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CN106699761B - 一种关于替比培南酯杂质p8的合成方法 - Google Patents

一种关于替比培南酯杂质p8的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机化学技术领域，具体而言，涉及一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法。本发明方法合成得到的替比培南酯杂质P8，纯度高，可直接用于替比培南酯中杂质的质量控制；另外，本发明合成方法，操作简便，原料易得，且反应条件温和，重复性良好，适宜于杂质P8的合成。

Description

一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法
技术领域
本发明涉及西药技术领域，具体而言，涉及一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法。
背景技术
替比培南酯(Tebipenem pivoxil)化学名称：(4R,5S,6S)-3-(1-(4,5-二氢-2-噻唑基)氮杂环丁烷-3-硫醇基)-6-(1R-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸特戊酰氧甲酯；分子式：C22H31N3O6S2。主要用于儿童耳鼻喉感染、上呼吸道感染、中耳炎、细菌性肺炎抗细菌感染。
有关物质的存在直接影响到产品的质量及安全性，因此对产品中主成分及有关物质的质量控制有着重要的意义。
目前部分替比培南酯的有关杂质已有相关合成报道或容易获得，但对于替比培南酯杂质P8的合成未见报道。杂质P8为聚合物杂质，从目前了解的业内情况来看，P8的合成相对困难，尚未见该杂质化合物合成工艺的相关报道，市面上也没有正规标准品销售。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一种操作简便、且能够成功获得替比培南酯杂质P8的合成方法，替比培南酯杂质P8化学结构式如式4：
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案为，一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：
①式2化合物与特戊酸氯甲酯在碱性条件下反应得到式3化合物；
②式3化合物与式1化合物通过羟基与羧基发生缩合反应得到式4化合物。
进一步，所述的溶剂为质子性溶剂，本发明一个具体实施方式中选自水。
进一步，所述式2化合物采用式1化合物在强碱存在条件下，发生开环反应得到。
进一步，步骤①中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、DIPEA、TEA、DMAP等有机或无机碱中的一种或多种组合。
步骤①中溶剂为非质子极性溶剂，可以选自乙腈、丙酮、THF、DMF中的一种或多种组合。
作为优选，步骤①中所述碱为DIPEA，采用DMF为溶剂。
进一步，步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比低于1：1。
进一步，步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：2～6。
作为优选，步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：4。
进一步，步骤①中所用式2化合物与碱摩尔比小于1：2。
进一步，步骤①中所选用式2化合物与碱摩尔比为1：3～7。
作为优选，步骤①中所选用式2化合物与碱摩尔比为1：4.5。
进一步，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：5～20(g/ml)。
作为优选，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：8(g/ml)。
进一步，步骤①反应温度为0℃～80℃；反应时间为1～10h。
作为优选，步骤①反应温度为45℃；反应时间为4h。
进一步，步骤②中活性催化剂选自HOBT、HOAT、DMAP中的一种或多种组合。
进一步，步骤②中缩合剂为EDCI；
作为优选，所述步骤②中活性催化剂为DMAP。
进一步，所述步骤②中溶剂为非质子极性溶剂，可以选自乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF、CHCl3、CH2Cl2中的一种或多种组合。
作为优选，步骤②所用溶剂为CH2Cl2。
进一步，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比低于1：0.8。
进一步，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：1～3。
作为优选，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：1.5。
进一步，步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比小于1：0.1。
进一步，步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比为1：0.2～0.8。
作为优选，步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比为1：0.6。
进一步，步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比低于1：1.5。
进一步，步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：2～4。
作为优选，步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：3。
进一步，步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：10～30(g/ml)。
作为优选，步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：20(g/ml)。
进一步，所述步骤②反应温度为室温；反应时间为2～16h。
作为优选，所述步骤②反应时间为10h。
进一步，步骤②中式1化合物的醇羟基可以先通过保护后再反应，以此提高收率。
本发明方法合成得到替比培南酯有关杂质P8，操作简便，原料易得且反应条件温和，重复性良好。
当然，在反应合成得到目标化合物后，还需要使用常规纯化方法，例如萃取、洗涤、打浆、柱色谱等方式。本发明一个具体实施方式中，是在反应完成后使用CH2Cl2萃取，有机相除去溶剂后，石油醚打浆，再上制备色谱纯化。
制备色谱方法可以采用常规的条件进行分离制备，本发明中使用的色谱条件如下：
色谱柱：C18制备柱(十八烷基键合硅胶)
流动相梯度条件：
检测波长可以通过全波段扫描后确定。
经过上述纯化方式后，本发明最终得到的产品纯度高，可直接用于对替比培南酯中有关杂质的质量控制。本发明式2化合物为已知的一种替比培南酯杂质，可以通过购买市售产品获得，也可以通过现有技术制备得到，本发明中采用如下方法制备：
式1化合物在强碱存在条件下，发生开环反应得到式2化合物。其中，强碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾，DBU等有机或无机碱中的一种或多种组合。该反应的溶剂为质子性溶剂，如水。式1化合物与碱摩尔比可以高于1：5。
当然，式2化合物的获取方式不应该局限于本发明如上描述的具体方法，现有技术的所有获取方式均可使用。
附图说明
图1是本发明目标化合物的核磁图；
具体实施方式
下面通过具体的实施例子并结合附图对本发明做进一步的详细描述。
实施例1：一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：
①取化合物2于9.5g于150mL单口瓶中并加入DMF 15mL溶解，室温下加入DIPEA13.8g和特戊酸氯甲酯14.3g，加了完毕后，反应置于45℃油浴中加热反应4h。待反应结束后，降温后将反应体系慢慢滴加到水中，析出的固体直接抽滤即得到12.5g纯度为93.6％的式3化合物，收率约83％；
②取化合物3 12.5g于250mL单口瓶中并加入干燥CH2Cl2 150mL溶解，室温下加入式1化合物11.4g，EDCI 11.4g和DMAP 1.5g，加料完毕后，反应于室温反应10h。待反应结束后，向反应体系加水并用CH2Cl2萃取3次，合并有机相并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干，残留固体用石油醚、打浆，抽滤即得到13.1g纯度为90.8％的式4化合物，收率约66％，取纯度为90.8％的式4化合物1.0g，用CH3CN溶解后，通过制备色谱得到纯度为98.2％的式4化合物约650mg。
制备色谱条件：
色谱柱：C18制备柱5μm，30×100mm
流速：25mL/min
波长：214nm和254nm
流动相梯度条件：
时间(min) 乙腈 10mM NH4HCO3·水溶液
0 5 95
5 10 90
10 15 85
12 18 82
17 95 5
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.08(3H,d,J＝7.2Hz),1.197-1.218(24H,m),1.28(3H,d,J＝6.4Hz),1.41(3H,d,J＝6.0Hz),2.67-2.70(1H,m),2.75-3.04(4H,m),3.15(2H,t,J＝8.4Hz),3.26-3.27(1H,m),3.34-3.39(4H,m),3.80(1H,s),3.87-3.91(2H,m),3.95-4.03(8H,m),4.11-4.14(1H,m),4.24-4.27(2H,m),4.34-4.44(4H,m),4.63-4.66(1H,m),5.28-5.35(1H,m),5.74-5.77(1H,m),5.83(1H,d,J＝5.2Hz),5.90(1H,s).
EM(计算值)：994.3；MS(ESI)m/e(M+1H)+：995.2；(M/2+1H)+:498.3。
实施例2：一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：
①式2化合物与特戊酸氯甲酯在碱性条件下反应得到式3化合物；
②式3化合物与式1化合物在活性催化剂与缩合剂作用下反应得到式4化合物，先用CH2Cl2萃取，有机相除去溶剂后，石油醚打浆，再上制备色谱纯化，式1化合物的醇羟基先通过保护后再进行反应，以此提高收率。；
所述步骤①、②均在溶剂中进行。
步骤①中所述碱为DIPEA，溶剂为DMF。步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：4；步骤①中所用式2化合物与碱摩尔比为1：4.5，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：8(g/ml)；步骤①反应温度为45℃；反应时间为4h。
步骤②中活性催化剂为DMAP，缩合剂为EDCI；步骤②中溶剂为CH2Cl2中的一种或多种组合，步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：1.5；步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比小于1：0.6；步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：3；步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：20(g/ml)，所述步骤②反应温度为室温；反应时间为10h。
实施例3：一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：
①式2化合物与特戊酸氯甲酯在碱性条件下反应得到式3化合物；
②式3化合物与式1化合物在活性催化剂与缩合剂作用下反应得到式4化合物，再进行纯化；
所述步骤①、②均在溶剂中进行。
步骤①中所述碱为碳酸钠，溶剂为乙腈。步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：6；步骤①中所用式2化合物与碱摩尔比小于1：7，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：20(g/ml)。步骤①反应温度为80℃；反应时间为1h。
步骤②中活性催化剂选自HOBT，缩合剂为EDCI；步骤②中溶剂为THF；步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：3；步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比小于1：0.8；步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：4；步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：30(g/ml)，所述步骤②反应温度为室温；反应时间为2h。
实施例4：一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，包括以下步骤：
①式2化合物与特戊酸氯甲酯在碱性条件下反应得到式3化合物；
②式3化合物与式1化合物在活性催化剂与缩合剂作用下反应得到式4化合物，式1化合物的醇羟基通过保护后再进行反应，以此提高收率；
所述步骤①、②均在溶剂中进行。
步骤①中所述碱为碳酸钠、碳酸钾、DIPEA的组合，溶剂为乙腈、DMF的组合；步骤①中所选用式2化合物与特戊酸氯甲酯摩尔比为1：2；步骤①中所用式2化合物与碱摩尔比为1：3，步骤①中式2化合物的质量与溶剂的体积比为1：5(g/ml)；步骤①反应温度为0℃℃；反应时间为10h。
步骤②中活性催化剂为HOBT、HOAT、DMAP的组合；步骤②中溶剂选自乙腈、DMF、CHCl3的组合；步骤②中所用式3化合物与式1化合物摩尔比为1：1；步骤②中所用式3化合物与活性催化剂摩尔比小于1：0.2；步骤②中所用式3化合物与缩合剂摩尔比为1：2；步骤②中所用式3化合物的质量与溶剂的体积比为1：10(g/ml)，反应温度为室温；反应时间为16h。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，在本发明的精神和原则内可以有各种更改和变化，这些等同的变型或替换等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
①取化合物2于9.5g于150mL单口瓶中并加入DMF 15mL溶解，室温下加入DIPEA 13.8g和特戊酸氯甲酯14.3g，加了完毕后，反应置于45℃油浴中加热反应4h，待反应结束后，降温后将反应体系慢慢滴加到水中，析出的固体直接抽滤，即得式3化合物；
②取化合物3 12.5g于250mL单口瓶中并加入干燥CH2Cl2 150mL溶解，室温下加入式1化合物11.4g，EDCI 11.4g和DMAP 1.5g，加料完毕后，反应于室温反应10h，待反应结束后，向反应体系加水并用CH2Cl2萃取3次，合并有机相并用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩干，残留固体用石油醚、打浆，抽滤即得式4化合物。
2.根据权利要求1所述的一种关于替比培南酯杂质P8的合成方法，其特征在于，所述方法还包括制备色谱纯化，制备色谱条件如下：
制备色谱柱填料：十八烷基键合硅胶
流动相梯度：
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