CN102503940B - 制备泰比培南酯开环杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备泰比培南酯开环杂质的方法，该方法操作简便，反应时间短，有效控制了酯基的水解，产物纯度在95％以上，为淡黄色固体，性状好，适合作为对照品进行泰比培南酯的杂质研究。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及泰比培南酯开环杂质的制备方法。
背景技术
泰比培南匹伏酯(II)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体泰比培南C2位羧酸酯化形成的前药。泰比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。作为泰比培南的前药，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为：
泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，根据原研公司提交的注册资料显示，可能存在的杂质如下表所示：
表1
在对泰比培南酯原料药进行质量研究时，需要使用这些杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求，能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。其中P2是泰比培南酯(II)在酸性条件下的开环产物(I)，而开环的同时泰比培南酯的酯基也容易水解成羧酸，从而产生杂质P9。因此需要寻找一种能够制备高纯度的P2的方法。
发明内容
本发明提供了一种制备泰比培南酯的开环杂质的方法，该方法操作简便，反应时间短，收率高，产物纯度在95％以上。
本发明提供的制备式(I)所示的泰比培南酯的开环杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将泰比培南酯加入2N HCl中，10～30℃搅拌；
2)反应液澄清后，立即用二氯甲烷萃取；
3)用碱将水相pH调节至7.0±0.1，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、2，6-二甲基吡啶；
4)用二氯甲烷萃取，干燥有机层；
5)将有机相干燥，过滤，浓缩。
进一步优化，步骤1)所述的反应温度25℃，反应时间为0.5～1小时；步骤3)所述碱优选碳酸钾；除有机碱2，6-二甲基吡啶外，其它无机碱均可配成饱和溶液再使用。
根据现有技术已知，泰比培南酯在酸的作用下β-内酰胺环会开环，但是研究过程中发现，泰比培南酯结构中有酯基，在酸性条件下酯基易水解，因此得到的产品纯度较低。因此，研究人员对开环反应以及后处理中的工艺条件进行摸索，结果见下表：
| 反应温度 | 酸 | 反应时间 | PH值 | 萃取溶剂 | 实验结果 |
| 25℃ | 硫酸 | 1h | 7 | - | 无目标产物，生成P9 |
| 25℃ | 甲酸 | 1h | 7 | - | 无目标产物，生成A |
| 25℃ | 乙酸 | 1h | 7 | - | 无目标产物，生成B |
| 5℃ | 1N盐酸 | 10h | 7 | - | 反应进度慢，杂质多 |
| 25℃ | 1N盐酸 | 1h | 7 | - | 反应进度慢，杂质多 |
| 25℃ | 3N盐酸 | 1h | 7 | - | 酸性太强，生成A |
| 25℃ | 2N盐酸 | 2h | 7 | - | 反应时间过长，生成A |
| 25℃ | 2N盐酸 | 1h | 7 | 乙酸乙酯 | 无法萃取出目标产物 |
| 25℃ | 2N盐酸 | 1h | 8 | 二氯甲烷 | 打开的环又关闭 |
| 25℃ | 2N盐酸 | 1h | 6 | 二氯甲烷 | 收率较低 |
表2
其中杂质P9为开环且酯基水解物，化合物A为开环且N-甲酰化物、化合物B开环且N-乙酰化物为，化合物A、B结构式分别如下：
另外，研究时发现，反应完毕后需立即进行后处理，因为随着反应液放置时间增长，酯基水解会增多，产物中杂质P9的含量会增多。
通过多次工艺摸索，得出本发明的制备方法，该方法操作简便，反应时间短，有效控制了酯基的水解，产物纯度在95％以上，为淡黄色固体，性状好，适合作为对照品进行泰比培南酯的杂质研究。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水100ml加入反应瓶中，在25℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用饱和碳酸钾溶液将反应液pH调节至7.0，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.5％。
实施例2
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水200ml加入反应瓶中，在30℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用饱和碳酸钾溶液将反应液pH调节至7.0，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.2％。
实施例3
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水100ml加入反应瓶中，在10℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用饱和碳酸氢钾溶液将反应液pH调节至6.9，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.0％。
实施例4
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水100ml加入反应瓶中，在25℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用2，6-二甲基吡啶将反应液pH调节至7.2，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.3％。
Claims (5)
1.制备如式I所示的泰比培南酯开环杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将泰比培南酯加入2N HCl中，10～30℃搅拌；
2)反应液澄清后，立即用二氯甲烷萃取；
3)用碱将水相的pH调节至7.0±0.1，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、2，6-二甲基吡啶；
4)用二氯甲烷萃取，干燥有机层；
5)将有机相干燥，过滤，浓缩；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)温度为25℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)反应时间为0.5～1小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述的碱为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中干燥时采用的干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
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| 泰比培南酯的合成工艺研究;史颖 等;《中国药物化学杂志》;20111031;第21卷(第5期);第383-385,390 * |
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