CN108239089A

CN108239089A - 一种阿维巴坦钠的合成方法

Info

Publication number: CN108239089A
Application number: CN201611230376.7A
Authority: CN
Inventors: 王涛; 应晓宁; 杜良栋; 陈新志; 吴国锋
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2016-12-27
Filing date: 2016-12-27
Publication date: 2018-07-03
Anticipated expiration: 2036-12-27
Also published as: CN108239089B

Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦钠的合成方法。目前的一种合成方法中，生产成本较高；中间体还原时选择性较低，导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大，对环境不友好等因素也限制了大规模生产。本发明以5‑羟基‑2‑吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。本发明的合成方法具有收率高、路线简短、反应条件温和、对环境污染小、易于大量制备等优点。

Description

一种阿维巴坦钠的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体地说是一种阿维巴坦钠的合成方法。

背景技术

阿维巴坦钠(NXL104，AVE1330A)于2011年获得专利，是一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂。2015年2月25日美国FDA批准由阿特维斯((Actavis)与阿斯利康(AZN)联合研发的新型复方抗生素药Avycaz(ceftazidime-avibactam sodium，头孢他啶-阿维巴坦钠)在美国上市，主要用于治疗成人复杂性腹腔内感染(cIAI)及复杂性尿路感染(cUTI)，适用于治疗方案有限或无替代治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。目前，阿维巴坦钠与其他抗生素联用复方制剂仍处在临床研究阶段。

阿维巴坦钠与现有的β-内酰胺酶抑制剂的原理基本一致，通过结构的改进使阿维巴坦很大程度上提升了药物的效力。经典的β-内酰胺酶抑制剂与头孢主环具有相似的结构—四并五元的结构主体，它与内酰胺酶结合后，自身被水解破坏，形成非共价键Michaelis复合体，所以也称为“自杀式酶抑制剂”；阿维巴坦结构式由传统的主体变成五并六元环的的结构，当β-内酰胺酶丝氨酸进攻阿维巴坦的酰胺键时，在开环的同时形成共价结合物，得酶-抑制剂复合体，此过程中不发生水解，继而经过环合反应形成内酰胺酶重新得到阿维巴坦，其自身结构在此过程中经逆反应恢复，因此具有长效抑制酶的作用。

阿维巴坦钠的化学名称为：(2S,5R)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-单钠盐，其结构式如下：

现有文献对阿维巴坦及阿维巴坦钠的合成报道主要有三种。在专利WO2012086241中公布了阿维巴坦钠的一种合成方法，合成路线如下：

此合成方法以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料，经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解成盐、酸化、酯化、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共15步反应得到阿维巴坦钠。该合成路线步骤较多且部分反应操作繁琐，反应所需时间较长，每步中间体的制备都需要经过硅胶柱分离，总收率较低，难以实现工业化生产。

在专利WO2012172368和US2012032301中公布了阿维巴坦钠的另一种合成方法，合成路线如下：

此路线以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯(或苄酯)为起始原料，经过开环、亲核取代、脱Boc、环化、还原、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、阳离子交换共13步反应得到阿维巴坦钠，该合成路线相对简单且收率较高，有实现工业化的潜质，但仍存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，以及原料价格较贵，导致生产成本较高；中间体还原时选择性较低，导致收率降低；同时反应中生成的副产物毒性较大，对环境不友好等因素也限制了大规模生产。

在专利US2012032301中，公布了阿维巴坦钠及其衍生物的第三种合成方法，合成路线如下：

此路线同样以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯为原料，经活化开环、关环成酮、还原、亲核取代、两次脱保护、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步最终得到阿维巴坦钠。此路线同样存在部分反应步骤条件苛刻、操作难度大，原料价格较贵，而且所用反应试剂价格昂贵，副产物毒性较大，对环境不友好也限制了其工业化的潜力。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种阿维巴坦钠的合成方法，其以便宜易得的5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯为起始原料经11步合成阿维巴坦钠，使生产成本明显降低，同时反应条件温和易控、操作过程简便，且副产物毒性较小、对环境友好，有利于实现工业化。

为此，本发明采用如下的技术方案：一种阿维巴坦钠的合成方法，其以5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。

上述合成方法的反应路线如下：

进一步地，所述的生物脂肪酶拆分，以5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯为原料，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。

进一步地，上述合成方法的具体步骤如下：

1)5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯溶于第一溶剂中，在铑催化剂的催化下还原氢化，得5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为2～48h，反应温度为20～100℃(最佳为25℃)；

2)5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于磷酸盐溶液中，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为6～24h，反应温度为20～50℃(最佳为35℃)；

3)(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯在磷酸盐溶液与四氢呋喃的溶液中，在碱的作用下与BOC酸酐反应，得(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为25～45℃(最佳为35℃)；

4)(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第二溶剂中，在碱的作用与苄氧基胺反应，得(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为-30～30℃(最佳为0℃)；

5)(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第三溶剂中，在酸作用下脱Boc，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃(最佳为20℃)；

6)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第四溶剂中，与氨气反应，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃(最佳为25℃)；

7)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺溶于第五溶剂中，在碱的作用下与芴甲氧羰酰氯、N,N’-羰基二咪唑和二乙胺反应，得(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃(最佳为20℃)；

8)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于第六溶剂中，在钯催化剂、氢气和碱的作用下与三甲基铵三氧化硫聚合物反应，得中间体；该中间体再在水中与四丁基醋酸铵成盐，得(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃(最佳为25℃)；

9)(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐溶于第七溶剂中，与异辛酸钠反应进行离子交换，最终得阿维巴坦钠；反应时间为1～4h，反应温度为20～50℃(最佳为25℃)。

更进一步地，所述的第一溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈或丙酮(最佳为乙醇)；第二溶剂为乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃(最佳为乙腈)；第三溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇(最佳为二氯甲烷)；第四溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯(最佳为甲醇)；第五溶剂为苯、甲苯、氯苯或氟苯(最佳为氯苯)；第六溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇和水的混合溶液(最佳为异丙醇和水的混合溶液)；第七溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇(最佳为乙醇)。

更进一步地，所述步骤1)中，铑催化剂为铑碳，铑催化剂的用量为反应底物重量的5～15％(最佳为10％)，反应压力为0.01～3MPa(最佳为2MPa)。

更进一步地，所述步骤2)中，磷酸盐溶液为磷酸钾或磷酸钠溶液，浓度为0.1mol/L，pH值为6～8(最佳为7.5)，所述的脂肪水解酶为诺维信CALB，脂肪水解酶用量为反应底物重量的50～150％(最佳为100％)。

更进一步地，所述步骤3)、4)、7)及8)中，所述的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶；步骤3)中，碱(最佳为三乙胺)与反应底物摩尔比为1.2～5.0:1(最佳为2.0:1)，BOC酸酐与反应底物摩尔比为1.05～3.0:1(最佳为1.2:1)；步骤4)中，碱与反应底物摩尔比为1.5～2.0:1，苄氧基胺与反应底物摩尔比为1.5～2.5；步骤7)中，碱(最佳为二异丙基乙胺)与反应底物摩尔比为1.0～3.0:1(最佳为1.05:1)，芴甲氧羰酰氯与反应底物摩尔比为1.0～2.0:1(最佳为1.05:1)，N,N’-羰基二咪唑与反应底物摩尔比为1.0～2.0：1(最佳为1.3:1)，二乙胺与反应底物摩尔比为2.0～5.0：1(最佳为2.5:1)；步骤8)中，碱(最佳为三乙胺)与反应底物的摩尔比为0.2～1.0:1(最佳为0.25:1)，三甲基铵三氧化硫聚合物与反应底物摩尔比为1.0～2.0:1(最佳为1.2:1)，四丁基醋酸铵与反应底物摩尔比为1.2～3.0:1(最佳为1.5:1)。

更进一步地，所述步骤5)中，酸为三氟乙酸、甲烷磺酸或氯化氢(最佳为甲烷磺酸)，酸与反应底物摩尔比为2～20:1(最佳为3:1)。

更进一步地，所述步骤6)中，氨气与反应底物摩尔比为5～10:1(最佳为8:1)。

更进一步地，所述步骤8)中，钯催化剂为钯碳，钯催化剂的用量是反应底物重量的5～15％(最佳为10％)。

更进一步地，所述步骤9)中，异辛酸钠与反应底物的摩尔比为1.0～3.0:1(最佳为2:1)。

本发明相对于现有的合成方法，其优点在于：

(1)起始原料经还原氢化一步即可得到反应所需的顺式哌啶酯结构单元，避免了现有合成方法中为构建哌啶酯结构单元进行的一系列前期工作，简化了合成步骤，降低了合成难度。

(2)还原氢化后得到的消旋体以生物脂肪水解酶来手性拆分，即可得到ee值大于99％的(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯，反应收率高、操作条件温和、无毒副产物生成。

(3)与现有的合成方法相比，减少了价格昂贵的高危高毒试剂的使用，降低了生产成本，同时对环境污染少，有利于规模化生产。

综上所述，本发明以便宜易得的原料5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯来合成阿维巴坦钠，明显降低了生产成本，同时反应条件温和易控、操作过程简便，且副产物毒性较小、对环境友好，有利于实现工业化。

具体实施方式

本发明将结合具体的实施例作进一步说明，但本发明的内容不受此实施例的限制。

一、5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(2)的制备

在氢化釜中加入5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯(1)(25g，149.6mmol)、铑碳(2.5g，10％Rh/C)和乙醇(150ml)搅拌溶解，氢气加压至200psi反应12h。旋蒸除去溶剂得5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(2)粗品(25.3g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

二、(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(3)的制备

在5L单口瓶中加入5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(2)粗品(25.3g，146mmol)和磷酸钾缓冲溶液(2.53L，0.1M，pH＝8)，调节pH值为7.5，将脂肪水解酶(诺维信CALB，25.3g)加入反应液中。室温搅拌下12h，LC检测异构体水解完全后，抽滤得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(3)水溶液，水溶液可直接进行下一步反应。

三、(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(4)的制备

在5L单口瓶中加入上步所得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(3)水溶液(2.53L)和四氢呋喃(2L)，室温搅拌下将Boc酸酐(10.1g，175.2mmol)和三乙胺(40.7ml，292mmol)缓慢滴入反应液中，室温搅拌至18h。加入乙酸乙酯和水，分液得有机相，水洗干燥旋干，柱层析分离(PE:EA＝4:1)得(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(4)(17.5g，三步收率42.9％)。¹H NMR(500MHZ，CDCl₃)：4.87-4.58(m，1H)，4.28-4.04(m，3H)，3.71-3.58(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，1.47，1.44(both S，9H)，1.29(q，3H)；MS(m/z)：274.1[M+1]⁺。

四、(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯(5)的制备

在500ml三口瓶中加入(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯(4)(17.5g,64.2mmol)和乙腈(200ml)，冷却至-30℃，将2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.6mmol)和三氟甲磺酸酐(11.3ml，67.4mmol)依次缓慢滴入反应液中。在-30℃下搅拌15min，将苄氧基胺(15.8g，128.4mmol)和2,6-二甲基吡啶(8.2ml，70.6mmol)缓慢滴入反应液中，滴加完毕后升至0℃搅拌30min，升至室温搅拌12h。加入乙酸乙酯和水，分液干燥旋干，得(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯(5)粗品(18.2g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。

五、(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯(6)的制备

在250ml三口瓶中加入(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯(5)粗品(18.2g，48.1mmol)和二氯甲烷(150ml)，冷却至0℃，将三氟乙酸(10.7ml,144.3mmol)缓慢滴入反应液中，滴加完毕后升至室温搅拌15h。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝10，分液干燥旋干，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯(6)(17.4g，两步收率75.2％)。¹H NMR(500MHZ，DMSO)：4.36-4.28(m，1H)，4.58(s，2H)，4.21-4.17(m，2H)，3.91(dd，1H)，3.38(dd，1H)，3.14-3.08(m，1H)2.63(t，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.44-1.36(m，1H)，1.22(t，3H)；MS(m/z)：279.0[M+1]⁺。

六、(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺(7)的制备

在500ml单口瓶中加入(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯(6)(59.3g,213mmol)和甲醇中(200ml)，在0℃下通入氨气至饱和，缓慢升至室温搅拌至反应完全。抽滤除去固体得滤液，浓缩总体积至250ml，加入甲苯(500ml)，再次浓缩至250ml。再加入甲苯(500ml)，加热至80℃搅拌0.5h，然后冷却至0℃。抽滤得固体，用甲基叔丁基醚(100ml)洗涤后，真空烘箱干燥2h得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺(7)(51g，96.5％)。¹H NMR(500MHZ，DMSO)：7.32(m，5H)，7.09(s，3H)，6.91(s，1H)，6.46(d，1H)，4.58(s，1H)，3.14(dd，1H)，2.89(dd，1H)，2.76(m，1H)，2.22(dd，1H)，1.83(m，2H)，1.27(m，1H)，1.12(m，1H)；MS(m/z)：266.1[M+2-242]⁺。

七、(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(8)的制备

在1L三口瓶中加入(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺(7)(51g，204.5mmol)、二异丙胺(38.1ml，218.8mmol)和氯苯(306ml)，将芴甲氧羰酰氯(54g，208.6mmol)溶于氯苯(306ml)中，在20℃下将其缓慢滴入反应液中，室温下搅拌反应至完全。将N,N'-羰基二咪唑(33.1g,265.8mmol)加入到反应液中，室温下搅拌至反应完全。将二乙胺(52.9ml,511.2mmol)滴入反应液中，搅拌2h后，将稀盐酸(320ml,3N,960ml)滴入反应液中。混合液冷却至0℃搅拌1h,抽滤得固体，水洗2次，真空烘箱干燥2h得(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(8)(49.5g,89％)。¹H NMR(500MHZ，DMSO)：7.46-7.30(m，7H)，4.96(d，1H)，4.92(d，1H)，3.68(d，1H)，3.62(s，1H)，2.90(s，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.85-1.81(m，1H)，1.72-1.58(m，12H)；MS(m/z)：276.1[M+1]⁺。

八、(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐(9)的制备

在250ml单口瓶钟加入(2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(8)(10g，36.2mmol)、三甲基胺三氧化硫共聚物(6.07g,43.44mmol)、三乙胺(1.3ml,18mmol)、钯碳(0.8g,10％)，再加入异丙醇(50ml)和水(50ml)，在氢气下反应至完全。抽滤除去固体，滤液加入乙酸正丁酯(70ml,20ml),分液得水相。将四丁基醋酸胺(16.4g，54.5mmol)溶于水(20ml)中，缓慢滴入所得水相中。搅拌至反应完全后，加入二氯甲烷分液，得有机相，加入无水硫酸钠干燥，抽滤旋干除去二氯甲烷，加4-甲基-2-戊酮(25ml)，冷却至0℃搅拌，抽滤拉干得白色固体(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐(9)(14.6g，79.6％)。¹H NMR(500MHZ，CDCl₃)：6.65(d，1H)，5.56(d，1H)，4.35(s，1H)，3.91(d，1H)，3.36-3.21(m，9H)，2.85(d，1H)，2.39(dd，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.91-1.83(m，1H)，1.76-1.64(m，9H)，1.49-1.42(m，8H)，1.00(t，12H)；MS(m/z)：250.1[M+1]⁺。

九、(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-单钠盐(阿维巴坦钠)的制备

在1L单口瓶中加入(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐(9)(50g，98.7mmol)、乙醇(315ml)和水(6.25ml)搅拌溶解，将异辛酸钠(32.8g，197mmol)用乙醇(350ml)溶解后缓慢滴加入此反应中。室温搅拌1h后，抽滤，所得固体用乙醇洗2次，真空烘箱干燥2h得阿维巴坦钠(27.3g，96.2％)。¹H NMR(500MHZ，CDCl₃)：4.15(m，1H)，4.00(d，1H)，3.28(d，1H)，3.06(d，1H)，2.16-2.12(m，1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.77-1.71(m，1H)。

Claims

1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于：以5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯为起始原料，经还原氢化、生物脂肪酶拆分、亲电加成、亲核取代、脱Boc、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成盐和阳离子交换共11步得到阿维巴坦钠。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的生物脂肪酶拆分，以5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯为原料，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体的反应步骤如下：

1)5-羟基-2-吡啶甲酸乙酯溶于第一溶剂中，在铑催化剂的催化下还原氢化，得5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为2～48h，反应温度为20～100℃；

2)5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于磷酸盐溶液中，在脂肪水解酶的作用下经选择性水解，得(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为6～24h，反应温度为20～50℃；

3)(2S,5S)-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯在磷酸盐溶液与四氢呋喃的溶液中，在碱的作用下与BOC酸酐反应，得(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为25～45℃；

4)(2S,5S)-N-Boc-5-羟基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第二溶剂中，在碱的作用与苄氧基胺反应，得(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为-30～30℃；

5)(2S,5R)-N-Boc-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第三溶剂中，在酸作用下脱Boc，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃；

6)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酸乙酯溶于第四溶剂中，与氨气反应，得(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为0～30℃；

7)(2S,5R)-5-苄氧胺基-2-哌啶甲酰胺溶于第五溶剂中，在碱的作用下与芴甲氧羰酰氯、N,N’-羰基二咪唑和二乙胺反应，得(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃；

8)(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺溶于第六溶剂中，在钯催化剂、氢气和碱的作用下与三甲基铵三氧化硫聚合物反应，得中间体；该中间体再在水中与四丁基醋酸铵成盐，得(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐；反应时间为12～24h，反应温度为20～50℃；

9)(2S,5R)-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺-7-氧代-6-磺酸基-四丁基铵盐溶于第七溶剂中，与异辛酸钠反应进行离子交换，最终得阿维巴坦钠；反应时间为1～4h，反应温度为20～50℃。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述的第一溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈或丙酮；第二溶剂为乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃；第三溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇或乙醇；第四溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；第五溶剂为苯、甲苯、氯苯或1,2-二氯代苯；第六溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇和水的混合溶液；第七溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

5.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，铑催化剂为铑碳，铑催化剂的用量为反应底物重量的5～15％，反应压力为0.01～3MPa。

6.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，磷酸盐溶液为磷酸钾或磷酸钠溶液，浓度为0.1mol/L，pH值为6～8，所述的脂肪水解酶为诺维信CALB，脂肪水解酶用量为反应底物重量的50～150％。

7.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)、4)、7)及8)中，所述的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶；步骤3)中，碱与反应底物摩尔比为1.2～5.0:1，BOC酸酐与反应底物摩尔比为1.05～3.0:1；步骤4)中，碱与反应底物摩尔比为1.5～2.0:1，苄氧基胺与反应底物摩尔比为1.5～2.5；步骤7)中，碱与反应底物摩尔比为1.0～3.0:1，芴甲氧羰酰氯与反应底物摩尔比为1.0～2.0:1，N,N’-羰基二咪唑与反应底物摩尔比为1.0～2.0：1，二乙胺与反应底物摩尔比为2.0～5.0：1；步骤8)中，碱与反应底物的摩尔比为0.2～1.0:1，三甲基铵三氧化硫聚合物与反应底物摩尔比为1.0～2.0:1，四丁基醋酸铵与反应底物摩尔比为1.2～3.0:1。

8.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤5)中，酸为三氟乙酸、甲烷磺酸或氯化氢，酸与反应底物摩尔比为2～20:1。

9.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤6)中，氨气与反应底物摩尔比为5～10:1。

10.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤8)中，钯催化剂为钯碳，钯催化剂的用量是反应底物重量的5～15％；所述步骤9)中，异辛酸钠与反应底物的摩尔比为1.0～3.0:1。