CN102942577A - 一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物。所述的头孢西丁钠化合物为晶体，具有图1所示的X-射线衍射图谱。其制备方法为：1）将头孢西丁钠粗品加入55～85℃的正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，得到头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液；2）在超声场下向步骤1）所得的头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液中滴加乙醚，至结晶析出；3）关闭超声场，降温，静置，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁钠化合物晶体。本发明的头孢西丁钠化合物晶体具有较好的稳定性，并且基本不吸湿。
Description
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物。
背景技术
头孢西丁钠是头霉素类抗生素，系是由链霉菌Streptomyces Iactamdurans产生的甲氧头孢菌素C（Cephamycin C），经半合成制得的一类新型抗生素，其母核与头孢菌素相似，且抗菌性能也类似，习惯上也被列入第二代头孢菌素类中。头孢西丁通过与一个或多个青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌分裂活跃的细胞的细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。头孢西丁钠对革兰阴性菌中流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、大肠埃希杆菌、摩氏摩根菌、紫茉莉变形菌、雷氏普罗威登斯菌和淋球菌的敏感菌株均有较强的抗菌作用。
由于头孢西丁钠见效快、剂量小、副作用小，临场上尤其适用于妇产科预防剖宫产术后感染。剖宫产术后感染的因素错综复杂且后果严重，随着国内外剖宫产术不断上升，剖宫产感染已越来越引起普遍重视，多年来，预防剖宫产术后感染抑制采取术后使用二联以上抗生素直至拆线的方法，但会出现术后给药造成的抗生素滥用，以及搀扶的乳汁内含药物，不利于母婴喂养等问题。而由于头孢西丁钠药物浓度高峰在用药后30-60min，起效很快，恰在剖宫产手术过程中，可采用手术期一次性应用头孢西丁钠的方法，既解决了上述问题，也减轻医疗工作及病人针刺痛苦，且病人恢复良好，效果显著，非常值得提倡。
然而，头孢西丁钠原料药一直存在稳定性差的缺点，特别是其色级和含量变化较大，并具有较强的吸湿性，影响药品质量。
为改善和提高其稳定性，“头孢西丁钠稳定性改进”【魏青杰.头孢西丁钠稳定性改进[J].河北化工，2011（34）：14—15】通过对头孢西丁钠原料药结晶工艺进行筛选，调节头孢西丁钠的pH值、加稳定剂、改变残氧量及不同的结晶状态，使其稳定性得到了改善，收率为95%左右。
“头孢西丁钠结晶工艺改进”【魏青杰，李惠芬.头孢西丁钠结晶工艺改进[J].广州化工，2011（39）:102-103】通过对成盐剂和有机溶媒的筛选，对头孢西丁钠的结晶工艺进行优化，得到了晶型好、质量高、成本低的头孢西丁钠产品，收率大于95%。经过改进的新工艺采用三水醋酸钠成盐剂，丙酮、甲醇作溶剂，所作头孢西丁钠在质量和稳定性、晶型以及产品粒度等各方面较原工艺均有明显优势，操作简单，成本低廉，更适合工业化生产。
CN102358744A公开了一种头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针。该头孢西丁钠结晶化合物溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体，生物利用度更高。
本发明人在对头孢西丁钠原料药进行大量的研究后，制得了一种不同于现有技术晶型的头孢西丁钠化合物晶体，该晶体具有良好的稳定性，基本不吸湿，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的第一目的就在于提供一种头孢西丁钠化合物晶体，该晶体具有良好的稳定性，基本不吸湿。
本发明的第二目的在于提供所述头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，该方法简单可行，且采用此方法制备得到的头孢西丁钠化合物晶体具有良好的稳定性，基本不吸湿。
本发明的第三目的在于提供一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢西丁钠化合物晶体，其中，所述的头孢西丁钠化合物晶体具有图1所示的X-射线衍射图谱。
所述的头孢西丁钠化合物晶体的粒径为80～120μm。
研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。据此，本发明人在对结晶条件等进行了大量的试验后，制得了一种头孢西丁钠化合物晶体，对该晶体测定了其X-射线粉末衍射图谱，见图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在3.50°、4.00°、4.25°、5.50°、7.00°、8.75°、9.00°、12.00°、12.50°、12.75°、13.25°、14.50°、16.25°、16.75°、17.25°、18.00°、18.25°、19.75°、21.25°、21.75°、22.00°、23.25°、24.50°、26.25°、26.50°、27.75°、29.00°和29.75°处显示出特征衍射峰。
CN102358744A公开了一种具有图2所示的X-射线粉末衍射图谱头孢西丁钠结晶化合物及其组合物粉针。该头孢西丁钠结晶化合物溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体，生物利用度更高。
经比较发现，本发明所制得的头孢西丁钠化合物晶体与CN102358744A公开的具有图2所示的X-射线粉末衍射图谱头孢西丁钠结晶化合物具有不同的特征峰，两者是不同的晶型。
头孢西丁钠原料药一直存在稳定性差的缺点，特别是其色级和含量变化较大，影响药品质量。为改善和提高其稳定性，“头孢西丁钠稳定性改进”【魏青杰.头孢西丁钠稳定性改进[J]，河北化工，2011（34）：14：16】结合CN101007812A和CN101235045A的制备方法，通过反复试验筛选出了结晶较理想、稳定性较好的制备工艺。
本发明中，进一步通过稳定性比较试验表明，与上述文献筛选出的结晶较理想、稳定性较好的制备工艺所制得的头孢西丁钠化合物相比，本发明的头孢西丁钠化合物晶体具有更加优良的稳定性，而且基本不吸湿。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
一种头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，该方法所述的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢西丁钠粗品加入55～85℃的正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，得到头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液中滴加乙醚，至结晶析出；
3）关闭超声场，降温，静置，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁钠化合物晶体。
本发明中，采用具有一定温度的混合溶剂——正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂溶解头孢西丁钠，并引入了超声场，在超声场下滴加反溶剂——乙醚至结晶析出后，关闭超声场，随后降温、静置，得到了本发明所述的头孢西丁钠化合物晶体，经稳定性试验表明，本发明的头孢西丁钠化合物晶体具有良好的稳定性，并且基本不吸湿。
步骤1）中所述的正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂的体积为头孢西丁钠粗品重量的10～20倍。
本发明中所称“重量”单位为克或千克，与之对应的“体积”单位为毫升或升，即当头孢西丁钠使用的重量单位为克时，操作过程中混合溶剂的体积单位为毫升；当头孢西丁钠使用的重量单位为千克时，操作过程中混合溶剂的体积单位为升。
本发明中，所述的头孢西丁钠粗品为市售的头孢西丁钠，或者采用现有技术的方法合成的头孢西丁钠，如采用CN101235045A所公开的方法合成的头孢西丁钠。
所述正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中正丁醇和四氢呋喃的体积比为5：1～8：1。
本发明的制备方法中，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
步骤3）中所述的降温为降温至0～5℃。
步骤3）中所述的静置为静置4～8小时。
为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的头孢西丁钠化合物晶体或上述制备方法制得的头孢西丁钠化合物晶体。
本发明的药物组合物可按照药剂学上常规的方法制备成可接受的剂型，优选粉针剂。
所述的粉针剂的组成为：头孢西丁钠化合物晶体80～120重量份，甘露醇10～20重量份。
“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究进展”【金少鸿，胡昌勤.β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究进展[J].中国新药杂志，1994，4（3）：38】报道β-内酰胺类抗生素是目前临床上最常用的抗感染药物，但它们在临床上常引发过敏性休克反应，严重威胁着患者的安全。多年来的研究已证明，抗生素所致的速发型过敏反应并非由药物本身所致，而是与药物中存在的高分子聚合物有关。此外，一些抗菌药物中的高分子聚合物还与药物的毒性反应有关。本发明的试验例2考察了本发明所制备的头孢西丁钠组合物与现有技术中的头孢西丁钠的热稳定性差异。试验表明，本发明的头孢西丁钠粉针剂具有优良的热稳定性，高分子聚合物的含量小，且变化不明显。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明的所提供的头孢西丁钠化合物晶体，该晶体具有良好的稳定性，基本不吸湿；
（2）本发明所提供所述头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，该方法简单可行，且采用此方法制备得到的头孢西丁钠化合物晶体具有较好的稳定性，基本不吸湿；
（3）本发明所提供的含有头孢西丁钠的药物组合物具有优良的热稳定性，高分子聚合物的含量小，且变化不明显
附图说明
图1为本发明所制备的头孢西丁钠化合物晶体的X射线粉末衍射图；
图2为CN102358744A公开的头孢西丁钠结晶化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
【实施例1】头孢西丁钠化合物晶体的制备
1）将头孢西丁钠粗品加入正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，得到头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液中滴加乙醚，至结晶析出；
3）关闭超声场，降温，静置，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁钠化合物晶体。
所得的头孢西丁钠化合物晶体的粒径为105μm，该晶体使用Cu-Kα射线测量，得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在3.50°、4.00°、4.25°、5.50°、7.00°、8.75°、9.00°、12.00°、12.50°、12.75°、13.25°、14.50°、16.25°、16.75°、17.25°、18.00°、18.25°、19.75°、21.25°、21.75°、22.00°、23.25°、24.50°、26.25°、26.50°、27.75°、29.00°和29.75°处显示出特征衍射峰。
以下为实施例2-9，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1：
表1
注：A为正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂的体积为头孢西丁钠粗品重量的倍数；
B为正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中正丁醇和四氢呋喃的体积比。
对实施例2-9所制得的头孢西丁钠化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图和实施例1相似。
【制剂实施例1】头孢西丁钠粉针剂
将头孢西丁钠化合物晶体80g和甘露醇20g在无菌条件下分装成1000瓶，即得头孢西丁钠粉针剂。
【制剂实施例2】头孢西丁钠粉针剂
将头孢西丁钠化合物晶体120g和甘露醇10g在无菌条件下分装成1000瓶，即得。
【制剂实施例3】头孢西丁钠粉针剂
将头孢西丁钠化合物晶体100g和甘露醇15g在无菌条件下分装成1000瓶，即得。
试验例1
稳定性比较试验
本发明的头孢西丁钠化合物晶体经过温度、湿度、光照稳定性、产品纯度以及6个月30℃加速试验考察结果如下：
对照样品A：按照CN102358744A实施例1的方法制得的头孢西丁钠结晶化合物。
对照样品B：按照“头孢西丁钠稳定性改进”【魏青杰.头孢西丁钠稳定性改进[J]，河北化工，2011（34）：14-15】筛选出的结晶较理想、稳定性较好的制备工艺，即“试验部分1.1制备方法”制得；
试验样品：本发明实施例1所制备的头孢西丁钠化合物晶体。
1、湿度试验：
条件：75%相对湿度，40℃露置十天。
含量变化结果：
| 放置前(%) | 十天后(%) | 含量下降(%) | |
| 对照样品A | 98.5 | 96.3 | 2.2 |
| 对照样品B | 94.5 | 93.2 | 1.3 |
| 试验样品 | 99.7 | 99.3 | 0.4 |
注：用HPLC测定含量，用卡氏法测定水份，含量以干品计算。
2、温度试验：
条件：60℃玻璃密闭，二周。
含量变化结果：
| 放置前(%) | 二周后(%) | 含量下降(%) | |
| 对照样品A | 98.5 | 96.7 | 1.8 |
| 对照样品B | 94.5 | 93.2 | 1.3 |
| 试验样品 | 99.7 | 99.5 | 0.2 |
注：含量测定方法：HPLC
3、光照试验：
条件：2000nX，一周
含量变化结果：
| 放置前(%) | 光照一周后后(%) | 含量下降(%) | |
| 对照样品A | 98.5 | 94.9 | 3.6 |
| 对照样品B | 94.5 | 92.8 | 1.7 |
| 试验样品 | 99.7 | 98.9 | 0.8 |
注：含量测定方法：HPLC
4、产品纯度对比：
| 含量（%） | 杂质斑点 | |
| 对照样品A | ＜98.5 | 有 |
| 对照样品B | ＜99.0 | 有 |
| 试验样品 | ＞99.5 | 无 |
注：含量测定方法：HPLC，杂质测定方法：TLC
5、6个月30℃加速试验
通过上述试验结果表明：本发明的头孢西丁钠化合物晶体对湿度的稳定性明显优于现有技术的头孢西丁钠；在温度、光照和6个月30℃加速试验下的稳定性也优于现有技术的头孢西丁钠。产品纯度明显高于现有技术的头孢西丁钠。
对本发明其它实施例所制备的头孢西丁钠化合物晶体也进行了上述试验，其获得的结果相似。
试验例2
头孢西丁钠粉针剂的热稳定性试验
有报道称β-内酰胺类抗生素是目前临床上最常用的抗感染药物，但它们在临床上常引发过敏性休克反应，严重威胁着患者的安全。多年来的研究已证明，抗生素所致的速发型过敏反应并非由药物本身所致，而是与药物中存在的高分子聚合物有关。此外，一些抗菌药物中的高分子聚合物还与药物的毒性反应有关。因此，对抗生素中高分子聚合物杂质进行控制有着重要的意义。
本试验例考察了本发明所制备的头孢西丁钠组合物与现有技术中的头孢西丁钠的热稳定性差异。
本试验例中各样品编号为：
试验品1：本发明制剂实施例1所制备的头孢西丁钠粉针剂；
试验品2：本发明制剂实施例3所制备的头孢西丁钠粉针剂；
对照品1：按照CN102358744A的实施例8制备的头孢西丁钠组合物粉针；
对照品2：按照本发明制剂实施例1的处方和工艺制备头孢西丁钠粉针剂，与本发明制剂实施例1不同的是所采用的头孢西丁钠为按照“头孢西丁钠稳定性改进”【魏青杰.头孢西丁钠稳定性改进[J]，河北化工，2011（34）：14—15】筛选出的结晶较理想、稳定性较好的制备工艺，即“试验部分1.1制备方法”制得的。
将各样品分别暴露于相对湿度为75%、温度为60℃的环境下，采用高效液相色谱法测试不同时间后头孢西丁钠的含量和分子排阻色谱法测定高分子聚合物的含量（高效液相色谱法和分子排阻色谱法是按照2005年药典第二部，附录VD和附录VH的有关条件进行测定的），结果见表2。
表2、热稳定性比较结果
从上表可以看出，采用本发明的方法所制备的头孢西丁钠粉针剂的热稳定性显著优于采用现有技术的方法得到的头孢西丁钠组合物。
对本发明其它实施例所制备的头孢西丁钠粉针剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。
Claims (10)
1.一种头孢西丁钠化合物晶体，其特征在于，所述的头孢西丁钠化合物晶体具有图1所示的X-射线衍射图谱。
2.根据权利要求1所述的头孢西丁钠化合物晶体，其特征在于，所述的头孢西丁钠化合物晶体的粒径为80～120μm。
3.一种权利要求1或2所述的头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
1）将头孢西丁钠粗品加入55～85℃的正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中，搅拌溶解，得到头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液；
2）在超声场下向步骤1）所得的头孢西丁钠的正丁醇和四氢呋喃溶液中滴加乙醚，至结晶析出；
3）关闭超声场，降温，静置，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到所述的头孢西丁钠化合物晶体。
4.根据权利要求3所述的头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂的体积为头孢西丁钠粗品重量的10～20倍。
5.根据权利要求4所述的头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述正丁醇和四氢呋喃的混合溶剂中正丁醇和四氢呋喃的体积比为5：1～8：1。
6.根据权利要求3所述的头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述超声场的功率为0.4～0.6KW。
7.根据权利要求3所述的头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤3）所述的降温为降温至0～5℃。
8.根据权利要求3所述的头孢西丁钠化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤3）中所述的静置为静置4～8小时。
9.一种含有头孢西丁钠化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1或2所述的头孢西丁钠化合物晶体或权利要求3-8任意一项所述的制备方法制得的头孢西丁钠化合物晶体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为粉针剂，其组成为：头孢西丁钠化合物晶体80～120重量份，甘露醇10～20重量份。
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Application publication date: 20130227 Assignee: Fujian Kang Cheng Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Luo Cheng Contract record no.: 2018990000073 Denomination of invention: Cefoxitin sodium compound-containing pharmaceutical composition Granted publication date: 20150325 License type: Common License Record date: 20180329 |
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