CN102304129B - 一种适合工业化生产替比培南的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种适合工业化生产替比培南的合成方法，该方法相比于现有的合成替比培南的方法使用的有机溶剂单一，便于回收利用，且使用量较少，节约资源，降低环境污染，且合成得到的替比培南粗品纯度达到99.8％以上。本发明制备得到的替比培南粗品精制时仅选用纯水作为溶剂进行重结晶即可得到纯度达到99.9％以上，最大单杂含量小于0.1％的替比培南，精制方法操作简单，不使用有机溶剂，不污染环境，进一步节约了资源，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种适合工业化生产替比培南的制备方法。
背景技术
替比培南匹伏酯(L-084)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体替比培南C2位羧酸酯化形成的前药，口服后被酯酶水解释放出活性母体药物替比培南。替比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，替比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。
替比培南匹伏酯需由替比培南经酯化反应合成得到，因此替比培南(I)为合成该药物的重要中间体。
文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)报道了化合物L-084的合成方法，合成路线如下：
其中，由化合物II合成化合物I即替比培南的方法为，将化合物II即(1R，5S，6S)-6-[(1R)羟乙基]-1-甲基-2-[1-(2-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯、正丁醇、水、钯炭在4M Pa压力下催化氢化，反应完毕过滤除去不溶物，将反应液体系pH调节至5.6，在将水相倾入冷丙酮中，-5℃下搅拌，并滴加丙酮搅拌析出固体，丙酮用量(ml)与化合物(II)的质量(g)比约为100∶1。该方法丙酮消耗量极大，经试验证明产品收率低，约30％左右，因此该方法不适合工业化生产，另外，所得产品纯度约为98％，有含量大于1％的杂质存在，不利于进行下一步酯化反应。
发明内容
本发明提供了一种替比培南的合成方法，该方法操作简便，有机溶剂用量少，纯化方法简单易操作，不使用有机溶剂，产品纯度高达99.9％以上，适合工业化生产。
本发明提供的一种由化合物II合成化合物I即替比培南的方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)替比培南粗品的制备：将化合物II、四氢呋喃、水、碱、10％钯炭混合进行催化氢化反应，氢化完毕过滤除去不溶物，将滤液调节pH至5.6±0.2，加入四氢呋喃，搅拌析晶，过滤，干燥，其中所述碱为碳酸氢钠、2，6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中任意一种；
2)替比培南粗品的重结晶：将步骤1)得到的替比培南粗品溶解在热水中，所述热水温度为40～80℃，溶解后趁热过滤，滤液冷却至-15～30℃，搅拌析晶，过滤，干燥。
本发明化合物II的合成参照文献(J.Antibiot.59(4)：241-247，2006)的方法。
进一步优化本发明的技术方案，步骤1)所述碱优选碳酸氢钠，催化氢化反应时化合物II与溶剂四氢呋喃和水总体积的质量体积比为1∶8～20，优选1∶10～12；溶剂四氢呋喃、水的体积比为1～0.2∶1，优选1∶1；化合物II、碱的摩尔比为1∶0.1～0.6，优选1∶0.3～0.5；化合物II与钯炭的质量比例为1∶0.05～0.2，优选1∶0.08～0.12。
所述的的催化氢化反应条件为温度20～50℃，优选40℃；氢化压力为常压至5MPa，优选2MPa；氢化反应时间为1～5小时，优选3小时。
反应结束后，调节滤液pH时优选1N HCl溶液；析晶时四氢呋喃用量为水的体积的2～5倍，优选2倍；搅拌析晶的温度为-10～25℃，优选0～5℃。
步骤2)中所述替比培南粗品与水质量体积比为1∶5～20，优选1∶8～12，热水温度优选60～70℃；所述搅拌析晶的温度优选-5～5℃；析晶时间为2～12小时，优选3～8小时，析晶时可加入晶种，加快析晶速度。
本发明提供了一种适合工业化生产替比培南的合成方法，该方法相比于现有的合成替比培南的方法使用的有机溶剂单一，便于回收利用，且使用量较少，节约资源，降低环境污染，且合成得到的替比培南粗品纯度达到99.8％以上。发明人通过实验意外发现，本发明制备得到的替比培南粗品精制时仅选用纯水作为溶剂进行重结晶即可得到纯度达到99.9％以上，最大单杂含量小于0.1％的替比培南，精制方法操作简单，不使用有机溶剂，不污染环境，进一步节约了资源，适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例一
将化合物II 500g、四氢呋喃2L、水4L、2，6-二甲基吡啶60g、10％钯炭100g(湿重)，在20～30℃、4MPa压力下催化氢化1小时，反应完毕，过滤除去不溶物，以1N HCl溶液将滤液调节pH至5.6，加入四氢呋喃12L，于20℃搅拌析晶，过滤，干燥制得灰白色替比培南粗品218g，HPLC检测纯度99.81％。
将粗品溶解在80℃的纯水1.2L中，溶解完后趁热过滤，滤液降温至0～5℃，搅拌析晶3小时，抽滤，干燥，得白色晶体190g，收率87.2％，使用卡氏水分滴定仪测定含水量为：15.7％(四水合物)，HPLC检测纯度99.95％，最大单杂含量0.08％。
实施例二
将化合物II 500g、四氢呋喃1L、水5L、碳酸氢钾20g、10％钯炭25g(湿重)，在20～30℃、常压下催化氢化5小时，反应完毕，过滤除去不溶物，以1N HCl溶液将滤液调节pH至5.6，加入四氢呋喃25L，于0～5℃搅拌析晶，过滤，干燥制得灰白色替比培南粗品222g，HPLC检测纯度99.83％。
将粗品溶解在40℃的纯水4L中，溶解完后趁热过滤，滤液降温至-5～0℃，加入晶种，搅拌析晶10小时，抽滤，干燥，得白色晶体190g，收率85.6％，使用卡氏水分滴定仪测定含水量为：15.7％(四水合物)，HPLC检测纯度99.94％，最大单杂含量0.05％.
实施例三
将化合物II 500g、四氢呋喃4L、水4L、碳酸氢钠20g、10％钯炭50g(湿重)，在30～40℃、2MPa压力下催化氢化3小时，反应完毕，过滤除去不溶物，以1N HCl溶液将滤液调节pH至5.6，加入四氢呋喃8L，于0～5℃搅拌析晶，过滤，干燥制得灰白色替比培南粗品225g，HPLC检测纯度99.85％。
将粗品溶解在70℃的纯水2L中，溶解完后趁热过滤，滤液降温至-5～0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，得白色晶体198g，收率88.0％，使用卡氏水分滴定仪测定含水量为：15.7％(四水合物)，HPLC检测纯度99.97％，最大单杂含量0.03％.
实施例四
将化合物II 500g、四氢呋喃3L、水6L、碳酸钾40g、10％钯炭50g(湿重)，在30～40℃、常压下催化氢化4小时，反应完毕，过滤除去不溶物，以1N HCl溶液将滤液调节pH至5.6，加入四氢呋喃30L，于-10℃搅拌析晶，过滤，干燥制得灰白色替比培南粗品223g，HPLC检测纯度99.85％。
将粗品溶解在60℃的纯水2L中，溶解完后趁热过滤，滤液降温至-5～0℃，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥，得白色晶体196g，收率88.0％，使用卡氏水分滴定仪测定含水量为：15.7％(四水合物)，HPLC检测纯度99.96％，最大单杂含量0.04％。
Claims (8)
1.一种由化合物II合成化合物I即替比培南的方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)替比培南粗品的制备：将化合物II、四氢呋喃、水、碱、10％钯炭混合进行催化氢化反应，氢化完毕过滤除去不溶物，将滤液调节pH至5.6±0.2，加入四氢呋哺，搅拌析晶，过滤，干燥，其中所述碱为碳酸氢钠、2，6-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中任意一种，化合物II与溶剂四氢呋喃和水总体积的质量体积比为1∶8～20，溶剂四氢呋喃与水的体积比为1～0.2∶1，化合物II与碱的摩尔比为1∶0.1～0.6，化合物II与钯炭的质量比例为1∶0.05～0.2，析晶时四氢呋喃的体积为水的体积的2～5倍，析晶温度为-10～25℃；
2)替比培南粗品的重结晶：将步骤1)得到的替比培南粗品溶解在热水中，所述热水温度为40～80℃，溶解后趁热过滤，滤液冷却至-15～30℃，搅拌析晶，过滤，干燥；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应时所述碱为碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应时化合物II与溶剂四氢呋哺和水总体积的质量体积比为1∶10～12，四氢呋哺与水的体积比为1∶1，化合物II与碱的摩尔比为1∶0.3～0.5，化合物II与钯炭的质量比例为1∶0.08～0.12。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应温度为20～50℃，氢化压力为常压至5MPa，催化氢化反应时间为1～5小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤1)中催化氢化反应温度为40℃，氢化压力为2MPa，催化氢化反应时间为3小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中析晶时四氢呋喃的体积为水的体积的2倍，析晶温度为-5～5℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中替比培南粗品与水质量体积比为1∶5～20，所述热水温度为60～70℃，所述搅拌析晶的温度为-5～5℃，析晶时间为2～12小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中替比培南粗品与水质量体积比为1∶8～12，析晶时间为3～8小时。
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| JP特开平8-253482A 1996.10.01 |
| Takeshi Isoda, et al..Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem, L-084.《J. Antibiot.》.2006,第59卷(第4期),241-247. * |
| TakeshiIsoda et al..Syntheses and Pharmacokinetic Studies of Prodrug Esters for the Development of Oral Carbapenem |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102304129A (zh) | 2012-01-04 |
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