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CN103709166B - 一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法 - Google Patents

一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种泰比培南酯聚合物杂质P8的合成方法，该方法以泰比培南以及泰比培南酯的开环杂质P9为起始原料，分别经成醚和成酯反应得到的产物进行缩合反应成酯，再脱去叔丁基二甲基硅基保护基，经重结晶纯化后得到纯度90%以上目标化合物，可作为对照品供泰比培南酯质量研究中聚合物杂质的定性定量研究使用，以控制原料药泰比培南酯有关物质的含量，保证泰比培南酯原料药的质量。

Description

一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法
技术领域
发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的聚合物杂质的制备方法。
背景技术
泰比培南匹伏酯（Ⅰ）是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体泰比培南C2位羧酸酯化形成的前药。泰比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。作为泰比培南的前药，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为：
泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，根据原研公司的相关资料显示，可能存在的杂质如下表所示：
由上表可知，泰比培南原料药中可能会存在聚合物杂质P8。在对泰比培南酯原料药进行质量研究时，需要使用这些杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求，能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。碳青霉烯类抗生素聚合物往往是导致过敏的原因，因此为确保药物安全性，对泰比培南酯原料药中聚合物的定性定量研究具有重要意义。由泰比培南酯降解的获得P8的产物成分复杂，难以纯化，不能用于定性定量研究。因此需要开发合成泰比培南酯聚合物杂质P8化合物的方法，产品适合用于泰比培南酯原料药的质量研究和质量控制。
发明内容
本发明提供了一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法，该方法制备得到的目标聚合物与降解得到的聚合物相比，结构明确，产物目标聚合物纯度90%以上，可作为泰比培南酯质量研究中聚合物杂质P8的定性定量研究的对照品使用。
本发明提供的一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）泰比培南与叔丁基二甲基氯硅烷进行成醚反应制备T24化合物；
2）P9化合物与特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯进行酯化反应制备P10化合物；
3）T24化合物与P10化合物进行酯化缩合制备T26化合物，采用DCC、DIC、PyBOP、TBTU、HATU中的任意一种与HOBt的组合作为缩合剂，反应溶剂可选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种；
4）T26化合物在四烷基氟化铵存在下脱保护基制备P8化合物，所述四烷基氟化铵为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丙基氟化铵、四丁基氟化铵中的任意一种；
合成路线如下：
步骤1）制备T24化合物的起始原料泰比培南也是制备泰比培南匹伏酯时的中间体之一，泰比培南可按照CN102304129公开的方法制备。步骤1）选用叔丁基二甲基氯硅烷为上保护基的试剂，反应采用DMF（二甲基甲酰胺）为溶剂，选用三乙胺和DMAP（4-二甲氨基吡啶）混合碱催化，0℃反应至完全。反应完毕后反应液经萃取后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化后备用。
步骤2）的P9化合物为现有技术公开的泰比培南酯原料药中可能存在开环杂质，可以按照CN102584812中公开的方法制备。P10化合物为将P9化合物结构中的两个羧基成特戊酸酯后的化合物，可参照由泰比培南制备泰比培南酯的方法制备。步骤2）P10化合物的制备采用的酯化试剂选用特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯，以DMF为溶剂，在三乙胺和三乙基苄基氯化胺存在下40～50℃反应。反应完毕后反应液经萃取后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化后备用。
步骤3）将步骤1）和步骤2）分别制得的T24化合物和P10化合物进行缩合成酯，T24与P10的摩尔比为1:0.8～1；经试验发现该步骤容易产生较多杂质，不便于后处理，发明人对多种缩合剂的进行了筛选，采用DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺）、DIC（N,N'-二异丙基碳二亚胺）、PyBOP（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基）、TBTU（O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸）、HATU（2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）中的任意一种与HOBt（1-羟基苯并三唑）的组合作为缩合剂，反应产物纯度较高，能够通过后处理纯化后得到产品进行下一步反应，优选DCC与HOBt的组合；步骤3）反应溶剂可选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种，优选二甲基甲酰胺。反应温度为-15～15℃，反应时间在1～5小时能够反应完全。反应完毕后，反应液经乙酸乙酯萃取，水洗后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯/石油醚洗脱系统进行梯度洗脱，体积比范围为1/20～1/1。
步骤4）将T26化合物中醇羟基的保护基叔丁基二甲基硅基脱掉，所述四烷基氟化铵优选四丁基氟化铵，反应溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种，优选四氢呋喃，反应温度为30～50℃，反应时间为24～48小时。反应完毕后将反应液减压浓缩，经重结晶可得到P8化合物，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中一种或者两种以上，优选异丙醇。
本发明提供了一种泰比培南酯聚合物杂质P8的合成方法，该方法以泰比培南以及泰比培南酯的开环杂质P9为起始原料，分别经成醚和成酯反应得到的产物进行缩合成酯，再脱去叔丁基二甲基硅基保护基，经重结晶纯化后得到纯度90%以上目标化合物，可作为对照品供泰比培南酯质量研究中聚合物杂质的定性定量研究使用，以控制原料药泰比培南酯有关物质的含量，保证泰比培南酯原料药的质量。
下面结合具体实施方式的实施例以及说明书附图对本发明做进一步说明。
说明书附图
附图1 泰比培南酯样品液相色谱图
附图2 泰比培南酯与聚合物杂质P8混合样品液相色谱图
具体实施方式
实施例1 T24的制备
反应瓶中依次加入200ml DMF，泰比培南（20g，78.1mmol），三乙胺(17.34g，156.2mmol,)，DMAP(0.3g，2.6mmol)，降温0℃，分批加入TBSCl（45.2g，299.9mmol）。完毕保温0℃反应2～3h。向反应瓶中加入EA/H2O300ml/300ml，分液，水相用乙酸乙酯300ml萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水300ml洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化，依次用石油醚、乙酸乙酯/石油醚（1/20）、乙酸乙酯洗脱，收集目标化合物的洗脱液浓缩得到产品(31.0g，62.48mmol)。
实施例2 P10的制备
反应瓶中加入120ml DMF，P9(20g，49.8mmol)，三乙胺(16ml，115mmol)，三乙基苄基氯化胺(20g，71.9mmol)，升温40～50℃，滴加入特戊酸氯甲酯(16ml，106.6mmol)，反应1～2h。向反应瓶中加入乙酸乙酯/水120ml/120ml，分液，水相用乙酸乙酯120ml萃取，合并有机相，用饱和食盐水120ml洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化，依次用乙酸乙酯/石油醚（1/10）、乙酸乙酯/石油醚（1/5）、乙酸乙酯/石油醚（1/3）洗脱，收集目标化合物的洗脱液浓缩得到产品(25g，39.7mmol)。
实施例3 T26的制备
250ml三口瓶中，加入T24(497mg，1mmol)、HOBt(152mg，1mmol)和50mlDMF，降温-10℃，加入DCC(206mg，1mmol)，搅拌30分钟，向其加入P10(567mg，0.9mmol)的10mlDMF溶液，完毕，保温-10～0℃反应2～3小时。向反应液中加入100ml水/100ml乙酸乙酯萃取，用水50ml洗涤有机相3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干。用硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚（1/20～1/1）梯度洗脱，收集目标化合物的洗脱液浓缩得T26(942mg，0.85mmol)。
实施例4 T26的制备
250ml三口瓶中，加入T24(497mg，1mmol)、HOBt(152mg，1mmol)和50mlDMF，降温-10℃，加入DIC(126mg，1mmol)，搅拌30分钟，向其加入P10(567mg，0.9mmol)的10mlDMF溶液，完毕，保温-10～0℃反应2～3小时。向反应液中加入100ml水/100ml乙酸乙酯萃取，用水50ml洗涤有机相3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干。用硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚（1/20～1/1）梯度洗脱，收集目标化合物的洗脱液浓缩得T26(706mg，0.636mmol)。
实施例5 T26的制备
250ml三口瓶中，加入T24(497mg，1mmol)、HOBt(152mg，1mmol)和50mlDMF，加入PyBOP(520.4mg，1mmol)，降温至-10℃，滴加入二异丙基乙胺（258.5mg，2mmol），搅拌30分钟，向其加入P10(567mg，0.9mmol)的10mlDMF溶液，完毕，保温-10～0℃反应2～3小时。向反应液中加入100ml水/100ml乙酸乙酯萃取，用水50ml洗涤有机相3次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干。用硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚（1/20～1/1）梯度洗脱，收集目标化合物的洗脱液浓缩得T26(654mg，0.589mmol)。
实施例6 P8的制备
将T26(942mg，0.85mmol)加入至50mlTHF中，升温至30～50℃，加入无水四丁基氟化铵(536mg，1.7mmol)，保温反应24～26小时，反应液减压浓缩至干，用10ml异丙醇重结晶得到P8(676mg，0.72mmol)，纯度90.1%。质谱m/z995.3264(M+)。
实施例7 P8的制备
将T26(942mg，0.85mmol)加入至50mlTHF中，升温至30～50℃，加入无水四甲基氟化铵(536mg，1.7mmol)，保温反应24～26小时，反应液减压浓缩至干，用10ml异丙醇重结晶得到P8(570mg，0.573mmol)，纯度90.5%。质谱m/z995.3264(M+)。
实施例8 将本发明制备的P8用于泰比培南酯样品的质量研究
泰比培南酯样品配制：称取泰比培南酯样品12.5mg加入至25ml容量瓶中，用甲醇溶解定量至25ml，HPLC定量进样2μL，记录色谱图见附图1。
泰比培南酯-P8混合样品配制：称取泰比培南酯样品12.5mg，P8样品1mg，加入至25ml容量瓶中，用甲醇溶解定量至25ml，HPLC定量进样2μL，记录色谱图见附图2。
色谱条件如下：
色谱柱：ultimate LP-C184.6mmx250mm,5mm
流动相：乙腈-25mmol/L KH2PO4(3.4g/L,pH6.0)
流速：1ml/min
柱温：30℃
波长：248nm
梯度洗脱顺序：
时间 乙腈 25mmol/L KH2PO4
0～15min 40%～70% 60%～30%
15～60min 70% 30%
对比附图1和附图2可知，泰比培南酯样品中无聚合物杂质P8。

Claims (8)

1.一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)泰比培南与叔丁基二甲基氯硅烷进行成醚反应制备T24化合物；
2)P9化合物与特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯进行酯化反应制备P10化合物；
3)T24化合物与P10化合物进行酯化缩合制备T26化合物，采用DCC与HOBt的组合作为缩合剂，反应溶剂为二甲基甲酰胺，反应温度为-15～15℃；
4)T26化合物在四烷基氟化铵存在下脱保护基制备P8化合物，所述四烷基氟化铵为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丙基氟化铵、四丁基氟化铵中的任意一种；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)采用二甲基甲酰胺为溶剂，选用三乙胺和DMAP混合碱催化，0℃反应至完全。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)以二甲基甲酰胺为溶剂，在三乙胺和三乙基苄基氯化胺存在下40～50℃反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)反应液经萃取后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化，采用洗脱液进行梯度洗脱，所述洗脱液为体积比范围为1/20～1/1的乙酸乙酯/石油醚洗脱系统。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述四烷基氟化铵为四丁基氟化铵。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)反应温度为30～50℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4)反应液浓缩后采用异丙醇进行重结晶纯化。
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