamínu, octanu sodného a vody/etanolu sa varí približne 20 min pod spätným chladičom a potom ochladí na 0 °C. Získaný produkt sa pridá do roztoku kyseliny polyfosforovej približne pri 120 °C a ohrieva. Laktám sa nasledovne rozpustí v ΞυΟΗ a vode a potom sa pridá manganistan draselný a nasledovne hexahydrát dusičnanu horečnatého. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti približne 48 h. Zlúčenina všeobecného vzorca la sa potom získa použitím reakčných krokov 5, 6 a 7 reakčnej schémy 1.

Reakčná schéma 4

Definície substituentov uvedených v reakčnej schéme 4 sú opísané vyššie.

Príprava týchto medziproduktov je podrobnejšie opísaná v príkladoch uskutočnenia vynálezu.

Reakčná schéma 5

Ο Ο Krok 1

AJV⁰-/ [I ->

XXV! I ⁰

0-Ν o

XXVkl

Krok 2

O-N

Krok

O-N

ΑΛ^νη₂ ~

XXXII

O-N

XXXI

Krok 4

O-N í

XXX

Krok 5

IVb

Podľa reakčnej schémy 5 sa pripravila zlúčenina všeobecného vzorca IVb, ktorá sa použila na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R³ znamená izoxazolovú skupinu. Táto reakcia je opísaná v reakčnej schéme 6.

Teraz budú podrobnejšie opísané nasledujúce kroky reakčnej schémy 5.

Krok 1

Etylester kyseliny 5-metyiizoxazol-3-karboxylovej

Do roztoku etyl-2,4-dioxovalerátu v etanole sa pridá hydroxylamín hydrochlorid a hydrogénuhličitan sodný. Reakčná zmes sa nasledovne ohrieva 1 h pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes odparovaním zbaví prchavých podielov až do dosiahnutia čírej kvapaliny, ktorá po predestilovaní poskytne titulnú zlúčeninu.

Krok 2 (5-Metylizoxazol-3-yl)metanol

Do roztoku etylesteru kyseliny 5-metyl-izoxazol-3 -karboxylovej v etanole sa pod argónom pri 0 °C pridá po častiach počas 30 min NaBH₄. Reakčná zmes sa nechá ohriať až na teplotu miestnosti. Po 3 h sa reakčná zmes nariedi HCI a potom, po ochladení na teplotu miestnosti, sa zmes prepláchne éterom, zlúčené extrakty sa sušia a odparovaním zbavia prchavých látok.

Krok 3

-Brómmetyl- 5-metyli zoxazol

Do roztoku PBr₃ a pyridínu v toluéne sa pri -10 °C pridá roztok hydroxymetyl-3-metyl-5-izoxazolu v pyridíne. Reakčná zmes sa potom 1 h mieša pri -10 °C a približne 14 h pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes nariedi vodou a extrahuje éterom. Zlúčené extrakty sa potom sušia a odparujú. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou.

Krok 4

3-Azidometyl-5-metylizoxazol

Do roztoku 3-brómmetyl-5-metylizoxazolu v acetóne sa pri teplote miestnosti pridá NaN₃. Reakčná zmes sa potom mieša približne 48 h, hneď potom sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje EtOAc, suší a odparovaním zbavuje prchavých podielov.

Krok 5 (5-Metylizoxazol-3-yl)metylamín

Do roztoku 3-azidometyl-5-mecylizoxazolu v izo-propanole sa pri teplote miestnosti za búrlivého miešania pridá trietylamín, 1,3-propanditiol a bórohydrid sodný. Táto zmes sa nasledovne mieša pri teploze miestnosti. Približne po 19 h sa do zmesi pridá 0,5 ekviv. ďalšieho NaBH₄ a zmes sa ďalších 7 h mieša pri teplote miestnosti. Potom sa za vákua odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpusti v 10% vodnom roztoku kyseliny citrónovej a prepláchne. Vodná vrstva sa alkalizuje vodným roztokom NaOH až do dosiahnutia pH 12, nasýti NaCI a extrahuje DCM. Zlúčené DCM extrakty sa sušia a zahustia.

Krok 6

N, iV-Dimetyl-N'-(5-metylizoxazol-3-ylmetyl)formamidín

Roztok (5-metylizoxazol-3-yl)metylamínu v dimetyl-acetále N, N-dimetylformamidu sa varí 3 h pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a tým sa získa zlúčenina všeobecného vzorca IVa.

Zlúčeninu všeobecného vzorca IVa je možné nasledovne pridať do zlúčeniny všeobecného vzorca III podľa reakčných schém la a 6.

Reakčná schéma 6 /

N k

y=N ib R²

R¹, R² a n sú opísané vyššie.

Ako už bolo zmienené skôr, zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický použitelné soli vykazujú hodnotné farmakologické vlastnosti. Ukázalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sú ligandy pre GABA A receptory obsahujúce oc5 podjednotku a sú preto použiteľné pri liečbe v prípadoch, keď je nutné zosilniť rozpoznávacie schopnosti alebo tiež kognitívnu zložku vedomia.

Zlúčeniny sa hodnotili za použitia nižšie uvedeného testu.

Príprava membrány a väzbový test

Afinita zlúčenín na podtypoch GABA A receptora sa merala na základe konkurencie pre ['H] f lumazenilovú ([³H]Ro

15-1788) (85 Ci/mmol; Amersham) väzbu na SR9 bunky exprimujúce krysie receptory so zložením α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2.

Bunkové pelety sa suspendovaii v Krebs-tris pufri (4,8 mM KC1, 1,2 mM CaCl₂, 1,2 mM MgCl₂, 120 mM NaCl, 15 mM Tris ; pH 7,5; pufor väzbového testu), približne 15 s homogenizovali na ľade pomocou polytrónu a 30 min odstreľovali v UZ pri 4 °C

Bunkové pelety približne 15 s

Pripravili sa (100 000 G; rotor: TFT 4594 = 300 000 min“¹) sa resuspendovali v Krebs-tris pufri a homogenizovali na lade pomocou polytrónu.

alikvotné lml podiely, pomocou Bradfordovej metódy sa určil obsah proteínu a výsledné membránové alikvotné podiely sa skladovali pri -70 °C.

Testy naviazania rádioligandu sa uskutočňovali v objeme 200 μΐ (9Sjamkové platne), ktorý obsahoval 100 μΐ buniek, [³H] Ro 15-1788 pri koncentrácii 1 nM v prípade al, a2, a3 podjednotiek a 0,5 nM pre a5 podjednotiek a testovanú zlúčeninu v rozsahu IO’¹⁰ až 3x 10'⁶ M. Nešpecifické naviazanie sa definovalo pomocou 10“⁵ M diazepámu a spravidla predstavovalo menej ako 5 % celkového naviazania. Vzorky sa inkubovali 1 h pri 4 °C až do dosiahnutia rovnovážného stavu a zbierali na GF/C uni-filtroch (Packard) filtráciou za použitia zbieracíeho stroja Packard a prepláchli ľadovo studeným preplachovacím pufrom (5C¹ mM Tris; pH 7,5). Po usušení sa pomocou kvapalinového scintilačného sčítania stanovila rádioaktivita zachytená na filtri. Hodnoty Ki sa vypočítali za použitia programu Excel-Fit (Microsoft) a predstavujú priemernú hodnotu dvoch stanovení.

Zlúčeniny zo sprievodných príkladov sa testovali pomocou vyššie opísaného testu, pričom sa zistilo, že všetky zlúčeniny vykazujú Ki hodnotu na vytesnenie [^JHj Ro 15-1788 z a5 podjednotiek krysieho GABA A receptora 100 nM alebo nižšiu. Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny podlá vynálezu selektívne vážia na a5 podjednotku a nie na al a a2 podjednotku, pričom afinita v prípade al podjednotky je nižšia ako 15 nM.

Pre zvlášť výhodné zlúčeniny sa získali nasledujúce špecifické hodnoty:

Príklad č.	Ki; (nM)
1	3,7
2	5,5
3	8,9
4	7,6
6	13,8
8	4,6
9	8,0
10	11,2
11	7,8
22	12,5
29	3,8

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, a rovnako tak ich farmaceutický použiteľné adičné soli kyselín, je možné použiť ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky je možné podávať orálne, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsulí, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Podanie je ale možné tiež realizovať napríklad rektálne, napríklad formou čapíkov, alebo parenterálne, napríklad formou injekčných roztokov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický použiteľné adičné soli kyselín je možné spracovať s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými excipientmi pri výrobe tabliet, potiahnutých tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsulí. Ako excipienty je možné napríklad v prípade tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsule pouzit IdR-tózu, kukuričný škrob ulcbo ich cčrivsty, mastenec, kyselinu stearovú alebo nej soli. Vhodnými excipientmi pre mäkké želatínové kapsule sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyčly atď.

Vhodnými excipientmi na výrobu roztokov a sirupov sú napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza atď.

Vhodnými excipientmi pre injekčné roztoky sú napríklad voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje atď.

Vhodnými excipientmi pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polokvapalné alebo kvapalné polyoly atď.

Okrem toho môžu farmaceutické prípravky obsahovať konzervačné látky, solubilizéry, stabilizátory, zmáčacie činidlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, chuťové prísady, soli na úpravu ozmotického tlaku, pufry, maskovacie činidlá alebo antioxidanty. Tiež môžu obsahovať ešte ďalšie terapeuticky hodnotné látky.

Dávku je možné voliť v širokom rozmedzí, pričom táto dávka sa samozrejme prispôsobí individuálnym požiadavkám v každom konkrétnom prípade. Všeobecne piati, že v prípade orálneho podania by sa mala denná dávka pohybovať v rozmedzí približne od 10 mg do 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I na osobu, ale v prípade potreby je možné presiahnuť aj hornú medzu.

Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými nárokmi. Všetky teploty sú uvádzané v stupňoch Celsra.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Etylester kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) Etylester kyseliny 2-amínobenzoovej (etylantranilát), zlúčenina všeobecného vzorca VII

Pripravené podľa kroku 1 reakčnej schémy 1 podľa literatúry (Bamberger, Goldberger, J. Liebigs Ann. Chem., 1899, 362, 305).

Etanol (500 ml) sa ochladil v ľade a nasýtil plynným HCI. Potom sa pridala kyselina 2-aminobenzoová (50 g) a výsledná zmes sa 13 h varila pod spätným chladičom. Horúci roztok sa nasledovne nalial na 1,5 1 ľadovej vody a potom sa roztok prefiltroval a neutralizoval hydrogénuhličítanom sodným. Roztok sa nasledovne odparovaním zbavil prchavých podielov a potom extrahoval éterom (3x 200 ml) a zlúčené extrakty sa sušili a odparovaním zbavili prchavých podielov za vzniku kvapaliny, ktorá sa destilovala za vzniku produktu (49 g, 82 %) vo forme čírej kvapaliny; m/z 165 (M).

b) Etylester kyseliny 2-[ (4-etoxv-l, 4-dioxobutyl)amino]benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)

Pripravenej podľa kroku 2 reakčnej schémy 1.

Do miešaného roztoku etylantranilátu (50,0 g) v bezvodom toluéne (250 ml) sa pri 0 °C pridal uhličitan vápenatý (60,6 g) a nasledovne roztok etylsukcinylchloridu (55,8 g) v bezvodom toluéne (400 ml) a reakčná zmes sa nechala počas 30 min ohriať až na teplotu miestnosti.

Výsledná zmes sa nasledovne 1 h varila pod spätným chl9d2.com 9. potom S3 hornúc9 suspon.zÍ9 pirof iTtiľovsLs. Rczúoh ss. nasledovne odparovaním zbavil prchavých podielov a získala sa biela pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala z EtOH za vzniku produktu (82,1 g, 93 %) vo 293 (M).

c) Etylester kyseliny

-benzazepín-4-karboxylovej (zl forme bielych kryštálov, m/z

2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1Hčenina všeobecného vzorca IX)

Pripravené podľa kroku 3 reakčnej schémy 1.

Do suspenzie KH v oleji (20 %, 39,6 g) sa pod argónom pridal toluén (60 ml) . Do tejto suspenzie ochladenej na 10 °C sa počas 30 min (10 °C až 20 °C) pridal produkt z kroku 2 vo forme roztoku v toluéne (90 ml) a potom sa pridal bezvodý DMF (12 ml) . Potom, čo sa zastavil vývoj vodíka, sa výsledná zmes ohriala na 70 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 2 h. Po ochladení sa za miešania pridala kyselina octová (15 ml) a nasledovne voda (120 ml). Zmes sa potom prefiltrovala a získaná pevná látka sa 30 min sušila vo vákuovej peci pri 60 °C a 1 kPa. Pevná látka (7,98 g) sa potom rekryštalizovala z etanolu za vzniku bielych ihličiek (6,7 g, 84 %) , m/z 247 (M) .

d) 3,4-Dihydro-IH-1-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Pripravené podľa kroku 4 reakčnej schémy 1.

Produkt z kroku 3 (17,0 g) sa rozpustil v DMSO (610 ml) a potom sa pridala voda (30 ml) a výsledná zmes sa ohriala na 150 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 1 h. Potom sa pridala voda (30 ml) a ďalšie 2 h sa pokračovalo v ohreve na 150 °C. Potom ss. p t* í d sl ďslši alikvotný podiel vody (30 ml) a zmes sa ohrievala ďalšie 2 h a 20 min na 150 °C. Po ochladení sa zmes naliala do vody (600 ml). Zmes sa potom extrahovala DCM (3x 250 ml), zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (250 ml), potom sa sušili a po odparení prchavých podielov sa získala biela pevná látka s oranžovým nádychom. Rekryštalizácia z EtOH poskytla nie celkom bielu pevnú látku (6,0 g, 50 %) , m/z 175 (M) .

e) 4- [ (Dimetylamíno) metylén] -3,4-dihydro-lŕí-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI)

Pripravené podľa kroku 5 reakčnej schémy 1.

Zmes produktu z kroku 4 (3,1 g) a dimetylacetál

N, N-dimetylformamidu (21,1 ml) sa ohrievali 1 h na 115 °C až

120 °C. Po ochladení sa pevná látka odfiltrovala a prepláchla éterom, sušila 3 h vo vákuovej peci pri 50 °C a 133, 3 Pa, čím sa získala svetlo oranžová pevná látka (2,0 g, 58 %) , m/z (ISP) 231 (MH).

f) 5,7-Dihydro-6N-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón (zlúčenina všeobecného vzorca II)

Pripravené podlá kroku 6 reakčnej schémy 1.

Do zmesi produktu z kroku 5 (4,6 g) v MeOH (160 ml) obsahujúcej metoxid sodný (2,34 g) sa pridal formamidín HCI (2,4 g) a výsledná zmes sa 4 h miešala pri teplote miestnosti.

pridala voda (80 ml) d výsledná zanes act extrahovala

DCM (5x 50 ml) . Zlúčené extrakty sa sušili nad Na₂SO₄. Po odparení sa zvyšok rekryštalizoval z DCM:MeOH za vzniku nie celkom bielych kryštálov (2,2 g, 52 %), m/z 211 (M).

g) Etylester kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca I)

Pripravené podľa kroku 7 reakčnej schémy 1.

Do roztoku produktu z kroku 6 (2,2 g) v CHCl₃ (15 ml) sa pridal N, N-dimetyl-p-toluidín (10,3 ml) a oxychlorid fosforečný (1,59 ml) a výsledná zmes sa varila pod spätným chladičom 1 h. Po ochladení sa zmes naliala do roztoku NaHCO₃ (8,2 g) vo vode (40 ml) a výsledná zmes sa extrahovala DCM (4x 20 ml) a zlúčené extrakty sa nasledovne prepláchli vodou (40 ml) , vysušili a odparovaním zbavili prchavých podielov za vzniku imínochloridu. Do roztoku etylizokyanoacetátu (1,19 g) v bezvodom DMF (20 ml) sa pridal terc.butoxid draselný (1,26 g) a výsledný roztok sa pridal do roztoku imínochloridu (pripraveného vyššie) v bezvodom DMF (5 mi) pri -50 °C. Po 10 min sa reakčná zmes nechala ohriať až na teplotu miestnosti (40 min) a potom sa pridala kyselina octová (0,5 ml) a nasledovne ľadová voda (200 ml). Výsledná zmes sa extrahovala DCM (4x 40 ml) a zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (50 ml) a potom sušili nad bezvodým Na₂SO₄ a odparovaním zbavili prchavých podielov. Chromatografia zvyšku na silikagéli za použitia elučnen sústavy EtOAc:hexán poskytla produkt (770 mg, 24 %) vo forme bielych kryštálov, t.t. 285 °C až 287 °C, m/z 306 (M).

Alternatívna reakcia podlá reakčnej schémy 1

Zmes produktu z kroku 6 (1 mmol) a N, N-dimetyl-p-toluidínu (2 mmol) sa miešala v toluéne (5 ml) a ohriala na 100 °C. Potom sa po kvapkách pridal oxychlorid fosforečný (1,1 mmol) a v ohreve na 100 °C sa pokračovalo 1 h. Výsledná zmes sa nasledovne destilovala za zníženého tlaku a zvyšok sa iro zpus ϋ í 1 hexametyldisilazam v THF (2 ml) . Do x*oztoRíi (3,3 mmol) v THF (2 ml) sa pod argónom pri -75 °C pozvoľna pridalo BuLi (1,6M v hexánoch, 3,3 mmol). Po 1 h miešaní pri -75 °C sa pridal roztok etylesteru kyseliny (F) (dimetylamínometylénamíno) octovej (2,0 mmol) v THF (1,0 ml) a v miešaní pri -75 °C sa pokračovalo 1 h. Potom sa pri -75 °C pridal roztok vhodného imínochloridu (pripravený vyššie) a v miešaní sa 1 h pokračovalo pri -75 °C, hneď potom sa pridala kyselina octová (20 mmol) a zmes sa nechala ohriať na 0 °C. Potom sa pridala voda (0,5 ml) a zmes sa varila pod spätným chladičom 1 h. Po ochladení sa zmes extrahovala DCM (2x 10 ml) a zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (10 ml) a nasledovne odparovaním zbavili prchavých podielov. Zvyšok sa potom purifikoval chromatografiou na silikagéli alebo preparatívnou HPLC.

Zlúčeniny v príkladoch 2 až 7 sa pripravili podlá reakčnej schémy 1 a príkladu 1.

Príklad 2

Etylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido- [5,4-d] [1] benzazepín-10-.karboxylovej

a) 5,7-Dihydro-2-propyl-SH-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6 -ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a butyramidínu hydrochloridu; výťažok: 84 %; biela pevná látka, „ o r t /m\

111/ ώ zbú U'Í/ .

b) Ecylester kyseliny 6-propyl-91í-imidazo [ 1, 5-a] pyrimiao- [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené z 5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d]Ll]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 180 °C, m/z (ISP) 349 (MH).

Príklad 3

Etylester kyseliny 6-(1-metyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovej

a) 5,7-Dihydro-2 -(1-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s' reakčnou schémou 1 z 4 -[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5 -diónu a izobutyramidínu hydrochloridu; výťažok: 87 %,· biela pevná látka, m/z 2 53 (M) .

b) Etylester kyseliny 6-(1-metyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené z 5,7-dihydro-2-(1-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, 1.1. 190 °C, m/z (ISP) 349 (MH) .

Príklad 4

Etylester kyseliny 6-cyklopropyl-9H- imidazo[1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 2-Cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 zo 4- [ (dimetylamíno) metylén] -3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a cyklopropankarboxamidínu hydrochloridu; výťažok: 62%; biela pevná látka, m/z (ISP) 252 (MH) .

b) Etylester kyseliny 6-cyklopropyl-9Jí-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovej

Pripravené z 2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 110 °C, m/z (ISP) 347 (MH).

Príklad 5

Etylester kyseliny 6-(1,1-dimetyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovéj

a) 2-(1,1-Dimetyletyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1, z 4-[(di-metylamíno)metylén] -3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a 2,2-dimetylpropiónamidínu hydrochloridu; výťažok: 90 %; biela pevná látka, m/z 267 (M) .

b) Etylester kyseliny 6 - (1,1-dimetyletyl) -- 9H- imidazo- [1,5a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 2-(1,1-dimetyletyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, 1.1. 250 “C, m/z (ISP) 363 (MH).

Príklad 6

Etylester kyseliny 6-[ (4-metoxyfenyi) metyl] -9H-imidazo-[1, 5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 5,7-Dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl] -6H-pyrimido[5,4-d]-[1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4 - [ (dimety lamí no) metyl én] - 3,4 - dihydro - líí-benzazepín-2,5 -diónu a 2-(4-metoxyfenyl) acetamidínu hydrochloridu,· výťažok: 31 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 332 (MH) .

b) Etylester kyseliny 6-[(4-metoxyfenyi)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené z 5,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 427 (M) .

Príklad 7

Etylester kyseliny 6-(lH-indol-3-ylmetyl) -9ΡΓ-imidazo-[ 1,5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 5,7-Dihydro-2- (IH- indol-3-ylmetyl)- 6fí-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4- [ (dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a 2-(ΙΗ-indol-3-yl)acetamidínu; výťažok: 80 %; biela pevná látka, m/z 340 (M) .

b) Etylester kyseliny 6-(IH-Indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo-[5,4a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-2-(ÍR-indol-3-ylmetyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, 1.1. 120 °C, m/z (ISP) 436 (M).

Príklad 8

Etylester kyseliny 3-fluór-6-metyl-9H-imidazo[1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej

a) Etylester kyseliny 2-amíno-5-fluórbenzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VII)

Pripravené podlá reakčných schém 1 alebo 2; svetlo žltá kvapalina, t.v. 68 °C až 70 °C pri 40 Pa.

b) Etylester kyseliny 2- [ (4-etcxv-1, 4-dioxobutyl)amino]-5-fluórbenzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2-amino-5 - fluórbenzoovej podľa reakčnej schémy 1, kroku 2; výťažok: 100 %; biela pevná látka, m/z 311 (M).

c) Etylester kyseliny 7-fluór-2,3-aihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca IX)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2 - Ĺ(4-etoxy-1,4-dioxobutyl)amino]-5-fluórbenzoovej podlá reakčnej schémy 1, kroku 3; výťažok: 69 %; biela pevná látka, m/z 265 (M).

d) 7 - Fluór-3,4-dihydro-lfí-1-benzazepí n-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Pripravené z etylesteru kyseliny 7 - fluór-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej podľa reakčnej schémy 1, kroku 4; výťažok: 67 %; biela pevná látka, m/z 193 (M) .

e) 4 -[(Dimetylamino)metylén]-7-fluór-3,4-dihydro-1H-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI)

Pripravené z 7-flučr-3,4-dihydro-lH-l-benzazepín-2,5-diónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 5; výťažok: 75 %; svetlo oranžová pevná látka, m/z 248 (M).

f) 10-Fluór-5,7-dihydro-2-netyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón (zlúčenina všeobecného vzorca II)

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamíno)metylén]-7-fluór-3,4-dihydro-IH-benzazepín-2,5-diónu a acetamidinu hydrochloridu; výťažok: 50 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 244 (MH).

g) Etylester kyseliny 3-fluór-6-metyl-9H-imidazo[l,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca I)

Pripravené z lO-fluór-5,7-dihydro-2-metyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 230 °C, m/z 338 (M).

Príklad 9

Etylester kyseliny 3-fluór-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a) pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 10-Fluór-5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4- [ (dimetylamino) metylén] -7-f luór-3,4-dihydro-líí-benzazepín-2,5-diónu a butyramidínu hydrochloridu; výťažok: 50 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 272 (MH).

b) Etylester kyseliny 3 - fluór-6-propyl-9H-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-fluór-5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, 1.1. 200 ^cC, m/z (ISP) 367 (MH) .

Príklad 10

Etylester kyseliny 3-fluór-6-(1-metyletyl)-9H-imidazo-[1,5a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 10-Fluór-5,7-dihydro-2-(1-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamíno) metylén] -7-fluór-3,4-dihydro-líí-benzazepín-2,5-diónu a izobutyramidínu hydrochloridu; výťažok: 60 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 272 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-fluór-6-(l-metyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené z 10-fluór-5,7-dihydro-2-(1-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-6-ón podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 185 °C, m/z (ISP) 367 (MH).

Príklad 11

Etylester 6-cyklopropyl- 3 - fluór-9H- imidazo[l,5-a]pyrimido[5,4 - d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 2 -Cyklopropyl-10-fluór-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(di metylamíno)metylén]-7-fluór-3,4-dihydro-IH-benzazepin-2,5-diónu a cyklopropankarboxamidínu hydrochloridu; výťažok 88 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 270 (MH).

b) Etylester kyseliny 6-cyklopropyl-3 - fluór-9H-imidazo-[1,5 a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylovej

Pripravené z 2-cyklopropyl-10-fluór-5,7-dihydro-6H -pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1 kroku 7; biela pevná látka, t.t. 220 ’C, m/z (ISP) 365 (MH) .

Príklad 12

Etylester kyseliny 3-fluór-6-(1,l-dimetyletyl)-9H-imidazo[1,5 a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylovéj

a) 2-(1,1-Dimetyletyl)-10-fluór-5,7-dihydro-6H-pyrimido-[5,4d] [1] benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(di metylamíno) mety lén] -7 - f luór-3,4 -dihydro-lŕí-benzazep í n-2,5-diónu a 2,2-dimetylpropiónamidínu hydrochloridu; výťažok 54 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 286 (MH) .

b) Etylester kyseliny 3-fluór-6-(1,1-dimetyletyl)-9H

-imidazo[1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovéj

Pripravené z 2 - (1,1-dimetyletyl)-10 - fluór-5,7 -díhydro-6 íí-pyrimido [ 5,4-d] [1] benzazepin-6 - ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka,

t.t. 233 °C, m/z (ISP) 331 (MH).

Príklad 13

Etylester kyseliny 3-fluór-6-[(4-mecoxyfenyl)metyl]-9íí-imidazo[l,5-a]pvrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovej

a) 10-Fluór-5,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-6H-pvrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamíno) metylén]-7-fluór-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a 2 -(4-metoxyfenyl)acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 89 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 350 (MH) .

b) Etylester kyseliny 3-fluór-6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-SH-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10 -karboxylovej

Pripravené z 10-fluór-5,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka,

t.t. 185 °C, m/z (ISP) 445 (MH).

Príklad 14

Etylester kyseliny 3-fluór-6-(1H-inaol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrimido [5,4-d] Ĺ1]benzazepin-10-karboxylovej

a) 10 - fluór-5,7-dihydro-2 -(IH- indol- 3-ylmetyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamino) metylén] -7-f luór-3,4 -dihydro-IH-benzazepín-2,5-diónu a 2 -(IH- indol-3-yl)acetamidínu; výťažok: 87 %;

biela pevná látka, m/z (ISP) 359 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-fluór-6-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-fluór-5,7-dihydro-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-6fí-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 230 °C, m/z (ISP) 454 (MH).

Príklad 15

Etylester kyseliny 3-chlór-6-metyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

a) Etylester kyseliny 2-amíno-5-chlórbenzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VII)

Pripravené z etylantranilátu a chlórnanu sodného (Podía M. Okabe a R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51, 1861) za vzniku nie celkom bielej pevnej látky, t.t. 80 °C, m/z 199.

b) Etylester kyseliny 5-chlór-2-[(4-etoxy-l,4-dioxobutyl)amino]benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2-amínc-5-chlórbenzoovej podía reakčnej schémy 1, kroku 2; výťažok: 100 %; biela pevná látka, m/z 327(M).

c) Etylester kyseliny 7-chlór-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca IX)

Pripravené z etylesteru kyseliny 5-chlór-2-Ĺ(4-etoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoovej podľa reakčnej schémy 1, kroku 3; výťažok:81 %; biela pevná látka, m/z 281 (M).

d) Etylester kyseliny 7-chlór-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-ón (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Pripravené z etylesteru kyseliny 7-chlór-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej podlá reakčnej schémy 1, kroku 4; výťažok: 48 %; biela pevná látka, m/z 209 (M) .

e) 7-Chlór-4-[(dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI)

Pripravené z 7-chlór-3,4-dihydro-lH-l-benzazepín-2,5-diónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 5; výťažok: 79 %; svetlo oranžová pevná látka, m/z 264 (M).

f) 10-Chlór-5,7-dihydro-2-metyl-6h-pyrimiäo[5,4-d] [1] benzazepín-6 - ón. (zlúčenina všeobecného vzorca II)

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-chlór-4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 58 %; biela pevná latka, m/z 259 (M) .

g) Etylester kyseliny 3-chlór-6-metyl-9H-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzoircs Z)

Pripravené z 10-chlór-5,7-dihydro-2-metyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7,- biela pevná látka, t.t. 202 °C až 204 °C, m/z (ISP) 355 (MH).

Príklad 16

Etylester kyseliny 3-chlór-6-(1-metyletyl)-9H-imidazo- [1,5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylovej

a) 10-Chlór-5,7-dihydro-2-(1-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-chlór-4- [ (dimetylamino) metylén] -3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a izobutyramidinu hydrochloridu; výťažok: 87 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 288 (MH).

b) Kyselina 3-chlór-6-(1-metyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylová

Pripravené z 10 - chlór-5,7-dihydro-2-(1-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 192 °C, m/z (1SP) 383

Príklad 17

Etylester kyseliny 3 - chlór-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 10-Chlór-2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido [5,4-d][i]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-chlór-4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a cyklopropankarboxamidínu hydrochloridu; výťažok: 83 %; biela pevná látka, m/z (ISP)

286 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-chlór-6-cyklopropyl-9íf-imidazo- [1,5a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené z 10-chlór-2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][i]benzazepin-β-ónu podlá reakčnej schémy i, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 230 ’C, m/z (ISP) 381 (MH).

Príklad 18

Etylester kyseliny 3-chlór-6-(1,1-dimetyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[Ξ,4-d] [ 1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 10-Chlór-2 - (1,1-dimetyletyl d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s -chlór-4-[(dimetylamino)metylén] -benzazepín-2,5-diónu a 2,2chloridu; výťažok: 88 %; nie m/z (ISP) 302 (MH).

-5,7 - dihydro - 6H-pynmido- [5,4reakčnou schémou 1 z 7-3,4-dihydro-1Hdimetylpropiónamidínu hydrocelkom biela pevná látka,

b) Etylester kyseliny 3-chlór-6 -(1,1-dimetyletyl)-9Himidazo[1,5-ad]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-chlór-2-(1,1-dimetyletyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podía reakčnej schémy 1, krok 7; biela pevná látka, 1.1. 180 ’C, m/z (ISP) 397 (MH) .

Príklad 19

Etylester kyseliny 3-chlór-6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 10-Chlór-5,7-dihydro-2- [ (4-metoxyfenyl)metyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-chlór-4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-1H-benzazepín-2,5-diónu a 2-(4-metoxyfenyl)acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 87 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 366 (MH) .

9

b) Etylester kyseliny 3-chlór-6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-9 H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10 - karboxylovej

Pripravené z 10-chlór-5,7-dihydro-2-[(4-metoxyŕenyl)metyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7,- biela pevná látka,

t.t. 192 °C, m/z (ISP) 461 (MH) .

Príklad 20

Etylester kyseliny 3-chlór-6-(lH-indol-3-ylmetyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 10-Chlór-5,7-dihydro-2 -(lH-indol-3-ylmetyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-chlór-4-[(dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-1H-benzazepín-2,5-diónu a 2-(IH-indol-3-yl)acetamidínu; výťažok: 46 %; biela pevná látka, m/z 374 (M).

b) Etylester kyseliny 3-chlór-6-(lfí'-indol-3-ylmetyl)-9.H'-imidazo[l,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-chlór-5,7-dihydro-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-6H-pyrimido [5,4-d] [ 1]benzazepín-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 120 °C, m/z (ISP) 470 (MH).

0

Príklad 21

Etylester kyseliny 3-bróm-9H-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovej

a) Etylester kyseliny 2-amíno-5-brómbenzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VII)

Pripravené podlá reakčnej schémy 1, kroku 1 z kyseliny 2amíno-5-brómbenzoovej, etanolu a plynného HCI a 16 h varu ako nie celkom biela pevná látka, 1.1. 83 °C.

b) Etylester kyseliny 5-bróm-2-[(4-etoxy-l,4-dioxobutyl)amino]benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2-amíno-5-bróm-benzoovej podľa reakčnej schémy 1, kroku 2,- výťažok: 79 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 371/373 (MH).

c) Etylester kyseliny 7-bróm-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca IX)

Pripravené z etylesteru kyseliny 5-bróm-2 -1,4-dioxobutyl)amino]benzoovej podľa reakčnej kroku 3,- výťažok: 71 %; biela pevná látka,

-[(4-etoxyschémy 1, m/z (ISP)

325/327 (MH).

d) 7-Bróm-3,4-dihydro-lH-l-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Pripravené z etylesteru kyseliny 7-bróm-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej podlá reakčnej schémy 1, kroku 4; výťažok: 65 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 253/255 (MH) .

e) 7-Bróm-4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-1H-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI)

Pripravené z 7-bróm-3,4-dihydro-IH-l-benzazepín-2,5 -diónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 5,- výťažok: 90 %; svetlo oranžová pevná látka, m/z (ISP) 309/311 (MH) .

f) 10-Bróm-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ón (zlúčenina všeobecného vzorca II)

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-bróm-4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-lE-benzazepín-2,5-díónu a formamidínu acetátu; výťažok: 83 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 289/291 (MH).

g) Etylester kyseliny 3-bróm-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido-[5,4d][1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-bróm-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, 1.1. 210 ’C, m/z (ISP) 385/387 (MH) .

Príklad 22

Etylester kyseliny 3-bróm-6-metyl-3H-imidazo[1,5 - a] pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 10-Bróm-5,7-dihydro-2-metyl-6H-pyrimido[5,4d] [1]benzazepin-6-ónu

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-bróm-4 -[(dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-IH-benzazepín-2,5-diónu a acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 87 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 303/305 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-bróm-6-metyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-bróm-5,7-dihydro-2-metyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 130 °C, m/z (ISP) 399/401 (MH).

Príklad 23

Etylester kyseliny 3-bróm-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 10-Bróm-5,7-dihydro-2-cyklopropyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-bróm-4 -[(dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a cyklopropánkarboxamidínu hydrochloridu; výťažok: 99 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 330/332 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-bróm-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené -pyrimido[5,4-d] [1] kroku 7; biela

10-bróm-5,7-dihydro-2 -cyklopropyl-6Hbenzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, pevná látka, t.t. 230 °C, m/z (±SP) 42r/42 / (MH) .

Príklad 24

Etylester kyseliny 3-brcm-6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovéj

a) 10-Bróm-5,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 7-bróm-4- [ (dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a 2-(4-metoxyfenyl)acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 99 %; biela pevná látka, m/z (1SP) 410/412 (MH) .

b) Etylester kyseliny 3-bróm-6-[(4-metoxyfenyl)metyl·]- 9H- imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 10-bróm-5,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 180 °C, m/z (ISP) 505/507 (MH).

Príklad 25

Etylester kyseliny 3,6-dimetyl-9H-imidazo[1,5-a] -pyrimido [5,4d] [l]benzazepin-10-karboxylové]

a) Etylester kyseliny 2-amíno-5-metyl-benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VII)

Pripravené podľa reakčnej schémy 1, krok 1 (Podľa S. P. Acharya a J. B. Hynes, J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 1283) z kyseliny 2-amíno-5-metylbenzoovej , etanolu a plynného HCI; výťažok: 80 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 178 (M-H).

b) Etylester kyseliny 2-[ (4-etoxy-1,4-dioxobutyl)amino]-5-metylbenzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2-amíno-5-metylbenzoovej podľa reakčnej schémy 1, kroku 2; výťažok: 87 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 308 (MH).

c) Etylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-7-metyl-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca IX)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2-[ (4-etoxy-1,4-dioxobutyl) amino]-5-metylbenzoovej podľa reakčnej schémy 1, kroku 3; výťažok: 41 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 262 (MH).

d) 3,4-Dihydro-7-metyl-Iff-1-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Pripravené z etylesteru kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-7-metyl- 2-oxo-1 H-benzazepín-4-karboxylovéj podľa reakčnej schémy 1, kroku 4; výťažok: 98 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 190 (MH).

e) 4 - '(Dimetylamíno)metylén]- 3,4-dihydro-7-metyl-1H-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI)

Pripravené z 3,4-dihydro-7-metyl-IH-1-benzazepin-2 , 5-diónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 5; výťažok: 74 %; svetlo hnedá pevná látka, m/z (ISP) 245 (MH).

f) 5,7-Dihydro-2,10-dimetyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]-benzazepin6-ón (zlúčenina všeobecného vzorca II)

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamíno) metylén]-3,4-díhydro-7-metyl-lH-benzazepín-2,5-diónu a acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 98 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 240 (MH).

g) Etylester kyseliny 3,6-dimetyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylovéj (zlúčenina všeobecného vzorca I)

Pripravené z 5,7-dihydro-2,10-dimetyl-6H-pyrimido-[5,4d] - [1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 335 (MH).

Príklad 26

Etylester kyseliny 3-metyl-6-propyl-9H-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][I]benzazepín-10-karboxylovej

a) 5,7-Dihydro-10-metyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4 - d] [1] benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-7-metyl-lH-benzazepín-2,5-diónu a butyramidínu hydrochloridu; výťažok: 90 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 268 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-metyl-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-10-metyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, krok 7; biela pevná látka, 1.1. 250 ⁰C, m/z (ISP) 363 (MH) .

Príklad 27

Etylester kyseliny 3-metyl-6-(1-metyletyl)-9H-imidazo- [1,5a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 5,7-Dihydro-10-metyl-2-(1-metyletyl)- 6 H- pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimety lamí no) metylén] -3,4-dihydro-7-metyl-lH-benzazepín-2,5-diónu a izobutyramidínu hydrochloridu; výťažok: 91 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 268 (MH).

b) Etylester kyseliny 3-metyl-6-(1-metyletyl)-9H-imidazo[1,5a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-10-metyl-2-(l-metyletyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-6-ónu podľa reakčnej schémy

1, kroku 7; biela pevná látka, 1.1. 190 °C, m/z (ISP) 363 (MH) .

Príklad 28

Etylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-metyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d)[1]benzazepin-10-karboxylovéj aj 2 -Cyklopropyl- 5,7-dihydro-10-metyl- 6 H-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamíno) metylén]-3,4-dihydro-7-metyl-lH-benzazepín-2,5-dión a cyklopropankarboxamidínu hydrochloridu; výťažok: 88 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 266 (MH) .

b) Etylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-metyl~9.fi-imidazo- [1,5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylovéj

Pripravené z 2-cyklopropyl-5,7-dihydro-10-metyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 250 °C, m/z (ISP) 361 (MH).

Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa reakčnej schémy 3 .

Alternatívna metóda k príkladu 1

Etylester kyseliny SH-imidazo [1,5-ajpyrimido)5 , 4-d) [1]benzazepin-10-karboxylovej

a) 3,4-Dihydro-1 (2H)-naf talenón (E a Z)-oxim (zlúčenina všeobecného vzorca XVII, krok 1)

Zmes oť-tetralónu (13,4 ml), hydroxylaminu hydrochloridu (7,86 g) octanu sodného (4,39 g), voda (80 ml) a etanolu (80 ml) sa 20 min varila pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na 0 °C za použitia kúpela tvoreného ľadom a MeOH a po 1 h sa pevná látka odfiltrovala, prepláchla vodou-.EtOH (1:1, 100 ml) a pevná látka sa sušila za hlbokého vákua, čím sa získal produkt vo forme bielych kryštálov (7,6 g, 47 %) , m/z 161 (M) .

b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2íí-l-benzazepin-2-ón (zlúčenina všeobecného vzorca XVIII, krok 1')

Túto reakciu je možné opakovať, ako uvádza literatúra (WY. Chen a N. W. Gilman, Heterocycles, 1983, 663-666).

Kyselina trichlóroctová (502 g) sa roztavila vo vodnom kúpeli a potom sa pridal a-tetralón (50 g). Do tohto roztoku sa počas 90 min pridal azid sodný (33,4 g) za príležitostného chladenia v lade a ohrievania za účelom roztavenia rozpúšťadla. Výsledná zmes sa potom 2 h miešala pri teplote miestnosti. Potom sa výsledná zmes 16 h ohrievala na 70 °C. Po ochladení sa zmes pridala do vody (1 1) a potom sa pridal pevný hydrogénuhličitan sodný (400 g) . Potom sa zmes prefiltrovala a filtrát sa extrahoval DCM (4x 150 ml), zlúčené extrakty sa potom sušili a odparovaním zbavili prchavých podielov a získaná pevná látka sa rekryštalizovala z EtOH za vzniku produktu (26,4 g, 48 %) vo forme bielych kryštálov, m/z 161 (M) .

(zlúčenina b ' ) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-ón všeobecného vzorca XVIII, krok 2)

Počas 20 mm sa produkt z kroku 1 (108,6 g) pridal pri 120 °C do roztoku kyseliny polyfosforovej a výsledná zmes sa 30 min. ohrievala na 120 °C, Po ochladení sa zmes naliala do zmesi ľadu a vody (11), po 1 h sa vytvorila zrazenina, ktorá sa odfiltrovala a nasledovne sušila za hlbokého vákua pri 70 °C, čím, sa získal produkt vo forme bielych kryštálov (94,8 g, 87 %), m/z 161 (M).

c) 3,4-Dihydro-IH-1-benzazepin-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XIX, krok 3)

Laktám (82,4 g) sa rozpustil v BuOH (1 1) a pridala sa voda (3 1) . Potom sa pridal manganistan draselný (315 g) a nasledovne hexahydrát dusičnanu horečnatého (510 g) a zmes sa 48 h miešala vo vodnom kúpeli pri teplote miestnosti. Potom sa zmes okyslila HCI (3M, 745 ml) a nasledovne sa pridával hydrogénuhličitan sodný až do okamžiku, keď roztok získal žlto oranžový odtieň. Zmes sa extrahovala DCM (3x 1 1) a zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (11) a po sušení a odparovaní prchavých podielov poskytli hnedú pevnú látku. Tá sa rekryštalizovala z EtOAc za vzniku béžových kryštálov (30,9 g, 34 %) .

d) 4 - [ (Dimetylamino) mety lén] - 3,4 - dihydro - ΙΗ-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI, krok 4)

Použil sa rovnaký postup aký bol opísaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca XI v kroku 5 v reakčnej schéme 1 .

e) 5,7-Dihydro-6H-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-ón (zlúčenina všeobecného vzorca II, krok 5)

Postupovalo sa analogicky s reakčnou schémou 1, krok 6 a ako východzie produkty sa použili 4-[(di-metylamíno)metylén]3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-dión a formadín acetát.

f) Etylester kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca I, príklad 1, krok 6)

Do roztoku produktu z kroku 5 (2,2 g) v CHC1₃ (15 ml) sa pridal Ν,Ν-dimetyl-p-toluidín (10,3 ml) a POC1₃ (1,59 ml) a výsledná zmes sa 1 h varila pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes naliala do roztoku NaHCO₃ (8,2 g) vo vode (40 ml), výsledná zmes sa extrahovala DCM (4x 20 ml) a zlúčené extrakty sa nasledovne prepláchli vodou (40 ml) , sušili odparovaním zbavili prchavých podielov za vzniku imínochloridu. Do roztoku etylizokyanoacetátu (1,19 g) v bezvodom DMF (20 ml) sa pridal terc.butoxid draselný (1,26 g) a výsledný roztok sa pri -50 °C pridal do roztoku imínochloridu (pripravený vyššie) v bezvodom DMF (5 ml). Po 10 min sa reakčná zmes nechala ohriať na teplotu miestnosti (40 min) a potom sa pridala kyselina octová (0,5 ml) a nasledovne ľadovo studená voda (2 00 ml) . Výsledná zmes sa extrahovala DCM (4x 40 ml) a zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (50 ml) a potom sušili nad bezvodým MgSO₄ a odparovaním zbavili prchavých podielov. Chromatografia zvyšku na silikagéli za použitia elučnej sústavy EtOAc:hexán poskytla produkt (770 mg, 24 %) vo forme bielych kryštálov, m/z 306 (M) .

Príklad 29

Etylester kyseliny 6-metyl-Sn-imidazo[l,5-a]pyrimidoĹ 5,4 - d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 5,7-Dihydro-2-metyl-βΗ-pyrimido[5,4 - d] [1]benzazepín-5- ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4- [ (dimet yl amino) metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 44 %; biela pevná látka, m/z 225 (M).

b) Etylester kyseliny 6-metyl-9H- imidazo[1,5-a]pyrimido- [5,4 d] [l]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-2-metyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 253 °C až 254 °C, m/z 320 (M).

Príklad 30

Etylester kyseliny 6-fenyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[ 5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 5,7-Dihydro-2 - fenyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[ (dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-lH-benzazepín-2,5-diónu a benzamidínu hydrochloridu; výťažok: 83 %; biela pevná látka, m/z 287 (M) .

b) Etylester kyseliny 6 - fenyl-9H-imidazo[1,5 -[pyrimido-[5,4 d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-2-fenyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 244 °C až 246 °C, m/z 382 (M).

Príklad 31

Kyselina 6-metyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylová

Dc roztoku etylesteru kyseliny 6-metyl-9H-imidazo-[1,5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej (1,6 g, 5 mmol) v EtOH (20 ml) sa pridal hydroxid sodný (0,22 g, 5,5 mmol) a voda (3,5 ml) a výsledná zmes sa 20 min varila pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na 0 °C a pridala sa kyselina chlorovodíková (4N, 1,32 ml), hneď potom sa zmes chladila 1 h v ľadovom kúpeli. Vytvorila sa pevná látka, ktorá sa odfiltrovala a po vysušení za vákua poskytla produkt (1,1 g, 77 %) vo forme nie celkom bielych kryštálov, t.t. 285 °C až 287 °C, m/z 292 (M) .

Príklad 32

10-(3-Cvklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)- 6-metyl - 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín

Do suspenzie kyseliny 6-metyl-9ŕí-imidazo[l,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej (1,0 g, 3,4 nmol) v DMF (15 ml) sa pridal 1,1¹-karbonyldiimidazol (0,61 g, 3,76 mmol) a nasledovne N-hydroxycyklcprcpán-karbcxamidín a výsledný roztok sa 1,5 h ohrieval na 85 ^cC. Potom sa pridala kyselina octová (3,4 ml) a výsledná zmes sa 40 min ohrievala na 130 °C. Po ochladení sa zmes odparovaním zbavila prchavých podielov a zvyšok sa rozpustil v DCM (15 mi). Tento DCM extrakt sa prepláchol hydrogénuhličitanom sodným (nasýtený roztok, 40 ml) a vodná fáza sa potom prepiáchla DCM (20 mi) . zlúčené DCM vrsti^y sa potom sušili nad bezvodým MgSO₄ a odparovaním zbavili prchavých podielov. Zvyšok sa rekryštalizoval z etylacetátu a hexánu za vzniku produktu (720 mg, 59 %) vo forme bielych kryštálov, t.t. 216 °C až 218 °C, m/z 356 (M).

Príklad 33

Etylester kyseliny 2,3,6-trimetyl-9H-imidazo[1,5-a] pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj

a) 4- [ (Dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-7,8-dimetyl-1H-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca XI)

Pripravené z 3,4-dihydro-7,8-dimetyl-lH-benzazepin-2,5-diónu (zlúčenina všeobecného vzorca X) podľa reakčnej schémy 1, kroku 5; výťažok: 84 %; biela pevná látka, m/z 258 (M).

b) 5,7-Dihydro-2,9,10-trimetyl-6H- pyrimido[5,4-d]-benzazepin6-ón (zlúčenina všeobecného vzorca II)

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimet y lamí no )metylén]-3,4-dihydro-7,8-dimetyl-1H-benzazepín-2,5-diónu a acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 88 %; biela pevná látka, m/z 253 (M) .

4

c) Etylester kyseliny 2,3,6-trimetyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylovéj (zlúčenina všeobecného vzorca I)

Pripravené z 5,7-dihydro-2,9,10-trimetyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 210 °C, m/z 348 (M).

Príklad 34

Etylester kyseliny 2,3-dimetyl-6-propyl-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylovéj

a) 5,7-Dihydro-9,10-dimetyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dimetylamino)metylén]-3,4-dihydro-7,8-dimetyl-1H-benzazepin-2,5-diónu a butyramidínu hydrochloridu; výťažok:67 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 282 (MH) .

b) Etylester kyseliny 2,3-dimetyl-6-propyl-9H-imidazo- [1,5a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-9,10-dimetyl-2-propyl-6#pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 213 °C, m/z 376 (M).

Príklad 35

Etylester kyseliny 6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-2,3-di-metyl-9ííimidazo[l,5-a] pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej

a) 5,7-Dihydro- 2 - [ (4-metoxyfenyl)metyl]- 9,10-dimetyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-ón

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4- [ (dimetylamíno)metylén]-3,4-dihydro-7,8-dimetyl-1H-benzazepín-2,5-diónu a 2 -(4-metoxyfenyl)acetamidínu hydrochloridu; výťažok: 79 %; biela pevná látka, m/z (ISP) 360 (MH) .

b) Etylester kyseliny 6 -[(4-metoxyfenyl)metyl ]- 2,3 -dimetyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10 -karboxylovej

Pripravené z 5,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl- 9,10 - dimetyl - 6ŕí-pyrimido [5,4-d] benzazepin- 6- ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7; biela pevná látka, t.t. 150 °C, m/z (ISP) 455 (MH).

Príklad 36

Etylester kyseliny 6-(lH-indol-3-ylmetyl)-2,3-dimetyl- 9H-imidazo[1,5-aj pyrimido (5,4-d] [1]benzazepín-10 -karboxylovej

a) 5,7-Dihydro-2 -[lu-indcl-3 - y1metyl] - S,10 -dimetyl- 6H -pyrimido i 5,4 - d]benzazepin-6 -óu

Pripravené analogicky s reakčnou schémou 1 z 4-[(dirr.etylamino) metylén] -3,4 - dihydro- 7,8-dimetyl-1H-benzazepín-2,5-diónu a 2-(IH-indol-3-yl)acetamidínu; výťažok: 72 %; biela pevná látka, m/z 368 (M) .

b) Etylester kyseliny 6-(lH-indol-3-ylmetyl)-2,3-di-metyl-9Himidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovéj

Pripravené z 5,7-dihydro-2-[lH-indol-3-ylmetyl]-9,10-dimetyl-6H-pyrimido [5,4-d]benzazepin-6-ónu podľa reakčnej schémy 1, kroku 7,- biela pevná látka,

t.t. 135 “C, m/z (ISP) 464 (MH).

Príklad 37

2-Bróm-ll-metyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-8H-4b, 6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulén

a) Etylester kyseliny 5-metylizoxazol-3-karboxylovej

Do roztoku etyl-2,4-dioxovalerátu (20 g, 126 mmol) v etanole (85 ml) sa pridal hydroxylamín hydrochlorid (8,8 g, 126 mmol) a hydrogénuhličitan sodný (10,6 g, 0,126 mmol). Reakčná zmes sa potom 1 h varila pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes odparovaním zbavila prchavých podielov, čím sa získala číra kvapalina, ktorá sa predestilovala za vzniku titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kvapaliny (13,3 g, 68 %); m/z (EI) 156,0 (MH) .

b) (5-Metyl-izoxazol-3-yl)metanol

Do roztoku etylesteru kyseliny 5-metylizoxazol-3 -karboxylovej (13,3 g, 86 mmol) v etanole (175 ml) sa v priebehu 30 min pod argónom a pri 0 ^cC po častiach pridal NaEH₄ (8,8 g, 231 mmol). Reakčná zmes sa nechala ohriať až na teplotu miestnosti. Po 3 h sa reakčná zmes nariedila HCI (IM, ICO ml) a potom, po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prepláchla éterom (2x 250 ml) a zlúčené extrakty sa sušili a po odparení prchavých podielov poskytli titulnú zlúčeninu vo forme bezfarebného oleja (8,1 g, 84 %) . m/z (EI) 113,0 (M) .

c) 3-Brómmetyl-5-metyl-izoxazol

Do roztoku PBR₃ (1,45 g, 25 mmol) a pyridínu (0,5 ml) v toluéne (12 ml) sa pri -10 ⁰C pridal roztok hydroxymetyl-3 metyl-5-izoxazolu (2,8 g, 25 mmol) v pyridíne (0,2 ml) . Reakčná zmes sa potom 1 h ohrievala na -10 °C a 14 h miešala pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes nariedila vodou (50 ml) a extrahovala éterom (2x 50 ml). Zlúčené extrakty sa potom sušili a odparovaním zbavili prchavých podielov. Zvyšok sa purifikoval chromatografiou na silikagéli za použitia elučnej sústavy EtOAc/hexán 1:9, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej kvapaliny (1,7 g, 39 %); m/z (EI) 175,0/177,0 (M).

5S

d) 3-Azidometyl-5-metyl-izoxazol

Do roztoku 3-brómmetyl-5-metylizoxazolu (150 mg, 0,9 mmol) v acetóne (1 ml) sa pri teplote miestnosti pridal NaN₃ (165 mg, 0,26 mmol) . Reakčná zmes sa potom 48 h miešala. Potom sa reakčná zmes naliala do vody (10 ml) a extrahovala EtOAc (3x 10 ml), sušila a odparovaním zbavila prchavých podielov. Produkt sa purifikoval chromatografiou na silikagéli za použitia elučnej sústavy EtOAc/hexán 1:1, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme bezfarebnej kvapaliny (87 mg, 74 %); m/z 138,0 (M) .

e) (5-Metylizoxazol-3~yl)metylamín

Do roztoku 3-azidometyl-5-metylizoxazolu (6,2 g, 44,55 mmol) v izopropanole (100 ml) sa pri teplote miestnosti za búrlivého miešania pridal trietylamín (12,4 ml, 89,0 mmol),

1,3-propanditiol (0,45 ml, 4,5 mmol) a borohydrid sodný (1,7 g, 44,5 mmol). Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti. Po 19 h sa pridalo 0,5 ekviv. ďalšieho NaBH₄ (850 mg, 44,5 mmol) a všetko sa miešalo pri teplote miestnosti ďalších 7 h. Potom sa za vákua odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustil v 10% vodnom roztoku kyseliny citrónovej (10 ml) a prepláchol zmesou éteru/hexánu 1:1 (3x 150 ml). Vodná vrstva sa alkalizovala 6N vodným roztokom NaOH až do dosiahnutia hodnoty pH 12, nasýtila NaCI a extrahovala DCM (4x 200 ml) . Zlúčené DCM extrakty sa vysušili a po zahustení poskytli titulnú zlúčeninu vo forme bezfarebnej kvapaliny (4,4 g, 87 %); m/z 112,0 (M).

f) N, N-Dimetyl-N' -(5-metylizoxazol-3-ylmetyl) -formamidin

Roztok (5-metylizoxazol-3-yl)metylamínu (150 mg, 1,3 mmol) v N,N-dimetylformamidu dimetvlacetálu (2 ml, 14,4 mmol) sa 3 h varil pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa odparením rozpúšťadla získala titulná zlúčenina vo forme žltého oleja (220 mg, 98 %); m/z 168,2 (MH) ·

g) 2-Bróm-11-metyl-7 - (5-metylizcxazol-3-yl)-8H-4 b,6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulén

Pripravené z 10-bróm-5,7-dihydro-2-metyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-ónu podlá reakčnej schémy 1, kroku 7 za použitia N, W-dimetyl-W-(5-metylizoxazol-3-ylmetyl)formamidínu namiesto etylesteru kyseliny (E)-(dimetylamínometylénamíno)octovej; číra guma, m/z (ISP) 407/409 (MH) .

Alternatívne spôsoby bez purifikácie medziproduktov

Etylester kyseliny 2-[ (4-etoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca VIII)

Do miešaného roztoku etylantranilátu (5,0 g) v bezvodom toluéne (25 ml) sa pri 0 °C pridal uhličitan vápenatý (6,1 g) a nasledovne roztok etylsukcinylchloridu (6,0 g) v bezvodom toluéne (40 ml) a reakčná zmes sa nechala počas 30 min ohriať až na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa potom varila 1 h pod spätným chladičom a nasledovne sa horúca suspenzia prefiltrovala. Roztok sa nasledovne odparovaním zbavil prchavých podielov a poskytol bielu pevnú látku (8,9 g, 100 %) vo forme bielych kryštálov, m/z 293 (M).

Etylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepín-4-karboxylovej (zlúčenina všeobecného vzorca IX)

Do suspenzie NaH v oleji (0,5 g) sa pod argónom pridal THF (30 ml) . Do suspenzie sa pri teplote miestnosti počas 5 min pridal produkt z kroku 2 vo forme roztoku v THF (5 ml). Po skončení vývoja vodíka sa výsledná zmes 15 min ohrievala na 70 ’C. Po ochladení sa za miešania pridala kyselina octová (1 ml) a nasledovne voda (120 ml). Zmes sa potom prefiltrovala a získaná pevná látka sa 1 h sušila vo vákuovej peci pri 60 °C a tlaku 1 kPa za vzniku bielej pevnej látky (0,8 g, 99 %), m/z 247 (M).

3,4-Dihydro-lH-l-benzazepín-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Produkt z kroku 3 (0,8 g) sa rozpustil v DMF (30 ml) a potom sa pridal NaCl (0,28 g) a voda (0,11 ml) a výsledná zmes sa varila 3 h pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes extrahovala DCM (3x 5 ml), zlúčené extrakty sa prepláchli vodou (10 ml) , sušili a po odparení prchavých podielov poskytli bielu pevnú látku s oranžovým nádychom. Rekryštalizácia z EtOH poskytla nie celkom bielu pevnú látku (0,54 g, 95 %) , m/z 175 (M).

Príprava medziproduktov podľa reakčnej schémy 4

Etylester kyseliny 4 -(2-nitrofenyl)- 4-trimetylsilanyloxybutyrovej (zlúčenina všeobecného vzorca XXI) pridal roztok (1-etoxycyklov bezvodom DCM

Do suspenzie čerstvo skondenzovaneho jociidu zmočnaténo (5,28 g, 16,5 mmol) v bezvodom DCM (2 ml) sa pod argónom pri teplote miestnosti v priebehu 5 min

2-nitrobenzaldehydu (5,0 g, 33,0 mmol) a propyloxy)trimetylsilanu (7,50 g, 43,0 mmol) (20 ml). Po 1,5 h sa do reakčnej zmesi pridala kyselina chlorovodíková (IM, 50 ml) a výsledná sa extrahovala DCM (3x 50 ml) . Zlúčené organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom, sodným a po odparení prchavých podielov poskytli olej. Purifikácia chromatografiou na silikagéli za použitia elučnej sústavy⁷ hexán/etyiacetát (9:1) poskytla titulnú zlúčeninu (8,3 g, 77 %) vo forme bezfarebného oleja; m/z 324 (M) . Ako vedľajší produkt reakcie sa izoloval etylester kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl)butyrovej. [Výťažok: 10 %, m/z 254(MH)]

Etylester kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-oxobutyrovej (zlúčenina všeobecného vzorca XXII)

Do roztoku etylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimetylsilanyloxybutyrovej (530 mg, 1,6 mmol) v bezvodom DCM (5 ml) sa pod argónom sa pridal PCC (pyridínium-chlórchromát) (878 mg, 4,1 mmol) a výsledná zmes sa 20 h intenzívne miešala. Potom sa pridal silikagél(5 g) a zmem sa prefiltrovala. Filtrát sa nasledovne odparovaním zbavil prchavých podielov a zvyšok sa purifikoval chromatografiou na silikagéli za použitia elučnej sústavy ezylaceCát/hexán (3:1) za vzniku titulnej zlúčeniny (375 mg, 92 %) vo forme bezfarebnej kvapaliny; m/z 252 (MH).

Etylester kyseliny 4-(2-amínofenyl)-4-oxobutyrovej (zlúčenina všeobecného vzorca XXIII)

Metóda 1

Roztok etylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-oxobutyrovej (200 mg, 0,8 mmol) v bezvodom MeOH (5 ml) sa za prítomnosti Pd/C (20 mg) 3 h hydrogenoval (101 kPa) . Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa odparovaním zbavil prchavých podielov. Purifikácia filtráciou cez silikagél za použitia DCM ako elučného činidla poskytla titulnú zlúčeninu (140 mg, 80 %; vo forme bezfarebného oleja; m/z 222 (MH) .

Metóda 2

Do roztoku etylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl) butyrovej (200 mg, 0,9 mmol) v bezvodom DCM (10 ml) sa pridal 4-metylmorfolín N-oxid (157,4 mg, 1,3 mmol) a tetrapropylamóniumperrutenán (31,5 mg, 0,09 mmol) a výsledná zmes sa 1 h miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltrovala a prepláchla éterom.

Purifikácia tohto zvyšku filtráciou na silikagéli za použitia DCM ako elučného činidla poskytla titulnú zlúčeninu (107 mg, 54 %) vo forme bezfarebného oleja; m/z 222 (MH).

Metóda 3

Do roztoku etylesteru kyseliny 4 -(2-amínofenyl) -4 -trimetylsilanyloxybutyrovej (200 mg, 0,7 mmol) v bezvodom DCM (10 ml) sa pridal 4-metylmorfclin 17-oxid (157,4 mg, 1,3 mmol) a tetrapropylamóniumperrutenán (31,5 mg, 0,09 mmol) a výsledná zmes sa 1 h miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltrovala a prepláchla éterom. Purifikácia tohto· zvyšku filtráciou cez silikagél za použitia DCM ako elučného činidla poskytla titulnú zlúčeninu (84 mg, 54 %) vo forme bezfarebného oleja; m/z 222 (MH).

Etylester kyseliny 4-(2-amínofenyl)-4-trimetylsilanyloxybutyrove j (zlúčenina všeobecného vzorca XXVI)

Roztok etylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimetylsilanyloxybutyrovej (200 mg, 0,6 mmol) v bezvodom EtOAc (5 ml) sa cez noc hydrogenoval (101 kPa) za prítomnosti Pd/C (20 mg) . Potom sa zmes prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa rozpustil v bezvodom MeOH (5 ml) a 1 h ďalej hydrogenoval (101 kPa) za prítomnosti Pd/C (20 mg). Zmes sa opäť prefiltrovala a filtrát sa odparovaním zbavil prchavých podielov. Purifikácia tohto zvyšku filtráciou cez silikagél za použitia elučnej sústavy hexán/etylacetát (8:1) poskytla titulnú zlúčeninu (130 mg, 72 %) vo forme bezfarebného oleja; m/z 295 (M).

Etylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-hydroxybutyrovej (zlúčenina všeobecného vzorca XXV)

Metóda 1

Roztok etylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl)butyrovej (200 mg, 0,8 mmol) v bezvodom MeOH (5 ml) sa 5 h hydrogenoval (101 kPa) za prítomnosti Pd/C (20 mg) . Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa odparovaním zbavil prchavých podielov. Purifikácia tohto zvyšku filtráciou cez silikagél za použitia elučnej sústavy etylacetát/hexán (3:1) poskytla titulnú zlúčeninu (100 mg, 57 %) vo forme bezfarebného oleja; m/z 224 (M).

Metóda 2

Roztok etylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimetylsilanyloxybutyrovej (200 mg, 0,6 mmol) v bezvodom MeOH (5 ml) s niekolkými kvapkami etylacetátu sa 20 h hydrogenoval (101 kPa) za prítomnosti Pd/C (20 mg) . Zmes sa nasledovne prefiltrovala a filtrát sa odparovaním zbavil prchavých podielov. Purifikácia tohto zvyšku filtráciou na silikagéli za použitia elučnej sústavy DCM/etylacetát (8:1) poskytla titulnú zlúčeninu (115 mg, 84 %) vo forme bezfarebného oleja; m/z 224 (M) .

3,4-Dihydro-ÍH-1-benzazepin-2,5-dión (zlúčenina všeobecného vzorca X)

Do suspenzie hydridu sodného (10 mg, 0,43 mmol) v bezvodom THF (1 ml) sa pridal pod argónom pri -40 °C etylester kyseliny 4-(2-amínofenyl)-4-oxobutyrcvej (80 mg, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa nasledovne nechala cez 3 h ohrievať až na teplotu miestnosti a potom sa pridala do vody (20 ml) . Zmes sa potom extrahovala DCM (3x 15 ml) a zlúčené extrakty sa sušili (síran sodný) a po odparení prchavých podielov poskytli nie celkom bielu pevnú látku.

Rekryštalizácia z EtOAc poskytla bielu pevnú látku (51 mg, 81 %), m/z 175 (M).

Príklad A

Obvyklým spôsobom sa pripravili tablety majúce nasledujúce zloženie.

Mg/Tableta

Účinná zložka	5
Laktóza	45
Kukuričný škrob	15
Mikrokryštalická celulóza	34
Stearát horečnatý	1 Hmotnosť tablety 100

Príklad. B
Vyrobili sa	kapsule nasledujúceho	zloženia
	mg/Kapsula
Účinná zložka			10
Laktóza			155
Kukuričný škrob			3 3
Mastenec			C
	Hmotnosť náplni	ŕCclO S U J- β	20(

Účinná zložka, laktóza a kukuričný škrob sa najprv zmiešali v zmiešavací a nasledovne v rozmliažďovacom zariadení. Zmes sa vrátila do zmiešavača, pridal sa mastenec a všetko sa dokonale premiešalo. Zmes sa strojovo naplnila do tvrdých želatínových kapsulí.

Príklad C
Pripravili sa	čapíky majúce nasledujúce zloženie.
Účinná zložka	mg/Čapík 15
Hmota čapika	1285 Celkom 1300
Hmota čapika	sa roztavila v sklenenej alebo olovenej

nádobe, dokonale premiešala a ochladila na 45 °C. Potom sa pridala jemne rozprášená účinná zložka a v miešaní sa pokračovalo až do vytvorenia dokonalej disperzie. Zmes sa naliala do foriem na výrobu čapíkov s vhodnou veľkosťou a nechala sa ochladiť. Čapíky sa nasledovne vybrali z foriem a jednotlivo zabalili do voskového papiera alebo kovovej fólie.

Claims (16)

1. Zlúčenina všeobecného vzore;

kde znamená atóm halogénu alebo nižšiu alkylovú skupinu;

R^z znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, - (CK₂)enylovú skupinu, kde fenylový kruh môže byť prípadne substituovaný nižšou alkoxyskupinou, alebo znamená - (CH₂) indolylovú skupinu;

R³ znamená -C(0)O-nižšíu alkylovú skupinu, -C(O)OH alebo päťčlennú heteroaromatickú skupinu, ktorej kruhy môžu byť substituované nižšou alkylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou;

n znamená 0, 1 alebo 2;

m znamená 0, 1 alebo 2;

a jej farmaceutický prijatelné adičné solí kyselín.

2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R³ znamená päťčlennú heteroaromatickú skupinu, ktorej kruhy môžu byť substituované cykloalkylovou skupinou.

3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R³ znamená -C(0)O-nižšiu alkylovú skupinu, R¹ znamená atóm vodíka a R² má význam definovaný v nároku 1.

4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 3, ktorou je etylester kyseliny 9H- imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] Ľl]benzazepín-10-karboxylovej, etylester kyseliny 6-(1-metyletyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovéj, etylester kyseliny 6-cyklopropyl-9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovéj, etylester kyseliny 6-[ (4-metoxyfenyl)metyl]-9H-imidazo-[1,5a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovej alebo etylester kyseliny 6-metyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrímido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej.

5. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1, kde R³ znamená -C(0)0-nižšiu alkylovú skupinu, R³ ná význam definovaný v nároku 1 a R¹ znamená atóm. halogénu.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 5, ktorou je etylester kyseliny 3 - fluór-6-metyl-9H-imídazoí 1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepín-10-karboxylovéj, etylester kyseliny 3 - fluór-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a] pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj, etylester kyseliny 3 - fluór-6-(1-metyletyl)-9H-imidazc-[1, 5 a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10 - karboxylovéj, etylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluór-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovej alebo etylester kyseliny 3-bróm-6-metyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepín-10-karboxylovéj.

7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R³ znamená 1,2,4-oxadiazolylovú skupinu alebo izoxazolylovú skupinu, prípadne substituovanú nižšou alkylovou skupinou alebo cykloalkylovou skupinou, R² znamená nižšiu alkylovú skupinu, n znamená 0 alebo 1 a R¹ znamená atóm halogénu.

8. Zlúčenina všeobecného vzorca i podlá nároku 7, ktorou je

1C - (3 - cyklopropyl -1,2,4- oxadiazol - 5 - yl 'í - 6 - met yl - 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepín alebo

2-bróm-ll-metyl-7-(5-metylizoxazol- 3-y1)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulén.

9. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viacej zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8 a farmaceutický prijateľné excipienty.

10. Liečivo podľa nároku 9 na liečbu chorôb súvisiacich s GABA A 0(5 podj ednotkou.

11. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) uvedenie zlúčeniny všeobecného vzorca do reakcie s fosforoxychloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca kde majú substituenty R¹ a R² a n významy uvedené v nároku 1, a uvedenie tejto zlúčeniny do reakcie s •,Έ,Ν^'ΐΥ'Ύΐ

IV za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca a táto zlúčenina sa cyklizuje s

MeCOjH za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca kde majú R¹ až R³ a n významy uvedené v nároku 1, alebo sa kde majú substituenty R¹ a R² a n významy definované v nároku 1, uvedie do reakcie s !Va za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo sa

c) jeden alebo viacero substituentov R¹ až R³, ktorých definície sú uvedené vyššie, modifikuje a, pokial je to žiadúce, potom sa získané zlúčeniny prevedú na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ kyseliny.

12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 8 pripravená spôsobom podlá nároku 10 alebo ekvivalentným spôsobom.

13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8 na liečbu chorôb.

14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8 na prípravu liečiva na liečbu kognitívnych porúch.

15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 8 na prípravu liečiva na liečbu Alzheimerovej choroby.

16. Vynález, ako j e tu opísaný.