CN103102357B - 一种头孢呋辛钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及头孢呋辛钠的合成方法。该方法是将三水乙酸钠溶液滴加到头孢呋辛酸乙醇水溶液中，搅拌、静置、抽滤得到头孢呋辛钠湿品，在通过乙醇水溶液洗涤、抽滤、干燥，得到头孢呋辛钠产品。该方法采用乙醇水溶液代替乙腈作为溶解反应介质，便于生产操作，缩短生产周期，同时以三乙酸钠水溶液代替异辛酸钠丙酮溶液用于产品合成，降低了成本，提高了转换率，而洗涤操作使产品纯度、颜色稳定性均提高。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢呋辛钠(Cefuroximesodium)的合成方法。
背景技术
头孢呋辛钠又名（6R，7R）-7-[2-（2-呋喃基）乙醛酰胺-1]-3-（羟甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸，7-（Z）-（0-甲基肟）氨基甲酸酯-钠盐，CAS号：55268-75-2，分子量424.39密度1.76，熔点171.5-173oC，分子式：C16H16N4O8S，分子结构式如下式：
。
头孢呋辛钠由英国葛兰素公司研制生产，1978年首次在英国上市，随后在美国、意大利、日本、法国和中国等许多国家和地区上市，是具备第一代和第三代头孢素优点的、高效的、安全的、广谱的第二代半合成头孢菌素。为类白色粉末或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性，易溶于水，微溶于甲醇，不溶于乙醇或氯仿。临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。头孢呋辛钠不仅用于抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗以及手术预防感染中疗效也非常明显，具有良好的药动学和安全性，在国内外得到了广泛应用。目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，因此对头孢呋辛钠的合成研究具有非常重大的意义。
目前合成头孢呋辛钠主要有以下途径：采用中间体原料头孢呋辛酸溶于乙腈水溶液中，搅拌溶解完全，并降温至10℃；制备异辛酸钠丙酮溶液，并降温至10℃左右，完毕，缓慢滴加异辛酸钠丙酮溶液至头孢呋辛酸乙腈溶液中，析出白色晶体，抽滤、干燥得头孢呋辛钠。
中国专利申请CN101054386A中从头孢呋辛酸溶于无水乙腈，搅拌降温，滴加氯磺酸异氰酸酯，保温1~1.5小时后滴加异辛酸钠丙酮溶液冷却到析出白色晶体，抽滤、溶析、结晶得到头孢呋辛钠成品。
该工艺的缺点是：采用了毒性较大的乙腈作为溶剂，其对生产操作者健康带来较大的危害；采用异辛酸钠丙酮进行结晶,晶形差，抽滤干燥困难；结晶不完全，母液残留较大，最终产品重量收率只有85-90%之间；产品颜色稳定性差，在温度40℃，湿度75%的条件下加速10天后最终产品颜色较深。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高收率、低毒性、低成本、易工业化的头孢呋辛钠的合成方法。
该目的是通过如下技术方案得以实现的。该技术方案为在乙醇水溶液中加入头孢呋辛钠溶解完全，在将三水乙酸钠溶液滴加至头孢呋辛钠乙醇溶解液中，经过静置、抽滤、洗涤、抽滤、干燥即得高纯度、高稳定性、高转换率的头孢呋辛钠。
具体工艺包括如下步骤：
第一步，
在乙醇水溶液中边搅拌边加入头孢呋辛酸至溶解完全，将头孢呋辛酸溶解液降温至T1于18℃以下；
第二步，
将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度T2在15~18度；待三水乙酸钠溶液滴加体积V1为1/2后，停止滴加，缓慢搅拌30min，完毕，继续进行滴加体积为V2为1/2的钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30min再静置30min；
第三步，
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全、抽滤、干燥得到头孢呋辛钠产品。
其中，所述所用的乙醇水溶液的质量分数为95%。
所述的头孢呋辛酸的质量与乙醇水溶液的体积之比为1/3(g/ml)。
所述的头孢呋辛酸与三水乙酸钠的质量之比为3:1。
所述的T1为12~18℃，所述的T2为15~18℃。
进一步优选的，所述T1为15℃，所述T2为16℃。
本发明的技术方案有如下优点：
第一：采用乙醇水溶液作为结晶介质
改善产品晶形，利于产品的抽滤和干燥。同时代替了毒性较大的乙腈，相对毒性小，可以明显降低对操作的健康影响，有利于生产操作。
第二：采用三水乙酸钠作为反应物质
选用较好的钠离子溶液进行结晶，改善产品晶型，提高产品的转化率，缩短生产周期，降低成本。
第三：结晶温度维持在15-18℃之间
在结晶过程中采用静置养晶的方法，使之结晶完全，提高产品收率。
第四：增加乙醇水溶液洗涤除杂
以乙醇水溶液代替现有工艺使用的异辛酸钠丙酮溶液，优化结晶后的后处理，提高产品纯度，改善了产品的颜色稳定性。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。
对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，本发明用到、但未进行说明的技术和指标部分，均为现有技术。
在本发明的构思前提下对本发明的在以下的实施例中，涉及的百分百是重量百分百。
实施例1
在250ml三口瓶中加入60mL含量为95%的乙醇水溶液，搅拌下加入20g头孢呋辛酸至溶解完全，将所得的头孢呋辛酸溶解液降温至18℃；
另外将6.7g三水乙酸钠溶解于10ml纯化水配置得到钠离子溶液；将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度在18℃；
待三水乙酸钠溶液滴加完毕1/2体积后，停止滴加，缓慢搅拌30分钟，完毕，继续进行滴加剩余1/2体积钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30分钟后再静置30分钟，析出白色晶体；
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用95%的乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全，抽滤，40℃以下真空干燥得到头孢呋辛钠产品20.70g。产品转化率比较高，收率可以达到103.5%，气相色谱外标法分析产品纯度为99.0%。
实施例2
在250ml三口瓶中加入60mL含量为95%的乙醇水溶液，搅拌下加入20g头孢呋辛酸至溶解完全，将所得的头孢呋辛酸溶解液降温至15℃；
另外将6.7g三水乙酸钠溶解于10ml纯化水配置得到钠离子溶液；将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度在16℃；
待三水乙酸钠溶液滴加完毕1/2体积后，停止滴加，缓慢搅拌30分钟，完毕，继续进行滴加剩余1/2体积钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30分钟后再静置30分钟，析出白色晶体；
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用95%的乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全，抽滤，40℃以下真空干燥得到头孢呋辛钠产品20.58g。产品转化率比较高，收率可以达到102.9%，气相色谱外标法分析产品纯度为98.7%。
实施例3
在250ml三口瓶中加入60mL含量为95%的乙醇水溶液，搅拌下加入20g头孢呋辛酸至溶解完全，将所得的头孢呋辛酸溶解液降温至13℃；
另外采用将6.7g三水乙酸钠溶解于10ml纯化水配置得到钠离子溶液；将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度在15℃；
待三水乙酸钠溶液滴加完毕1/2体积后，停止滴加，缓慢搅拌30分钟，完毕，继续进行滴加剩余1/2体积钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30分钟后再静置30分钟，析出白色晶体；
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用95%的乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全，抽滤，40℃以下真空干燥得到头孢呋辛钠产品20.50g。产品转化率比较高，收率可以达到102.5%，气相色谱外标法分析产品纯度为98.5%。
实施例4
在250ml三口瓶中加入60mL含量为90%的乙醇水溶液，搅拌下加入20g头孢呋辛酸至溶解完全，将所得的头孢呋辛酸溶解液降温至15℃；
另外采用将6.7g三水乙酸钠溶解于10ml纯化水配置得到钠离子溶液；将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度在18℃；
待三水乙酸钠溶液滴加完毕1/2体积后，停止滴加，缓慢搅拌30分钟，完毕，继续进行滴加剩余1/2体积钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30分钟后再静置30分钟，析出白色晶体；
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用95%的乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全，抽滤，40℃以下真空干燥得到头孢呋辛钠产品20.60g。产品转化率比较高，收率可以达到100.5%，气相色谱外标法分析产品纯度为98.9%。
实施例5
在250ml三口瓶中加入60mL含量为90%的乙醇水溶液，搅拌下加入20g头孢呋辛酸至溶解完全，将所得的头孢呋辛酸溶解液降温至15℃；
另外采用将6.7三水乙酸钠溶解于10ml纯化水配置得到钠离子溶液；将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度在16℃；
待三水乙酸钠溶液滴加完毕1/2体积后，停止滴加，缓慢搅拌30分钟，完毕，继续进行滴加剩余1/2体积钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30分钟后再静置30分钟，析出白色晶体；
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用95%的乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全，抽滤，40℃以下真空干燥得到头孢呋辛钠产品20.38g。产品转化率比较高，收率可以达到101.9%，气相色谱外标法分析产品纯度为98.5%。
实施例6
在250ml三口瓶中加入60mL含量为95%的乙醇水溶液，搅拌下加入20g头孢呋辛酸至溶解完全，将所得的头孢呋辛酸溶解液降温至15℃；
另外采用将7.0g三水乙酸钠溶解于10ml纯化水配置得到钠离子溶液；将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度在16℃；
待三水乙酸钠溶液滴加完毕1/2体积后，停止滴加，缓慢搅拌30分钟，完毕，继续进行滴加剩余1/2体积钠离子溶液，全部滴加完毕后，继续缓慢搅拌30分钟后再静置30分钟，析出白色晶体；
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用95%的乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全，抽滤，40℃以下真空干燥得到头孢呋辛钠产品20.78g。产品转化率比较高，收率可以达到103.9%，所得产品纯度较低，气相色谱外标法分析产品纯度为95.2%。
Claims (5)
1.一种头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，
在乙醇水溶液中边搅拌边加入头孢呋辛酸至溶解完全，将头孢呋辛酸溶解液降温至T1,T1为12～18℃；
第二步，
将三水乙酸钠溶液缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，期间维持溶液结晶温度T2在15～18℃；待三水乙酸钠溶液滴加体积V1为1/2后，停止滴加，缓慢搅拌30min，完毕，继续进行滴加体积为V2为1/2的三水乙酸钠溶液，全部滴加完毕，继续缓慢搅拌30min再静置30min；
第三步，
抽滤得到头孢呋辛钠湿品，再用乙醇水溶液洗涤湿品两次，将残留在产品中的三水乙酸钠洗涤完全、抽滤、干燥得到头孢呋辛钠产品。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于，所用的作为头孢呋辛酸的溶解介质的乙醇水溶液的质量分数为95％。
3.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于，头孢呋辛酸的质量与乙醇水溶液的体积之比以单位g/ml计为1/3。
4.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于，采用将三水乙酸钠溶解于纯化水配置得到钠离子溶液；以三水乙酸钠溶液作为反应物质缓慢滴加至头孢呋辛酸乙醇溶解液中，头孢呋辛酸与三乙酸钠的质量之比为3:1。
5.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于，所述的T1为15℃，所述的T2为16℃。
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