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CN102731507B - 泰比培南晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用 - Google Patents

泰比培南晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及两种泰比培南晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用。本发明所得泰比培南晶型，稳定性好，色泽好(颜色白)，纯度高，重金属残留低，更适于贮存和作为原料药开发。

Description

泰比培南晶型、其制备方法及其在制备药物中的应用
技术领域
本发明属于碳青霉烯抗生素领域，具体涉及两种泰比培南晶型Ⅰ和Ⅱ、其制备方法及其在制备药物中的应用。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用作是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。
泰比培南匹伏酯(Tebipenem Pivoxil，结构式如式1所示)，化学名为(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，2009年8月首先由日本明治制果开发上市。该药具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。
泰比培南匹伏酯为泰比培南(结构式如式2所示)的前体药，由泰比培南酯的药理药效资料可知，泰比培南的有效性毋容置疑，但泰比培南的毒性比泰比培南酯更低，再考虑到其适宜的pH值和水溶性，因此，将泰比培南进一步开发成药如注射剂的可能性很大。
目前，现有技术报道的泰比培南制备方法操作繁琐，不利于规模化生产，且所得产品泰比培南为无定形，稳定性差，或依据文献方法根本得不到产品，如：
美国专利US5886172公开的泰比培南制备方法，是以式3所示的泰比培南中间体为原料，经锌粉还原、再经大孔吸附树脂HP-40纯化，得到泰比培南2。
该方法产品纯化采用树脂法，操作繁琐，不利于规模化生产，所得泰比培南固体为无定形，稳定性差，不利于储存。
J.Antibiot.2006，59(4)：241-247，该文献介绍的泰比培南制备方法，是由泰比培南中间体3经钯碳催化氢化反应所得。我们按该文献方法操作，未能获得目标产物。
因此，有必要对泰比培南晶型及其制备工艺进行进一步研究。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的主要目的在于提供两种泰比培南晶型。
本发明的又一目的在于提供一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的剂型。
本发明的又一目的在于提供一种包含本发明泰比培南晶型的固体物质在制备用于抗细菌感染药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种泰比培南晶型Ⅰ和Ⅱ的制备方法。
因此，本发明的一方面提供了两种泰比培南晶型：Ⅰ和Ⅱ。
其中，泰比培南晶型Ⅰ，使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如表1所示：
表1 泰比培南晶型Ⅰ的X射线衍射图谱
泰比培南晶型Ⅱ，使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如表2所示：
表2 泰比培南晶型Ⅱ的X射线衍射图谱
本领域技术人员应当理解，本发明所述的泰比培南晶型不仅仅限于在上述2θ角处出现的衍射峰，还应当包括由于受到如实验误差等因素的影响而在上述2θ角的±0.02°内出现的衍射峰，应当也在本发明的保护范围内。
发明的另一方面还提供了一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的原料药，所述原料药用于制备抗细菌性感染性的药物。
本发明的另一方面还提供了一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的药物组合物。该药物组合物还可以包含一种或更多种药学上可接受载体。不具体限定药学上可接受载体的种类，只要它们适于药用并不会显著影响本发明泰比培南晶型的药效即可。
本发明的另一方面还提供了一种包含本发明泰比培南晶型固体物质的剂型。不具体限制剂型的种类，可以为片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释制剂、控释制剂等不同的药物制剂形式。优选为泰比培南粉针剂，它是由包含本发明泰比培南晶型固体物质的原料药经无菌分装得到的。
本发明的另一方面还提供了一种本发明泰比培南晶型的固体物质，或包含本发明泰比培南晶型的固体物质的原料药或药物组合物在制备用于抗细菌感染药物中的用途。
本发明的另一方面还提供了一种泰比培南晶型Ⅰ和Ⅱ的制备方法。
其中，泰比培南晶型Ⅰ的制备方法，是将泰比培南粗品或无定形产品溶解在水中，然后加入丙酮析晶，优选地，水与丙酮的体积比为1∶1～10，更优选为1∶2～5，析晶温度为-20～50℃，优选为-10～30℃。
泰比培南晶型Ⅱ的制备方法，是将泰比培南粗品或无定形产品溶解在水和甲醇中，然后加入丙酮析晶，优选地，水与甲醇、丙酮的体积比为1∶0.5～3∶2～20，更优选为1∶1～2∶3～10，析晶温度为-20～50℃，优选为-10～30℃。
所述泰比培南无定形产品可参照US5886172所公开方法进行制备，上述文献内容在此引入作为参考。
所述泰比培南粗品可参照以下方法进行制备：
以泰比培南中间体i为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。反应路线如流程1所示：
其中：
Ra代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
Rb代表羧基保护基，优选地，Rb为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，更优选地，Rb为对硝基苄基。
所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。无机碱优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，更优选为碳酸氢钠；有机碱优选为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水，更优选为2，6-二甲基吡啶。碱的用量为泰比培南中间体i的0.5～5摩尔当量，优选为2～4摩尔当量。
所述单一溶剂水是任何含较少杂质的水，其中杂质含量为小于10wt％，例如小于5wt％，例如小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％。所述杂质包括悬浮物质、可溶物质、不溶性物质，例如金属盐，有机溶剂等。当单一溶剂水包含有机溶剂时，有机溶剂的含量应小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％，最优选地，不含有机溶剂。这里所述的有机溶剂为本领域技术人员众所周知的有机溶剂，包括醇类、醚类、酯类、取代烃类、芳香烃类、酮类、酰胺类和腈类等物质，例如，醇类包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等；醚类包括四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯甲醚等；酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等；取代烃类包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷等；芳香烃类包括甲苯、乙苯等；酮类包括丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮；酰胺类包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；和腈类包括乙腈。本文中所述的水包括软水和硬水，淡水和咸水，地表水和地下水，优选地，单一溶剂水是经过纯化的水，所述纯化包括沉淀物过滤、硬水软化、活性炭吸附、去离子、反渗透、电渗析、超过滤、蒸馏、紫外线消毒、生物化学处理、正向渗透等本领域技术人员熟知的方法。例如，单一溶剂水可以是自来水、或者是如饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水等本领域常用的纯化的水。水的用量为泰比培南中间体i的5～50倍，优选为15～25倍，按重量比计。
催化剂选自钯碳或铂碳，优选为5～10％钯碳(质量百分比浓度)；催化剂的用量为泰比培南中间体i的5％～80％，优选为10～50％，按重量比计。
所述方法在氢气气氛下进行，氢气压力优选为0.4～2.5Mpa，更优选为1.0～2.0Mpa。
反应温度为-10～40℃，优选为10～20℃。
反应时间选自15min～10h，优选为1～5h。
氢化反应完毕，可经本领域技术人员公知的适合于本发明的过滤、浓缩、析晶、纯化或冻干等一系列后处理过程得到最终产品，优选为将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶。所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，优选为丙酮；有机溶剂的用量为滤液体积的2～10倍，优选为3～5倍；析晶温度为-40～50℃，优选为-10～20℃；析晶时间选自0.5～24h，优选为1～4h。
所述泰比培南中间体i可参照现有技术方法如US5886172、J.Antibiot.2006，59(4)：241-247等文献所公开方法进行制备，上述文献内容在此引入作为参考。
另外，本发明所得产品泰比培南可还进一步进行反应制得原料药泰比培南酯或其盐，如参照US5886172、J.Antibiot.2006，59(4)：241-247等文献所公开方法制备泰比培南匹伏酯(式1化合物)盐酸盐。
本发明所得泰比培南晶型，稳定性好，色泽好(颜色白)，纯度高(＞98％)，重金属残留低(＜10ppm)，更适于贮存和作为原料药开发。
附图说明
图1是本发明泰比培南晶型Ⅰ的X射线衍射图谱。
图2是本发明泰比培南晶型Ⅱ的X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
本发明实施例所得泰比培南晶型的X射线衍射光谱测试条件如下：
仪器：XRD D8 ADVANCE
条件：Cu-Kα辐射，管压40kV，管流50mA，2θ扫描范围2-60°，阶跃角0.02°，计算时间0.3秒。
制备例1 泰比培南粗品的制备
在50L氢化反应釜中依次加入去离子水20.0L、泰比培南中间体3 1.0Kg(2.01mol)、2，6-二甲基吡啶0.8L(6.87mol)、10％钯碳0.5kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温20℃，搅拌4.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮80L，于0℃下搅拌析晶2h。过滤，真空干燥，得泰比培南类白固体0.56Kg，摩尔收率为75.7％，HPLC纯度98.9％，重金属含量＜10ppm。
制备例2 泰比培南粗品的制备
在50L氢化反应釜中依次加入去离子水16.0L、泰比培南中间体3 1.0Kg(2.01mol)、THF160mL、2，6-二甲基吡啶0.58L(5.02mol)、10％钯碳0.4Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2.0MPa，控温15℃，搅拌3h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮48L，于5℃下搅拌析晶3h。过滤，真空干燥，得类白色固体0.60Kg，摩尔收率为81.1％，HPLC纯度98.6％，重金属含量＜10ppm。
实施例1 泰比培南晶型Ⅰ的制备
在洁净区内进行重结晶试验制备泰比培南钠无菌粉原料。将2kg由上述方法制备的泰比培南粗品溶解于80L注射用水中，然后加入40g活性炭，搅拌10min。过滤，得浅黄色澄清液，于5℃下滴加丙酮160L，搅拌1h。过滤，真空干燥，得白色固体1.81kg，收率90.5％，HPLC纯度99.3％，重金属含量＜10ppm。将所得固体进行X射线测试，所得X射线衍射图谱如图1所示。
实施例2 泰比培南晶型Ⅱ的制备
在洁净区内进行重结晶试验制备泰比培南钠无菌粉原料。将甲醇过0.22μm的聚四氟乙烯薄膜备用。将2kg由上述方法制备的泰比培南粗品溶解于2L注射用水和2L上述甲醇中，然后加入2g活性炭，搅拌10min。过滤，得浅黄色澄清液，于5℃下滴加丙酮10L，搅拌1h。过滤，真空干燥，得白色固体1.80kg，收率90.0％，HPLC纯度99.4％，重金属含量＜10ppm。将所得固体进行X射线测试，所得X射线衍射图谱如图2所示。
实施例3：泰比培南粉针剂的制备
在洁净区内，根据泰比培南具体规格对所得泰比培南无菌粉进行分装，得泰比培南粉针剂。
实施例4：本发明泰比培南晶型与无定形的稳定性对比试验
按照US5886172公开的方法制备泰比培南无定形产品，并将其与本发明实施例1制备的泰比培南晶型Ⅰ和实施例2制备的泰比培南晶型Ⅱ分别在冷藏5～8℃和冷冻-20℃条件下存放一年，分别于0月、3月、6月、9月、12月取样对保留样品的总杂质、含量进行测定，具体数据如表3所示：
表3 本发明泰比培南晶型与无定形产品的保藏性能测试结果
根据表3的测试结果可知：本发明所得泰比培南晶型较无定形产品稳定，更适于长期储存。

Claims (9)

1.泰比培南晶型Ⅱ，其特征在于：使用CuKα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ、相对高度表达的X射线衍射图谱如下表所示：
。
2.一种原料药，包含权利要求1所述的泰比培南晶型固体物质，所述原料药用于制备抗细菌性感染性的药物。
3.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1所述的泰比培南晶型固体物质，和一种或更多种药学上可接受的载体。
4.一种剂型，包含权利要求2所述的原料药，或权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述剂型为片剂、胶囊、丸剂、缓释制剂或控释制剂。
5.一种泰比培南粉针剂，它是由权利要求2所述的原料药经无菌分装得到的。
6.权利要求1所述的泰比培南晶型固体物质，或权利要求2所述的原料药，或权利要求3所述的药物组合物在制备用于抗细菌性感染性药物中的用途。
7.一种泰比培南晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：将泰比培南粗品或无定形产品溶解在水和甲醇中，然后加入丙酮析晶，其中，水与甲醇、丙酮的体积比为1 : 0.5~3 : 2~20，析晶温度为-20~50℃。
8.如权利要求7所述的泰比培南晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：所述水与甲醇、丙酮的体积比为1 : 1~2 : 3~10。
9.如权利要求7所述的泰比培南晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：所述析晶温度为-10~30℃。
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