CN102731504A

CN102731504A - 一种美罗培南的制备方法

Info

Publication number: CN102731504A
Application number: CN2011100928859A
Authority: CN
Inventors: 张宏武; 龚登凰; 吕健; 马玉秀; 吴文芳
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2011-04-13
Filing date: 2011-04-13
Publication date: 2012-10-17

Abstract

本发明涉及一种式1所示的美罗培南及其水合物的制备方法，所述方法包括以美罗培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。本发明方法采用单一溶剂—水作为反应溶媒，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。

Description

一种美罗培南的制备方法

技术领域

本发明属于碳青霉烯抗生素合成领域，具体涉及一种改进的碳青霉烯化合物美罗培南的制备方法。

背景技术

美罗培南，又称美洛培南，Meropenem，化学名称为3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-杂氮双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸，结构式如式1所示：

美罗培南是日本住友制药株式会社(Sumitomo Pharmaceuticals Co.，Ltd)首先开发的第二代碳青霉烯类抗生素，以美罗培南三水合物形式于1995年1月以商品名Merrem(美平)上市。它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个β-甲基碳青霉烯类抗生素。美罗培南由于在结构的C-1位上引入了一个甲基，这个甲基对肾脱氢肽酶-1(DHP-1)有抵抗力，因而，其无需与DHP-1抑制剂联用，可以单独用药。美罗培南具有广谱抗革兰阳性和阴性菌的作用，该药对中枢神经系统及肾脏都很安全，增强了对革兰阴性杆菌，特别是对铜绿假单胞菌(PA)的抗菌活性。

EP0126587A1首次公开了美罗培南化合物及其制备方法，是以美罗培南中间体2为原料，以钯碳为催化剂，在吗啉代丙烷磺酸(MOPS)缓冲液(pH7.0)以及四氢呋喃和乙醇溶媒体系中进行氢化脱保护得到的。反应完毕，反应液过滤、蒸除有机溶剂、洗涤、再蒸除有机溶剂后经大孔吸附树脂CHP-20P纯化，得到美罗培南。反应路线如流程1所示：

其中：PNB为对硝基苄基

PNZ为对硝基苄氧羰基

(下同)。

该方法的缺点在于，首先使用了甲基吗啉磺酸盐(MOPS)缓冲液，且由于反应所用原料美罗培南中间体2及所得产物美洛培南均溶于反应液中，反应速度快，降解物多，反应结束后要除去缓冲剂和其他杂质，需要进行柱层析分离，操作繁琐，收率低且纯度差，不利于大规模生产；其次，反应溶媒使用有机溶剂，反应完全后反应液需要浓缩，除去溶剂四氢呋喃和乙醇，操作复杂，成本较高。

CN1995040A公开了一种改进的碳青霉烯化合物的制备方法，其中，所述美罗培南的制备方法仍是以美罗培南中间体2为原料，在钯碳作催化剂作用下进行氢化反应得到美罗培南1。其采用由水和水不相溶的有机溶剂组成的两相溶剂作为反应溶媒，不再使用甲基吗啉磺酸盐(MOPS)或其它缓冲液。反应路线如流程2所示：

该方法在一定程度上简化了工艺步骤，提高了产品纯度，但后处理过程仍需要分相等步骤，操作繁琐，在工业生产中需要增加相应设备；并且反应溶媒使用有机溶剂还存在以下弊端：①不利于环保；②由于有机溶剂多为易燃易爆试剂，且气味不佳，对生产车间设计要求高，且增加了操作岗位的危险度，不易于工人身体健康；③溶液中溶有部分钯络合物，且不易除去，导致产品中重金属超标。

CN1948312A记载的美罗培南的制备方法中的氢化反应也是以美罗培南中间体2为原料，在钯碳作催化剂作用下进行氢化反应得到美罗培南1，该方法也没使用甲基吗啉磺酸盐(MOPS)或其它缓冲液，反应溶媒采用的是水和水溶性有机溶剂四氢呋喃的混合溶液。反应流程如流程3所示：

该方法在后处理过程中虽然不再需要分相等步骤，由于反应所用原料美罗培南中间体2及所得产物美洛培南仍均溶于反应液中，反应速度快，降解物多，产品纯度差；并且由于反应仍需使用有机溶剂，同样存在CN1995040A所提到的使用有机溶剂所存在的弊端。

后续文献如CN101410398A、CN101348466A、CN101935321A等中也都报道了CN1995040A和CN1948312A的类似方法，反应中虽不再使用缓冲盐，但仍都采用水和有机溶剂(包括水溶性和水不溶性有机溶剂)的混合溶剂作为反应溶媒，所以仍存在CN1995040A公开方法所述弊端。

因此，需要提供一种操作简单、利于环保和工人健康，更适合于工业化生产的美罗培南制备方法。

发明内容

针对现有技术所存在的问题，本发明提供了一种采用新的催化氢化体系的美罗培南制备方法。

本发明提供的美罗培南或其水合物的制备方法，所述方法包括以美罗培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。反应路线如流程4所示：

其中：

R₁代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代。

R₂代表羧基保护基，优选地，R₂为苄基或烯丙基，所述所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，更优选地，R₂为对硝基苄基。

R₃代表氨基保护基，优选地，R₃为苄氧羰基，所述苄氧羰基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代，更优选地，R₃为对硝基苄氧羰基。

所述碱可为无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，优选碳酸氢钠；有机碱选自三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水，优选2，6-二甲基吡啶。碱的用量为美罗培南中间体2的0.5～5摩尔当量，优选为2～4摩尔当量。

所述单一溶剂水是任何含较少杂质的水，其中杂质含量为小于10wt％，例如小于5wt％，例如小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％。所述杂质包括悬浮物质、可溶物质、不溶性物质，例如金属盐，有机溶剂等。当单一溶剂水包含有机溶剂时，有机溶剂的含量应小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％，最优选地，不含有机溶剂。这里所述的有机溶剂为本领域技术人员众所周知的有机溶剂，包括醇类、醚类、酯类、取代烃类、芳香烃类、酮类、酰胺类和腈类等物质，例如，醇类包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等；醚类包括四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯甲醚等；酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等；取代烃类包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷等；芳香烃类包括甲苯、乙苯等；酮类包括丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮；酰胺类包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；和腈类包括乙腈。本文中所述的水包括软水和硬水，淡水和成水，地表水和地下水，优选地，单一溶剂水是经过纯化的水，所述纯化包括沉淀物过滤、硬水软化、活性炭吸附、去离子、反渗透、电渗析、超过滤、蒸馏、紫外线消毒、生物化学处理、正向渗透等本领域技术人员熟知的方法。例如，单一溶剂水可以是自来水、或者是如饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水等本领域常用的纯化的水。水的用量为美罗培南中间体I的5～50倍，优选为15～25倍，按重量比计。

催化剂选自钯碳或铂碳，优选为5～10％钯碳(质量百分比浓度)；催化剂的用量为美罗培南中间体I的5％～80％，优选为10～50％，按重量比计。

所述方法在氢气气氛下进行，氢气压力优选为0.4～2.5Mpa，更优选为1.0～2.0Mpa。

反应温度为-10～40℃，优选为10～30℃。

反应时间选自15min～10h，优选为1～5h。

氢化反应完毕，可经本领域技术人员公知的适合于本发明的过滤、浓缩、析晶、纯化或冻干等一系列后处理过程得到最终产品，优选为将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶，得美罗培南或其水合物。所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，优选为丙酮、乙醇；有机溶剂的用量为滤液体积的2～10倍，优选为3～5倍；析晶温度为-40～50℃，优选为-10～20℃；析晶时间选自0.5～24h，优选为2～5h。任选地，析晶所得美罗培南或其水合物可根据纯度要求等再次进行重结晶

所述美罗培南中间体I可参照现有技术方法如EP0126587等文献所公开方法进行制备，上述文献内容在此引入作为参考。

本发明方法采用单一溶剂—水作为反应溶媒，通过美罗培南中间体I在动态缓冲体系中进行氢化反应，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1：美罗培南三水合物的制备

在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、美罗培南中间体21.0Kg(1.43mol)、2，6-二甲基吡啶0.46L(3.97mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.0MPa，控温30℃，搅拌3h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于10℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.425Kg，摩尔收率为67.8％，HPLC纯度99.4％，重金属含量＜10ppm。

实施例2：美罗培南三水合物的制备

在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、美罗培南中间体21.0Kg(1.43mol)、2，6-二甲基吡啶0.50L(4.32mol)、10％钯碳0.3Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.5MPa，控温20℃，搅拌2h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于10℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.436Kg，摩尔收率为69.5％，HPLC纯度99.2％，重金属含量＜10ppm。

实施例3：美罗培南三水合物的制备

在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、美罗培南中间体21.0Kg(1.43mol)、3，5-二甲基吡啶0.65L(5.61mol)、10％钯碳0.1Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2MPa，控温10℃，搅拌2h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.459Kg，摩尔收率为73.2％，HPLC纯度99.0％，重金属含量＜10ppm。

实施例4：美罗培南三水合物的制备

在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、美罗培南中间体21.0kg(1.43mol)、吡啶0.43L(5.34mol)、10％钯碳0.05Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温25℃，搅拌1.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.387Kg，摩尔收率为61.8％，HPLC纯度98.6％，重金属含量＜10ppm。

实施例5：美罗培南三水合物的制备

在100L氢化反应釜中依次加入去离子水40.0L、美罗培南中间体21.0Kg(1.43mol)、碳酸氢钠240g(2.86mol)、10％钯碳0.8Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温25℃，搅拌1.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得类白固体0.407Kg，摩尔收率为65.0％，HPLC纯度98.1％，重金属含量＜10ppm。

对比例：美罗培南三水合物的制备

在100L氢化反应釜中依次加入去离子水20.0L、四氢呋喃20.0L，美罗培南中间体2 1.0Kg(1.43mol)、2，6-二甲基吡啶0.46L(3.97mol)、10％钯碳1Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温30℃，搅拌1h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮160L，于0℃下搅拌析晶4h。过滤，真空干燥，得灰白固体0.412Kg，摩尔收率为65.7％，HPLC纯度98.9％，重金属含量＞10ppm。

由对比例可知，反应溶媒中加入有机溶剂，反应速度加快，产品收率有所提高，但产品纯度下降，重金属超标。

Claims

1.一种式1所示的美罗培南或其水合物的制备方法，所述方法包括以美罗培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。

其中：

R₁代表H或羟基保护基，优选地，所述羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选被硝基、氟、氯、溴、碘、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基取代；

R₂代表羧基保护基，优选地，R₂为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选被硝基、氟、氯、溴、碘、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基取代，更优选地，R₂为对硝基苄基；

R₃代表氨基保护基，优选地，R₃为苄氧羰基，所述苄氧羰基任选被硝基、氟、氯、溴、碘、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基取代，更优选地，R₃为对硝基苄氧羰基。

2.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为任何含较少杂质的水，例如，自来水、饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水或其组合。

3.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述溶剂水的用量为美罗培南中间体I的5～50倍，优选为15～25倍，以重量计。

4.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在，优选地，所述碱的用量为美罗培南中间体I的0.5～5摩尔当量，更优选为2～4摩尔当量。

5.如权利要求4所述方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水。

6.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述催化剂选自钯碳或铂碳，优选为5～10％钯碳。

7.如权利要求1所述方法，其特征在于：催化剂的用量为美罗培南中间体I的5～80％，优选为10～50％，以重量计。

8.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述方法在氢气气氛下进行，优选地，氢气压力为0.4～2.5Mpa，更优选为1.0～2.0Mpa。

9.如权利要求1所述方法，其特征在于：反应温度为-10～40℃，优选为10～30℃。

10.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢化反应完毕，对产物进行后处理，优选地将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶，得美罗培南或其水合物。