CN109516987B - 一种阿维巴坦中间体制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦中间体的合成方法，包括：以化合物I为原料，与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应，反应结束后，再与羰基二咪唑反应，反应结束后，再在碱存在下，经过环化生成阿维巴坦中间体化合物IV；本发明提供了阿维巴坦中间体1R，2S，5R)‑6‑苄氧基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的新的制备方法，该方法反应条件温和，收率高，易于纯化。

Description

一种阿维巴坦中间体制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种阿维巴坦中间体制备方法。

背景技术

阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，目前该联合用药已获得FDA批准上市，商品名Avycaz。与其他抗菌素的联用(如头孢洛林酯、噻肟单酰胺菌素等)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强，范围更广，对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。

阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺酶抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑制酶作用。另外，经典的β-内酰胺酶抑制剂对C类酶不具有或具有微弱的抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：

关于阿维巴坦的合成，有多篇文献报道，例如CN1468242、CN102834395、CN102056901、CN103649051、CN103328476等。

CN1468242和CN102834395中公开了以(2S,5R)-5-((卞氧基)氨基)哌啶-2-甲酸卞酯的草酸盐制备阿维巴坦的方法如下：

日本明治制果药业株式会社申请的专利CN103328476公开了以(2S,5R)-5-((卞氧基)氨基)哌啶-2-甲酸叔丁酯为起始原料的制备方法。下式所示：

阿斯利康公司的专利CN103649051公开了以(2S,5R)-5-((卞氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的草酸盐制备关键中间体(1R，2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺制(4)的步骤。如下式所示：

在阿维巴坦的制备过程中，中间体(1R，2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV)的合成较为关键，但是该中间体的制备仍然存在反应不易控制、收率不高等缺陷。

发明内容

本发明提供了一种阿维巴坦中间体(1R，2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的新的制备方法，该方法容易实施，收率高，得到产品纯度高，易纯化。

一种阿维巴坦中间体的合成方法，包括：以化合物I为原料，与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应，反应结束后，再与羰基二咪唑反应，反应结束后，再经过环化生成化合物IV。

作为优选，一种阿维巴坦中间体的合成方法，包括：在有机溶剂中，化合物I、碱I和苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应，反应结束后，加入羰基二咪唑，反应结束后，加入碱II，经过环化反应生成阿维巴坦中间体化合物IV。

本发明中，化合物I与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应后，得到中间体化合物II，然后再与羰基二咪唑反应生成化合物III，最后经过环化生成化合物IV；

所述化合物I的结构如下：

其中Bn为苯甲基；

所述化合物II的结构如下：

其中，R为H、一个或多个相互独立的C1～C3的烷基、一个或多个羟基、一个或多个硝基、一个或多个相互独立的卤素原子、一个或多个相互独立的C1～C3的烷氧基或者上述任意两种取代基的组合等；进一步优选：R为H、一个或多个甲基、一个或多个硝基、一个或多个相互独立的卤素原子或者上述任意两种取代基的组合等；

所述化合物III的结构如下：

R定义同化合物II；

所述阿维巴坦中间体的结构如下：

以对硝基苯磺酰氯为例，其反应过程如下式所示：

该方法包含了以下步骤：

化合物I与苯磺酰氯反应生成化合物II

化合物II与羰基二咪唑反应生成化合物III

化合物III经环化生成化合物IV

本发明中，上述步骤反应完成后，不需要后处理可以直接进行后续步骤，直至化合物III经环化反应后，经过简单的重结晶处理，既可以得到目标产物：化合物IV。

本发明中，所述取代苯磺酰氯可以是单个甲基取代的苯磺酰氯(包括对甲苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、邻甲基苯磺酰氯等)、多个甲基取代的苯磺酰氯(比如2,4-二甲基苯磺酰氯、2,5-二甲基苯磺酰氯、3,4-二甲基苯磺酰氯)、单个硝基取代的苯磺酰氯(包括对硝基环酰氯、间硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯等等)、多个硝基取代的苯磺酰氯(比如2,4-二硝基苯磺酰氯)、2-氯-5-硝基苯磺酰氯、2-氯-4-硝基苯磺酰氯、、2-溴-3-硝基苯磺酰氯、4-氯-3-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯、2-甲基-5-硝基苯磺酰氯等中的一种或多种。作为优选，所述苯磺酰氯所述的硝基苯磺酰氯选自领硝基苯磺酰氯、间硝基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种或多种混合。

本发明中，化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯的摩尔比为1：(1～2)；进一步优选为1：(1～1.2)。

作为一种实施方式，化合物I与苯磺酰氯反应是在碱I的存在下反应，所述碱I的选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶。该步骤中，化合物I与碱I的摩尔比为1：(0.9～1.5)，进一步优选为1：(1～1.2)。

本发明中，化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应可在室温或者低温下进行，作为优选，化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应温度为-30～30℃，进一步优选为0℃以下，比如反应温度控制在-10～0℃。

化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应结束后，不经过任何后处理，直接加入羰基二咪唑。化合物I与羰基二咪唑的摩尔比为1：(1～2)，进一步优选为化合物I与羰基二咪唑的摩尔比为1：(1.1～1.5)。加入羰基二咪唑后，反应温度为0～50℃；进一步优选为反应温度升温至40～50℃，至反应完全。

与羰基二咪唑反应结束后，不用任何后处理，可以直接加入碱II进行环化反应，环化反应温度为0～50℃，进一步优选为40～50℃，反应完全后降温至室温，加入萃取剂和水，有机相合并，去除溶剂，得到粗品，经过重结晶得到最终的目标产品。重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷混合体系，体积约为1:3～5。实际操作时，一般选择先利用乙酸乙酯将粗品溶解，然后加入正己烷析晶，即可得到纯度大于98％的目标产品：(1R，2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。环合反应步骤中，所述碱的选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂，二乙胺、二异丙胺。该步骤中，化合物I与碱II的摩尔比为1：1.0～3.0，进一步优选为1:1.5～2.5。

本发明，多步反应之间不需要特殊的后处理，一步法即可得到最终的产品。其中反应溶剂可以是选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺等。

本发明提供了阿维巴坦中间体1R，2S，5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的新的制备方法，该方法反应条件温和，收率高，易于纯化。

附图说明

图1为化合物IV的核磁谱图。

具体实施方式

实施例1：

反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol)，乙腈50ml，二异丙基乙胺5.687g(44mmol)，降温至0℃以下，加入对硝基苯磺酰氯9.307g(42mmol)，直至反应完全(利用TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)监测)。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应，直至反应完全(利用TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)监测)。加入二乙胺5.85g(80mmol)，控温45℃反应，直至反应完全(利用TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)监测)。降温至室温，加入二氯甲烷和水，分相，有机相减压至干，加入乙酸乙酯5ml，升温溶清，加入正己烷20ml析料，0℃抽滤，45℃烘干，得化合物IV 9.2g，收率88.4％，含量＞98％。核磁数据为：¹H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.49-7.33(m,6H),4.93(d,J＝6.9,2H),3.69(d,J＝6.8,1H),3.62(s,1H),2.90(s,2H),2.06(dd,J＝13.6,5.5,1H),1.84(d,J＝5.9,1H),1.65(ddd,J＝15.1,11.1,4.4,2H)。核磁谱图参见图1。

实施例2：

反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol)，二氯甲烷50ml，二异丙基乙胺5.687g(44mmol)，降温至0℃以下，加入对硝基苯磺酰氯9.307g(42mmol)，直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应，直至反应完全。加入二乙胺5.85g(80mmol)，控温45℃反应，直至反应完全。降温至室温，加入水，分相，有机相减压至干，加入乙酸乙酯5ml，升温溶清，加入正己烷20ml析料，0℃抽滤，45℃烘干，得化合物IV 9.7g，收率93.2％，含量＞98.5％

实施例3：

反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol)，乙腈50ml，二异丙基乙胺5.687g(44mmol)，降温至0℃以下，加入对硝基苯磺酰氯9.307g(42mmol)，直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应，直至反应完全。加入碳酸氢钾8.0g的水溶液(80mmol)，控温45℃反应，直至反应完全。降温至室温，加入二氯甲烷和水，分相，有机相减压至干，加入乙酸乙酯5ml，升温溶清，加入正己烷20ml析料，0℃抽滤，45℃烘干，得化合物IV 9.0g，收率86.4％，含量＞98.5％

实施例4：

反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol)，乙腈50ml，二异丙基乙胺5.687g(44mmol)，降温至0℃以下，加入邻硝基苯磺酰氯(44mmol)，直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应，直至反应完全。加入二乙胺5.85g(80mmol)，控温45℃反应，直至反应完全。降温至室温，加入二氯甲烷和水，分相，有机相减压至干，加入乙酸乙酯5ml，升温溶清，加入正己烷20ml析料，0℃抽滤，45℃烘干，得化合物IV9.0g，收率86％，含量＞98％。

实施例5：

反应瓶内投入化合物I 9.97g(40mmol)，乙腈50ml，二异丙基乙胺5.687g(44mmol)，降温至0℃以下，加入对甲基苯磺酰氯(44mmol)，直至反应完全。加入羰基二咪唑8.43g(52mmol)升温至45℃反应，直至反应完全。加入二乙胺5.85g(80mmol)，控温45℃反应，直至反应完全。降温至室温，加入二氯甲烷和水，分相，有机相减压至干，加入乙酸乙酯5ml，升温溶清，加入正己烷20ml析料，0℃抽滤，45℃烘干，得化合物IV9.3g，收率89％，含量＞98％。

实施例6：

2-氯-4-硝基苯磺酰氯代替实施例1中的对硝基苯磺酰氯，投料量以及其他反应条件均相同，最终得到化合物IV 9.1g，收率87％，含量＞98％。

Claims (8)

1.一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中，化合物I、碱I和苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应，反应结束后，加入羰基二咪唑，反应结束后，加入碱II，经过环化反应生成阿维巴坦中间体化合物IV；

所述化合物I的结构如下：

所述化合物IV的结构如下：

化合物I与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应后，得到如下结构的化合物II：

化合物I与苯磺酰氯或者取代苯磺酰氯反应后再与羰基二咪唑反应，得到如下结构的化合物III：

所述取代苯磺酰氯选自对甲苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯、邻甲基苯磺酰氯、2,4-二甲基苯磺酰氯、2,5-二甲基苯磺酰氯、3,4-二甲氧基苯磺酰氯、对硝基环酰氯、间硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、2-氯-4-硝基苯磺酰氯、2-氯-5-硝基苯磺酰氯、2-溴-3-硝基苯磺酰氯、4-氯-3-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲基-3-硝基苯磺酰氯、2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯、2-甲基-5-硝基苯磺酰氯中的一种或多种；

R为H、取代苯磺酰氯中对应的取代基；

所述有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷。

2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯的摩尔比为1：(1～2)。

3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，所述碱I选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；所述碱II选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂，二乙胺、二异丙胺中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应的温度为-30～30℃。

5.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，化合物I与苯磺酰氯或取代苯磺酰氯反应结束后，不经过后处理，直接加入羰基二咪唑，化合物I与羰基二咪唑的摩尔比为1：(1～2)。

6.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，与羰基二咪唑反应的反应温度为0～50℃。

7.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，与羰基二咪唑反应结束后，不用后处理，直接加入碱II进行环化反应，化合物I与碱的摩尔比为1：1.0～3.0。

8.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，环化反应温度为0～50℃。

Images