CN102584812A - 一种泰比培南酯杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备泰比培南酯杂质的方法，该方法操作简便，避免了使用昂贵的冻干设备以及操作繁琐的柱色谱提纯而得到了干燥的固体产品，产品纯度高，达到97％以上，能够直接用做泰比培南酯原料药质量研究时的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及一种泰比培南酯杂质的制备方法。
背景技术
泰比培南匹伏酯(II)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体泰比培南C2位羧酸酯化形成的前药。泰比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。作为泰比培南的前药，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为：
泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，根据原研公司的相关资料显示，可能存在的杂质如下表所示：
表1
在对泰比培南酯原料药进行质量研究时，需要使用这些杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求，能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。
式II的泰比培南酯在酸性条件下容易发生β-内酰胺环开环或者酯基水解，开环产生杂质 P2，开环同时酯基水解会产生杂质P9即式I化合物。
发明内容
本发明提供了一种泰比培南酯杂质的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，反应时间短，产物纯度在97％以上。
本发明提供的一种制备如式(I)化合物所示的泰比培南酯杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)反应：将泰比培南加入至浓度为2N的NaOH或HCl溶液中，-5～10℃保温反应；
2)中和：加入浓度为2N的HCl或NaOH溶液调节pH至4～6；
3)固化：加入丙酮搅拌，静置冷却，倾去上层清液；
4)除盐：加入乙醇或甲醇溶解，冷却，抽滤；
5)析晶：滤液中加入异丙醚析晶；
6)抽滤，干燥。
进一步优化，步骤1)反应时间为10～30分钟；步骤1)中泰比培南与NaOH或HCl溶液的重量/体积(g/ml)比为1∶2～4，优选1∶2.5；
步骤2)中pH值优选5.6；
步骤3)和4)的操作温度为-10～10℃，优选-5～0℃；
步骤5)析晶温度为-20～0℃，优选-5～0℃；
步骤6)所述干燥方法为真空干燥。
本发明所使用的泰比培南可通过现有技术中的任意方法制备，纯度为99.5％以上。
实验中发现，反应使用的NaOH或HCl溶液若浓度过低的话反应较慢，且浓度低反应所需酸或碱的体积较大，水量较多，加入丙酮使产物及盐析出所需有机溶剂的体积较大，浪费溶剂且不易操作，若浓度过高，反应温度上升过高，不易控制反应进度，产生其他杂质，因 此确定所使用的NaOH或HCl溶液的浓度为2N最适合。而调节pH值时，由于式(I)化合物结构中含有碱性中心和酸性中心，过酸会导致形成盐酸盐，过碱会形成钠盐，由于成盐后分子量变大，导致最后的收率会大于理论收率，而产品却是目标产物式(I)化合物及其盐的混合物，通过多次实验及结构确证确定pH值的范围最好在4～6之间，最优选pH值5.6。步骤3)加入丙酮搅拌静置后，下层是包含产物及NaCl的混合物，为紧附着于容器底部的粘稠固体，上层为丙酮和水的混合溶剂，能够直接倾出。
本发明提供了一种制备如式(I)化合物所示的泰比培南酯杂质的方法，该方法操作简便，避免了使用昂贵的冻干设备以及操作繁琐的柱色谱提纯而得到了干燥的固体产品，产品纯度高，达到97％以上，能够直接用做泰比培南酯原料药质量研究时的杂质对照品。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
将泰比培南20g加入到预冷至-5～0℃的2N NaOH溶液50ml中，-5～0℃保温30min。向反应液中滴加入2N HCl溶液调pH至4.5，完毕加入丙酮800ml，冷到-5～0℃，静置，倾去上层溶液。残余物加入0℃乙醇200ml溶解，冷至-5℃，抽滤除去不溶物，滤液滴加入异丙醚600ml，0℃析晶。抽滤，滤饼用50ml异丙醚洗涤，抽干后迅速转移至真空干燥箱中室温真空干燥，得白色产品16.8g，HPLC 98.2％，收率95.5％。
实施例2
将泰比培南20g加入到预冷至0～5℃的2N NaOH溶液50ml中，-5～0℃保温15min。向反应液中滴加入2N HCl溶液使PH5.6，完毕加入丙酮800ml，冷至-5～0℃，静置，倾去上层溶液。残余物加入0℃甲醇200ml溶解，冷至-10℃，抽滤除去不溶物，滤液滴加入异丙醚600ml，-20℃析晶。抽滤，滤饼用50ml异丙醚洗涤，抽干后迅速转移至真空干燥箱中室温真空干燥，得白色产品17.2g，HPLC 97.5％，收率97.8％。
实施例3
将泰比培南20g加入到预冷至-5～0℃的2N HCl溶液50ml中，5～0℃保温30min。向反应液中滴加入2N NaOH溶液使PH5.6，完毕加入丙酮800ml，冷至-5～0℃，静置，倾去上 层溶液。残余物加入0℃乙醇200ml溶解，冷至-5℃，抽滤除去不溶物，滤液滴加入异丙醚600ml，-5℃析晶。抽滤，滤饼用50ml异丙醚洗涤，抽干后迅速转移至真空干燥箱中室温真空干燥，得白色产品15.7g，HPLC 97.2％，收率89.3％。
实施例4
将泰比培南20g加入到预冷至-5～0℃的2N HCl溶液50ml中，0～10℃保温20min。向反应液中滴加入2N NaOH溶液使PH6，完毕加入丙酮800ml，冷至-5～0℃，静置，倾去上层溶液。残余物加入0℃乙醇200ml溶解，冷至-5℃，抽滤除去不溶物，滤液滴加入异丙醚600ml，-10℃析晶。抽滤，滤饼用50ml异丙醚洗涤，抽干后迅速转移至真空干燥箱中室温真空干燥，得白色产品16.6g，HPLC 97.6％，收率94.4％。
Claims (9)
1.一种制备如式(I)化合物所示的泰比培南酯杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)反应：将泰比培南加入至浓度为2N的NaOH或HCl溶液中，-5～10℃保温反应；
2)中和：加入浓度为2N的HCl或NaOH溶液调节pH至4～6；
3)固化：加入丙酮搅拌，静置冷却，倾去上层清液；
4)除盐：加入乙醇或甲醇溶解，冷却，抽滤；
5)析晶：滤液中加入异丙醚析晶；
6)抽滤，干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)反应时间为10～30分钟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中泰比培南与NaOH或HCl溶液的重量/体积比为1∶2～5。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤1)中泰比培南与NaOH或HCl溶液的重量/体积比为1∶2.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中pH值为5.6。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)和4)的操作温度为-10～10℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤3)和4)的操作温度为-5～0℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)析晶温度为-20～0℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤6)所述干燥方法为真空干燥。
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Granted publication date: 20140312 Termination date: 20161118 |