CN106749242A

CN106749242A - 阿维巴坦中间体的制备方法

Info

Publication number: CN106749242A
Application number: CN201510817715.0A
Authority: CN
Inventors: 汪开炳; 黄雨; 刘相奎; 朱雪焱; 程兴栋; 张爱明; 张喜全
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-11-23
Filing date: 2015-11-23
Publication date: 2017-05-31
Anticipated expiration: 2035-11-23
Also published as: CN106749242B

Abstract

本发明涉及阿维巴坦中间体的制备方法，该中间体为(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。该方法容易实施，总收率高，得到的产品纯度高，易纯化。

Description

阿维巴坦中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的制备方法。

背景技术

青霉素或头孢菌素是临床中最频繁使用的β-内酰胺抗生素，但是各种细菌对β-内酰胺抗生素已经产生耐性，对于已知抗菌剂的细菌耐受性的出现正成为治疗细菌感染的主要挑战。面对治疗细菌感染，尤其是由耐药性细菌造成的细菌感染的一种方法是开发更新的能够克服细菌耐药性的抗菌剂。然而，新抗菌剂的开发是一个挑战性的任务。例如，Gwynn等(Annalsof the New York Scademy of Sciences,2010,1213:5-19)已经综述了抗菌剂发现中的挑战。

另一种克服针对已知抗菌剂的细菌耐药性的方法是靶向细菌耐药机制，该机制帮助细菌获得和维持耐药性。例如，已知几种细菌产生β-内酰胺酶，将一般的β-内酰胺抗菌剂中β-内酰胺环水解，一旦β-内酰胺环被水解后，所述抗菌剂变得对于这些细菌无效。已知细菌产生几种类型的β-内酰胺酶。根据它们的氨基酸序列同源性，β-内酰胺酶宽泛的分类为以下四类：A、B、C和D。属于A、C和D的β-内酰胺酶使用丝氨酸作为活性位点来促进催化，而那些属于B类的β-内酰胺酶在活性位点含有一个或多个金属离子(例如：锌离子)来促进β-内酰胺切割。

市场上销售的β-内酰胺酶抑制剂包括舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)和克拉维酸(Clavulanic acid)。这些抑制剂主要对A类型β-内酰胺酶有效，但是，至今已报道超过250种β-内酰胺酶，其中甚至有能分解作为β-内酰胺抗菌剂最后屏障的碳青霉烯的KPC-2，对于多数β-内酰胺酶，上述市场已有的抑制剂无效。因而近年来急需开发新型抑制剂，但是目前报道的化合物很少。

阿维巴坦(avibactam)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，与广谱头孢菌素头孢他啶(ceftazidime)联合用于治疗复杂性腹腔内感染(cIAI)和复杂性尿路感染(cUTI)，目前该联用已获得FDA批准上市，商品名为Avycaz。与其他抗菌剂的联用(如头孢洛林酯和氨曲南)正处于临床研究中。阿维巴坦较之前上市的3个β-内酰胺酶抑制剂-克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦-作用更强范围更广，对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。

阿维巴坦具有二氮杂二环辛烷骨架，与经典的β-内酰胺抑制剂结构不同，它自身结构可经逆反应恢复，具有长效的抑酶作用，另外，经典的β-内酰胺抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著，抑酶谱更广。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯钠盐，具体结构如下：

关于阿维巴坦的合成，有多篇文献报道，例如CN1468242、CN102834395、CN102056901、CN103649051、CN103328476。

CN1468242和CN102834395中公开了以(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸苄酯的草酸盐制备阿维巴坦的方法。如下式所示：

日本明治制果药业株式会社申请的专利CN103328476公开了以(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸叔丁酯为起始原料的制备方法。如下式所示：

阿斯利康公司的专利CN103649051公开了以(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸酯的草酸盐制备关键中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的步骤。如下式所示：

在阿维巴坦的制备过程中，中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的合成较为关键，但是该中间体的制备仍然存在反应不易控制、收率不高等缺陷。因此，本发明提供了阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的新的和改进的制备方法。该方法容易实施，总收率高，得到的产品纯度高，易纯化。

发明内容

本发明提供了一种阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制备方法，包括如下步骤：

(1)、化合物II与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应生成化合物III；

(2)、化合物III生成化合物IV；

(3)、化合物IV与氨反应生成化合物V；

(4)、化合物V经环化生成化合物4。

其中，R₁选自C_1-4烷基、苄基，优选甲基、乙基、苄基，最优选乙基。

其中，步骤(1)中，化合物II可以其盐的形式参加反应，化合物II通常与无机酸或有机酸成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、草酸、柠檬酸，优选化合物II的草酸盐(摩尔比为1:1)。

步骤(1)通常在碱的存在下反应，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。化合物II与碱的摩尔比为1：2～5，化合物II与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1～2。

步骤(1)中，反应所用溶剂选自丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或一种以上。

步骤(1)中，反应温度可以为0℃～60℃，优选10℃～40℃。

其中，步骤(2)通常在碱的存在下反应，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等无机碱；其中优选氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺。化合物III与碱的摩尔比为1～2。

步骤(2)中，反应所用溶剂选自丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或一种以上。

步骤(2)中，反应温度可以为10℃～60℃，优选20℃～40℃。

其中，步骤(3)通常在碱的存在下反应，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。化合物IV与碱的摩尔比为1：1～1.5。

步骤(3)通常需要羧基活化剂参与反应，所述羧基活化剂选自氯甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯)、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、三甲基乙酸酐，优选氯甲酸异丁酯。羧基活化剂可以在相对于化合物IV为0.8～1.5摩尔当量的范围内使用。

步骤(3)中，所述的氨选自氨水或氨气，氨气可溶于醇类溶剂例如甲醇中；优选氨水。氨可以在相对于化合物IV为3～10摩尔当量的范围内使用。

步骤(3)中，反应所用溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或一种以上；优选二氯甲烷。

步骤(3)中，反应温度可以为-20℃～50℃，优选-20℃～30℃。

其中，举例来说，步骤(4)的环化反应可以采用如下方法：化合物V先与羰基化试剂形成羰基化中间体、在酸存在下脱去Boc保护基、在碱的存在下环化得到化合物4。其中，羰基化试剂选自N,N'-羰基二咪唑、碳酸二甲酯。羰基化试剂可以在相对于化合物V为1～3摩尔当量的范围内使用。所述的酸可以选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，或盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸；优选甲磺酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸。所述的酸可以在相对于化合物V为4～10摩尔当量的范围内使用。所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱的水溶液；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸氢钾水溶液。所述碱可以在相对于化合物V为4～10摩尔当量的范围内使用。反应所用溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上；优选氯仿、甲苯、二氯甲烷中的一种或一种以上。反应温度可以为10℃～80℃，其中优选20℃～60℃。

再一方面，本发明提供了一种阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制备方法，包括如下步骤：

(a)、化合物II生成化合物VI；

(b)、化合物VI与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应生成化合物IV；

(3)、化合物IV与氨反应生成化合物V；

(4)、化合物V经环化生成化合物4。

其中，步骤(a)中，化合物II可以其盐的形式参加反应，化合物II通常与无机酸或有机酸成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、草酸、柠檬酸，优选化合物II的草酸盐(摩尔比为1:1)。

步骤(a)通常在碱的存在下反应，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等无机碱；其中优选氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺。化合物II与碱的摩尔比为1：1～4，优选1：2～4。

步骤(a)中，反应所用溶剂选自丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或一种以上。

步骤(a)中，反应温度可以为-10℃～60℃，优选-10℃～10℃。

其中，步骤(b)通常在碱的存在下反应，所述的碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。化合物VI与碱的摩尔比为1：1～4；化合物VI与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1～2。

步骤(b)中，反应所用溶剂选自丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或一种以上。

步骤(b)中，反应温度可以为-10℃～60℃，优选-10℃～40℃。

步骤(3)中，反应温度可以为-20℃～50℃，优选-20℃～30℃。

其中，举例来说，步骤(4)的环化反应可以采用如下方法：化合物V先与羰基化试剂形成羰基化中间体、在酸存在下脱去Boc保护基、在碱的存在下环化得到化合物4。其中，羰基化试剂选自N,N'-羰基二咪唑、碳酸二甲酯。羰基化试剂可以在相对于化合物V为1～3摩尔当量的范围内使用。所述的酸可以选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等有机酸，或盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸；优选甲磺酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸。所述的酸可以在相对于化合物V为4～10摩尔当量的范围内使用。所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶等有机碱，或碳酸氢钾、碳酸氢钠等无机碱的水溶液；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸氢钾水溶液。所述碱可以在相对于化合物V为4～10摩尔当量的范围内使用。反应所用溶剂可以选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上；优选氯仿、甲苯、二氯甲烷中的一种或一种以上。

上述反应中的化合物II可通过以下类似反应制备得到或通过文献公开的其他方法制备得到。

其中，Bn为苄基，Boc为叔丁氧羰基，(CH₃)₃SOI为碘化三甲基氧化锍，KOtBu为叔丁醇钾，THF为四氢呋喃，MSA为甲磺酸。

起始原料例如也可通过文献公开的方法或类似的方法制备得到。

本发明提供的阿维巴坦中间体(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)制备方法，通过合理地设计反应路线，使得四步反应的总收率高达60％以上；同时各步反应条件温和、后处理简单易行、制得的化合物4纯度(包括光学纯度)高、非常适合工业化生产；较高纯度(包括较高的光学纯度)的中间体化合物4，可更好地实现阿维巴坦的原料药和制剂的质量控制。

此外，对2位具有不同酯侧链的起始原料(10)也尝试了现有技术中路线三公开的反应，但是在第一步与氨气/甲醇的反应中，不同酯基的反应性相差极大，苄酯(10)反应较好，甲酯(当R₁选自甲基时的化合物II)和乙酯(当R₁选自乙基时的化合物II)在文献所示条件下几乎不进行酰胺化，需要加压和升温才能进行，收率也急剧下降。而本发明使用2位具有不同酯侧链的起始原料(即通式化合物II)均可实现本发明的有益效果，例如使用乙酯(当R₁选自乙基时的化合物II)。并且当使用乙酯时，与使用苄酯相比制备更易、原子经济性更高、成本更低。

具体实施方式

通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明。对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的范围内。

HPLC监测条件：

色谱柱：Waters Symmetry C18(4.6×250mm，5um)

波长：210nm

流速：1.0ml/min

实施例1：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(摩尔比1:1)(120g)悬浮于水(600ml)及二氧六环(600ml)中，冷却，搅拌下加入碳酸氢钠(110g)。缓慢滴加Boc₂O(72g)的二氧六环溶液(100ml)，1h滴加完毕。室温下反应过夜，HPLC监测反应。反应完毕后加入乙酸乙酯(600ml)，有机层以饱和碳酸氢钠、10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，静置固化，直接用于下步反应。

将上步所得产物溶解于丙酮(700ml)及水(200ml)中，冷却至-15℃，搅拌下缓慢滴加氢氧化锂(20.4g)的水溶液(200ml)。滴加完毕后室温下反应，HPLC监测反应。反应完毕后冷却，向反应液中滴加10％硫酸氢钾的水溶液，调pH在3左右。滴加完毕后加入乙酸乙酯(600ml)，有机层以10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，直接用于下步反应。收率近100％。

实施例2：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸甲酯草酸盐(摩尔比1:1)(110g)悬浮于水(600ml)及丙酮(600ml)中，冷却，搅拌下加入碳酸氢钠(101g)。缓慢滴加Boc₂O(78g)的丙酮溶液(100ml)，1h滴加完毕。室温下反应过夜，HPLC监测反应。反应完毕后加入乙酸乙酯(600ml)，有机层以饱和碳酸氢钠、10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，静置固化，直接用于下步反应。

将上步所得产物溶解于丙酮(800ml)及水(200ml)中，冷却至-15℃，搅拌下缓慢滴加氢氧化锂(20g)的水溶液(200ml)。滴加完毕后室温下反应，HPLC监测反应。反应完毕后冷却，向反应液中滴加10％硫酸氢钾的水溶液，调pH在3左右。滴加完毕后加入乙酸乙酯(600ml)，有机层以10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，直接用于下步反应。收率近100％。

实施例3：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸苄酯草酸盐(摩尔比1:1)(130g)悬浮于水(600ml)及二氧六环(600ml)中，冷却，搅拌下加入碳酸氢钠(101g)。缓慢滴加Boc₂O(72g)的二氧六环溶液(100ml)，1h滴加完毕。室温下反应过夜，HPLC监测反应。反应完毕后加入乙酸乙酯(600ml)，有机层以饱和碳酸氢钠、10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，静置固化，直接用于下步反应。

将上步所得产物溶解于丙酮(800ml)及水(200ml)中，冷却至-15℃，搅拌下缓慢滴加氢氧化锂(20g)的水溶液(200ml)。滴加完毕后室温下反应，HPLC监测反应。反应完毕后冷却，向反应液中滴加10％硫酸氢钾的水溶液，调pH在3左右。滴加完毕后加入乙酸乙酯(600ml)，有机层以10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，直接用于下步反应。收率99.1％。

实施例4：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(8.6g)悬浮于水(40ml)及二氧六环(40ml)中，冷却，搅拌下加入碳酸氢钾(8g)。缓慢滴加Boc₂O(4.7g)的二氧六环溶液(10ml)。室温下反应过夜，HPLC监测反应。反应完毕后加入乙酸乙酯(60ml)，有机层以饱和碳酸氢钠、10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物，静置固化，直接用于下步反应。

将上步所得产物溶解于二氧六环(40ml)及水(20ml)中，冷却至-15℃，搅拌下缓慢滴加氢氧化锂(1.5g)的水溶液(10ml)。滴加完毕后10℃反应，HPLC监测反应。反应完毕后冷却，向反应液中滴加10％硫酸氢钾的水溶液，调pH在3左右。滴加完毕后加入乙酸乙酯(50ml)，有机层以10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色油状物，直接用于下步反应。收率87.4％。

实施例5：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(50.7g)置于反应瓶中，加入四氢呋喃(200ml)和水(150ml)，置于0℃低温浴中，滴加氢氧化钠(19.8g)水溶液，滴加结束后移至室温搅拌，HPLC监测反应。

反应结束后，向反应瓶中加入碳酸钠(29.2g)，降温至0℃，滴加溶于四氢呋喃(100ml)的二碳酸二叔丁酯(48.09g)，滴加结束后，移至室温搅拌反应，HPLC监测反应。反应结束后，向其中加入二氯甲烷(500ml)，用柠檬酸水溶液调pH＝3-4，萃取，水层用二氯甲烷(400ml)萃取，合并有机层，用20％食盐水(1L)洗，减压浓缩至干得产品，收率100％。

实施例6：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(5g)置于反应瓶中，加入丙酮(50ml)、水(20ml)，置于0℃低温浴中，滴加溶于水(50ml)的氢氧化锂(2.05g)，滴加结束后移至室温搅拌，HPLC监测反应。

反应结束后，向反应瓶中加入碳酸钠(2.46g)，降温至5℃，滴加溶于四氢呋喃(10ml)的(Boc)₂(3.17g)，滴加结束后，移至室温搅拌反应，HPLC监测反应。反应结束后，向其中加入DCM(50ml)，用柠檬酸水溶液(3N)调pH＝3-4，萃取，水层用DCM(40ml)萃取，合并有机层，用20％食盐水(100ml)洗，减压浓缩至干得产品。

实施例7：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(IV)的制备

将(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐(2g)置于反应瓶中，加入1,4-二氧六环(20ml)、水(8ml)，置于0℃低温浴中，滴加溶于水(2ml)的氢氧化锂(0.82g)，滴加结束后移至室温搅拌，HPLC监测反应。

反应结束后，向反应瓶中加入碳酸钠(1.15g)，降温至5℃，滴加溶于四氢呋喃(10ml)的(Boc)₂(1.27g)，滴加结束后，移至室温搅拌反应，HPLC监测反应。反应结束后，向其中加入DCM(20ml)，用柠檬酸水溶液(3N)调pH＝3-4，萃取，水层用DCM(15ml)萃取，合并有机层，用20％食盐水(40ml)洗涤，减压浓缩至干得产品。

实施例8：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(V)的制备

向装有化合物IV(105g)的反应瓶中加入二氯甲烷(1.4L)溶解，加入三乙胺(36.2g)，置于冰浴中，10min后加入氯甲酸异丁酯(48.9g)，HPLC监测反应结束后，加入氨水(浓度为26％，156.6g)，搅拌过夜，HPLC监测。向反应液中加入水(900ml)，搅拌，后用食盐水(900ml)洗，得有机层，旋蒸，得淡黄色油状物(97g)。收率92％，纯度：98％。

实施例9：(2S,5R)-1-叔丁氧羰基-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(V)的制备

向装有化合物IV(10g)的反应瓶中加入二氯甲烷(120ml)溶解，加入二异丙基乙基胺(4.77g)，置于冰浴中，10min后加入氯甲酸异丁酯(5g)，HPLC监测反应结束后，加入氨水(浓度为26％，12g)，搅拌过夜，HPLC监测。向反应液中加入水(100ml)，搅拌，后用食盐水(100ml)洗，得有机层，旋蒸，得淡黄色油状物(9.5g)。收率96％，纯度：95％。实施例10：(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制备

将V(70g)溶解于氯仿(1000ml)中，加入N,N'-羰基二咪唑(64.8g)，升温至50℃下反应，HPLC监测反应。反应完毕后加入甲基磺酸(173g)，HPLC监测反应。反应完毕后滴加三乙胺(202g)，HPLC监测反应。反应完毕后有机层以水、10％柠檬酸液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到浅黄色固体76g。粗品悬浮于甲苯(250ml)中，冷却下滴加1N HCl(200ml)，低温下搅拌0.5h，过滤，滤饼以适量水及甲基叔丁基醚淋洗，干燥得类白色固体40g，收率72％，纯度98.7％。

MS m/z:298[M+Na]⁺

实施例11：(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制备

将V(92g)溶解于甲苯(800ml)中，加入N,N'-羰基二咪唑(68g)，升温至40℃下反应，HPLC监测反应。反应完毕后加入二氯甲烷(800ml)和甲基磺酸(227g)，HPLC监测反应。反应完毕后滴加三乙胺(266g)，HPLC监测反应。反应完毕后加入二氯甲烷(400ml)有机层以水、5％柠檬酸液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩除去大部分溶剂。加入甲基叔丁基醚(250ml)，冷却下滴加0.1N HCl(200ml)，低温下搅拌0.5h，过滤，滤饼以适量水及甲基叔丁基醚淋洗，干燥得白色固体53g，收率73％，纯度98.9％。

Claims

1.一种(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制备方法，包括如下步骤：

(1)、化合物II与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应生成化合物III；

(2)、化合物III生成化合物IV；

(3)、化合物IV与氨反应生成化合物V；

(4)、化合物V经环化生成化合物4；

其中，R₁选自C_1-4烷基、苄基。

2.权利要求1所述的制备方法，步骤(1)在碱的存在下反应，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠。

3.权利要求1所述的制备方法，步骤(2)在碱的存在下反应，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡。

4.权利要求1所述的制备方法，步骤(1)或步骤(2)中反应所用溶剂选自丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或一种以上。

5.一种(1R,2S,5R)-6-苄氧基-7-氧代-1,6-二氮杂环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(4)的制备方法，包括如下步骤：

(a)、化合物II生成化合物VI；

(b)、化合物VI与二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)反应生成化合物IV；

(3)、化合物IV与氨反应生成化合物V；

(4)、化合物V经环化生成化合物4；

其中，R₁选自C_1-4烷基、苄基。

6.权利要求5所述的制备方法，步骤(a)在碱的存在下反应，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡。

7.权利要求5所述的制备方法，步骤(b)在碱的存在下反应，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠。

8.权利要求5所述的制备方法，步骤(a)或步骤(b)中反应所用溶剂选自丙酮、二氧六环、四氢呋喃、水中的一种或一种以上。

9.权利要求1或5所述的制备方法，步骤(3)需要羧基活化剂参与反应，所述羧基活化剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、三甲基乙酸酐。

10.权利要求1或5所述的制备方法，步骤(3)在碱的存在下反应，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠。

11.权利要求1或5所述的制备方法，步骤(4)的环化反应可以采用如下方法：化合物V先与羰基化试剂形成羰基化中间体、在酸存在下脱去Boc保护基、在碱的存在下环化得到化合物4。

12.权利要求11所述的制备方法，其中，羰基化试剂选自N,N'-羰基二咪唑、碳酸二甲酯，所述的酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸，所述碱选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钾、碳酸氢钠，反应所用溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上。