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CN113025679B - 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 - Google Patents

一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了属于有机合成技术领域的一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺。所述工艺步骤为：将叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于甲醇，在冰水浴下滴加氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后，采用水浴加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏蒸干，加水溶解澄清得到溶解液；将D‑7‑ACA水溶液与步骤1)溶解液、固定化酰化酶投入反应器中反应，调节反应过程pH，反应结束后进行固液分离，得到料液；酶反应控制pH6.0～7.0，反应温度11℃～25℃，反应时间为1～4h；向料液中滴加酸调节pH进行结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到叔丁氧羰基头孢卡品前体酸。

Description

一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的 酶法制备工艺。
背景技术
头孢卡品酯属广谱抗生素类药物，由日本盐野义制药株式会社开发。其主要 适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等；中耳 炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组织感染等；胆 道感染等。
头孢卡品酯的化学名称为：7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨 基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯，其结构式如式四所示。
Figure BDA0002980802050000011
通过调研头孢卡品酯的工艺路线不难发现式一化合物是头孢卡品酯合成中 的重要中间体，该中间体的制备成本、收率、质量对头孢卡品酯的成本和质量起 着决定性的影响。
专利WO2008/155615曾公开了头孢卡品酯的合成方法，其中公开了式一化 合物的制备过程。制备路线如下：
Figure BDA0002980802050000021
该专利提供的式一化合物的合成方法，D-7-ACA需经4-羧基和3-羟基的双 保护后再与叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸缩合制备式一化合物，保护过程中所使用 的硅烷基保护试剂毒性大，价格昂贵，环境负荷重；缩合反应、水解反应条件苛 刻，需深冷的反应温度，能耗高，操作复杂，收率低，成本高。
浙江化工2011，42(7)：10-13报道的7-[1-(2-叔丁氧基酰胺唑-4-基)-1(Z)- 戊烯酰胺]-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸的合成，提供了由D-7-ACA为起始原料不 经保护直接制备式一化合物的合成方法。制备路线如下：
Figure BDA0002980802050000031
该方法以叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸为原料，经酰化后与D-7-ACA结合生 成式一化合物。该方法虽然未使用硅烷基保护试剂，但需要使用三乙胺、乙酸乙 酯等有机溶剂，对环境和职工健康造成影响；且需要深冷反应温度，能耗高。
综上所述，现有技术中不可避免的需要大量使用硅烷基保护试剂或者三乙胺、 乙酸乙酯等有机化工原料，这些化工原料的使用一方面会对环境造成严重影响； 另一方面会不可避免的残留于药物中，难以保证用药安全性；同时这些化工原料 毒性大，会对职工健康造成一定影响。另外现有技术普遍需要-20℃的低温反应 环境，反应条件苛刻，能源消耗大。因此现有技术仍需进行改进。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出了一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制 备工艺，所述叔丁氧羰基头孢卡品前体酸为：7β-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑 -4-基)-2-丁烯酰基]氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，化学式如式一所示：
Figure BDA0002980802050000041
制备工艺包括以下步骤：
1)将叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于甲醇，在冰水浴下滴加氯化亚砜并搅 拌，氯化亚砜滴加完毕后，采用水浴加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏蒸 干，加水溶解澄清得到溶解液；
叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸为(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，化学式如式二所示：
Figure BDA0002980802050000042
2)将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，即D-7-ACA，化学式如式三所示，加水 搅匀，与步骤1)所得的溶解液、固定化酰化酶投入反应器中反应，调节反应过 程pH，反应结束后进行固液分离，得到料液；酶反应控制pH6.0～7.0，反应温 度11℃～25℃；具体的，所述固定化酰化酶为固定化青霉素酰化酶；
D-7-ACA和叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸的酯化物在固定化酰化酶的催化下 直接合成式一化合物，反应过程如下；
Figure BDA0002980802050000051
3)向料液中滴加酸调节pH进行结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到叔 丁氧羰基头孢卡品前体酸。
Figure BDA0002980802050000052
所述步骤1)中叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为 1:15:1～1:25:2。
所述步骤1)中冰水浴温度为-5℃～5℃。
所述步骤1)中回流反应温度为40～60℃，回流反应时间为2～5h。
所述步骤2)中D-7-ACA与叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸的摩尔比为0.8:1～ 1.2:1。
所述步骤2)中固定化酰化酶的酶活为≥100U/g，固定化酰化酶加量为60～ 100g/L。
所述步骤2)中反应过程pH采用酸和/或碱溶液；酸为无机酸性溶液，具体 包括盐酸、硫酸或磷酸溶液，碱为无机碱性溶液，包括氨水或氢氧化钠溶液。具 体的，采用8％的氨水、20％的盐酸。
所述步骤3)中结晶时调pH3.5～4.0。
本发明的有益效果在于：
1.本发明旨在克服现有技术缺陷，提供一种绿色、清洁的式一化合物制备工 艺，解决现有技术制备式一叔丁氧羰基头孢卡品前体酸化合物过程中存在的试剂 毒性大、反应条件苛刻、操作复杂、成本高以及环境影响严重等问题。
2.本发明所述的式一叔丁氧羰基头孢卡品前体酸化合物的制备工艺，利用固 定化酰化酶催化作用，直接将D-7-ACA和叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸催化合成 式一化合物，反应介质为水相，反应条件温和，避免了使用三乙胺、乙酸乙酯等 有机溶剂，降低了对环境和职工健康的影响，且不需要深冷温度，减少了能源消 耗。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1
1)将30g叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于65mL甲醇，在冰水浴冷却下， 控制温度为-5℃～5℃，滴加8mL氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后用温水 浴加热回流反应，控制回流反应温度为40℃～60℃，回流反应时间为2h，反应 结束后减压蒸馏蒸干，加200mL水溶解澄清备用；减压蒸馏的压强控制在 -0.075MPa～-0.085MPa，温度为45～65℃；
2)将20g D-7-ACA加600mL水搅匀，与上步所得的溶解液、固定化青霉 素酰化酶投入反应器中反应，其中固定化青霉素酰化酶的酶活为≥100U/g、加量 为60g/L，用8wt％氨水控制反应过程pH6.0～7.0，反应温度为11℃～25℃，反 应结束后过滤分离料液；
3)向料液中滴加20wt％盐酸结晶，结晶时调pH3.5～4.0，然后养晶、过滤、 洗涤、干燥，得式一化合物29.5g。
实施例2
1)将30g叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于80mL甲醇，在冰水浴冷却下， 控制温度为-5℃～5℃，滴加10mL氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后用温 水浴加热回流反应，控制回流反应温度为40℃～60℃，回流反应时间为3h，反 应结束后减压蒸馏蒸干，加200mL水溶解澄清备用；
2)将20g D-7-ACA加600mL水搅匀，与上步所得的溶解液、固定化酰化 酶投入反应器中反应，其中固定化酰化酶的酶活为≥100U/g、加量为60g/L，用 氨水控制反应过程pH6.0～7.0，反应温度为11℃～25℃，反应结束后过滤分离 料液；
3)向料液中滴加盐酸结晶，结晶时调pH3.5～4.0，然后养晶、过滤、洗涤、 干燥，得式一化合物31.3g。
实施例3
1)将30g叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于100mL甲醇，在冰水浴冷却下， 控制温度为-5℃～5℃，滴加14mL氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后用温 水浴加热回流反应，控制回流反应温度为40℃～60℃，回流反应时间为5h，反 应结束后减压蒸馏蒸干，加200mL水溶解澄清备用；
2)将20g D-7-ACA加600mL水搅匀，与上步所得的溶解液、固定化酰化 酶投入反应器中反应，其中固定化酰化酶的酶活为≥100U/g、加量为60g/L，用 氨水控制反应过程pH6.0～7.0，反应温度为11℃～25℃，反应结束后过滤分离 料液；
3)向料液中滴加盐酸结晶，结晶时调pH3.5～4.0，然后养晶、过滤、洗涤、 干燥，得式一化合物30.2g。
实施例4
1)将30g叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于80mL甲醇，在冰水浴冷却下， 控制温度为-5℃～5℃，滴加10mL氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后用温 水浴加热回流反应，控制回流反应温度为40℃～60℃，回流反应时间为4h，反 应结束后减压蒸馏蒸干，加200mL水溶解澄清备用；
2)将22.5g D-7-ACA加600mL水搅匀，与上步所得的溶解液、固定化酰化 酶投入反应器中反应，其中固定化酰化酶的酶活为≥100U/g、加量为80g/L，用 氨水控制反应过程pH6.0～7.0，反应温度为11℃～25℃，反应结束后过滤分离 料液；
3)向料液中滴加盐酸结晶，结晶时调pH3.5～4.0，然后养晶、过滤、洗涤、 干燥，得式一化合物32.0g。
实施例5
1)将30g叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于80mL甲醇，在冰水浴冷却下， 控制温度为-5℃～5℃，滴加10mL氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后用温 水浴加热回流反应，控制回流反应温度为40℃～60℃，回流反应时间为4h，反 应结束后减压蒸馏蒸干，加200mL水溶解澄清备用；
2)将25g D-7-ACA加600mL水搅匀，与上步所得的溶解液、固定化酰化 酶投入反应器中反应，其中固定化酰化酶的酶活为≥100U/g、加量为100g/L，用 氨水控制反应过程pH6.0～7.0，反应温度为11℃～25℃，反应结束后过滤分离 料液；
3)向料液中滴加盐酸结晶，结晶时调pH3.5～4.0，然后养晶、过滤、洗涤、 干燥，得式一化合物30.8g。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于 上述特定实施方式，只要在本发明权利要求范围内的技术方案均可以参照上述实 施例的原理和操作实现。本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形 或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (9)

1.一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺，其特征在于，
所述叔丁氧羰基头孢卡品前体酸为：7β-[(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-丁烯酰基]氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸，化学式如式一所示：
Figure FDA0003945468210000011
制备工艺包括以下步骤：
1)将叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸溶于甲醇，在冰水浴下滴加氯化亚砜并搅拌，氯化亚砜滴加完毕后，采用水浴加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏蒸干，加水溶解澄清得到溶解液；
叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸为(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸，化学式如式二所示：
Figure FDA0003945468210000012
2)将3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸，即D-7-ACA，化学式如式三所示，加水搅匀，与步骤1)所得的溶解液、固定化酰化酶投入反应器中反应，调节反应过程pH，反应结束后进行固液分离，得到料液；酶反应控制pH6.0～7.0，反应温度11℃～25℃，反应时间为1～4h；所述固定化酰化酶为固定化青霉素酰化酶；
3)向料液中滴加酸调节pH进行结晶，养晶，过滤，洗涤，干燥，得到叔丁氧羰基头孢卡品前体酸；
Figure FDA0003945468210000021
2.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:15:1～1:25:2。
3.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中冰水浴温度为-5℃～5℃。
4.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中回流反应温度为40～60℃，回流反应时间为2～5h。
5.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中D-7-ACA与叔丁氧羰基头孢卡品侧链酸的摩尔比为0.8:1～1.2:1。
6.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中固定化酰化酶的酶活为≥100U/g，固定化酰化酶加量为60～100g/L。
7.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤2)中反应过程pH采用酸和/或碱溶液；酸为无机酸性溶液，具体包括盐酸、硫酸或磷酸溶液，碱为无机碱性溶液，包括氨水或氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤3)中结晶时调pH3.5～4.0，养晶时间为30～90min。
9.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于，所述步骤3)中干燥温度为35～45℃，干燥时间为30～90min。
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