CN102503940A - 制备泰比培南酯开环杂质的方法 - Google Patents
制备泰比培南酯开环杂质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102503940A CN102503940A CN2011103743515A CN201110374351A CN102503940A CN 102503940 A CN102503940 A CN 102503940A CN 2011103743515 A CN2011103743515 A CN 2011103743515A CN 201110374351 A CN201110374351 A CN 201110374351A CN 102503940 A CN102503940 A CN 102503940A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- typee
- ester
- trained
- impurity
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- -1 Tebipenem ester Chemical class 0.000 title abstract 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 238000012549 training Methods 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备泰比培南酯开环杂质的方法，该方法操作简便，反应时间短，有效控制了酯基的水解，产物纯度在95％以上，为淡黄色固体，性状好，适合作为对照品进行泰比培南酯的杂质研究。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域，进一步涉及泰比培南酯开环杂质的制备方法。
背景技术
泰比培南匹伏酯(II)是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体泰比培南C2位羧酸酯化形成的前药。泰比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株(除Enterococcus faecium(屎肠球菌)及Pseudomonas aeruginosa(绿脓杆菌)等少部分菌种外)，泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及Haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)表现出极强的抗菌效果。作为泰比培南的前药，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为：
泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，根据原研公司提交的注册资料显示，可能存在的杂质如下表所示：
表1
在对泰比培南酯原料药进行质量研究时，需要使用这些杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求，能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。其中P2是泰比培南酯(II)在酸性条件下的开环产物(I)，而开环的同时泰比培南酯的酯基也容易水解成羧酸，从而产生杂质P9。因此需要寻找一种能够制备高纯度的P2的方法。
发明内容
本发明提供了一种制备泰比培南酯的开环杂质的方法，该方法操作简便，反应时间短，收率高，产物纯度在95％以上。
本发明提供的制备式(I)所示的泰比培南酯的开环杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将泰比培南酯加入2N HCl中，10～30℃搅拌；
2)反应液澄清后，立即用二氯甲烷萃取；
3)用碱将水相pH调节至7.0±0.1，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、2，6-二甲基吡啶；
4)用二氯甲烷萃取，干燥有机层；
5)将有机相干燥，过滤，浓缩。
进一步优化，步骤1)所述的反应温度25℃，反应时间为0.5～1小时；步骤3)所述碱优选碳酸钾；除有机碱2，6-二甲基吡啶外，其它无机碱均可配成饱和溶液再使用。
根据现有技术已知，泰比培南酯在酸的作用下β-内酰胺环会开环，但是研究过程中发现，泰比培南酯结构中有酯基，在酸性条件下酯基易水解，因此得到的产品纯度较低。因此，研究人员对开环反应以及后处理中的工艺条件进行摸索，结果见下表：
| 反应温度 | 酸 | 反应时间 | PH值 | 萃取溶剂 | 实验结果 |
| 25℃ | 硫酸 | 1h | 7 | - | 无目标产物，生成P9 |
| 25℃ | 甲酸 | 1h | 7 | - | 无目标产物，生成A |
| 25℃ | 乙酸 | 1h | 7 | - | 无目标产物，生成B |
| 5℃ | 1N盐酸 | 10h | 7 | - | 反应进度慢，杂质多 |
| 25℃ | 1N盐酸 | 1h | 7 | - | 反应进度慢，杂质多 |
| 25℃ | 3N盐酸 | 1h | 7 | - | 酸性太强，生成A |
| 25℃ | 2N盐酸 | 2h | 7 | - | 反应时间过长，生成A |
| 25℃ | 2N盐酸 | 1h | 7 | 乙酸乙酯 | 无法萃取出目标产物 |
| 25℃ | 2N盐酸 | 1h | 8 | 二氯甲烷 | 打开的环又关闭 |
| 25℃ | 2N盐酸 | 1h | 6 | 二氯甲烷 | 收率较低 |
表2
其中杂质P9为开环且酯基水解物，化合物A为开环且N-甲酰化物、化合物B开环且N-乙酰化物为，化合物A、B结构式分别如下：
另外，研究时发现，反应完毕后需立即进行后处理，因为随着反应液放置时间增长，酯基水解会增多，产物中杂质P9的含量会增多。
通过多次工艺摸索，得出本发明的制备方法，该方法操作简便，反应时间短，有效控制了酯基的水解，产物纯度在95％以上，为淡黄色固体，性状好，适合作为对照品进行泰比培南酯的杂质研究。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水100ml加入反应瓶中，在25℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用饱和碳酸钾溶液将反应液pH调节至7.0，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.5％。
实施例2
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水200ml加入反应瓶中，在30℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用饱和碳酸钾溶液将反应液pH调节至7.0，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.2％。
实施例3
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水100ml加入反应瓶中，在10℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用饱和碳酸氢钾溶液将反应液pH调节至6.9，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.0％。
实施例4
将泰比培南酯10g、2N盐酸20ml、水100ml加入反应瓶中，在25℃下搅拌，反应完毕，用二氯甲烷100ml×3萃取，水层用2，6-二甲基吡啶将反应液pH调节至7.2，用二氯甲烷100ml×4萃取反应液体系，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩至干得泰比培南酯杂质(I)，HPLC检测纯度为95.3％。
Claims (5)
1.制备如式I所示的泰比培南酯开环杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将泰比培南酯加入2N HCl中，10～30℃搅拌；
2)反应液澄清后，立即用二氯甲烷萃取；
3)用碱将水相的pH调节至7.0±0.1，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、2，6-二甲基吡啶；
4)用二氯甲烷萃取，干燥有机层；
5)将有机相干燥，过滤，浓缩。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的温度为25℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)反应时间为0.5～1小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述的碱为碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中干燥时采用的干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110374351 CN102503940B (zh) | 2011-11-22 | 2011-11-22 | 制备泰比培南酯开环杂质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110374351 CN102503940B (zh) | 2011-11-22 | 2011-11-22 | 制备泰比培南酯开环杂质的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102503940A true CN102503940A (zh) | 2012-06-20 |
| CN102503940B CN102503940B (zh) | 2013-12-25 |
Family
ID=46216085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110374351 Expired - Fee Related CN102503940B (zh) | 2011-11-22 | 2011-11-22 | 制备泰比培南酯开环杂质的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102503940B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699761A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-24 | 成都倍特药业有限公司 | 一种关于替比培南酯杂质p8的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0632039A1 (en) * | 1993-07-01 | 1995-01-04 | LEDERLE (JAPAN), Ltd. | 2-(1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| WO1997021712A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Lederle (Japan), Ltd. | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives |
-
2011
- 2011-11-22 CN CN 201110374351 patent/CN102503940B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0632039A1 (en) * | 1993-07-01 | 1995-01-04 | LEDERLE (JAPAN), Ltd. | 2-(1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl)thio-carbapenem derivatives |
| WO1997021712A1 (en) * | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Lederle (Japan), Ltd. | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 史颖 等: "泰比培南酯的合成工艺研究", 《中国药物化学杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106699761A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-24 | 成都倍特药业有限公司 | 一种关于替比培南酯杂质p8的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102503940B (zh) | 2013-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104356146B (zh) | 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 | |
| CN104910178A (zh) | 一种哌拉西林酸的制备方法 | |
| WO2014072843A1 (en) | Process for preparing isoxazolyl penicillins | |
| CN106434823B (zh) | 一种头孢菌素c的发酵方法 | |
| CN102503940B (zh) | 制备泰比培南酯开环杂质的方法 | |
| CN102911228A (zh) | 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法 | |
| CN108264519A (zh) | 一种6-氯青霉烷亚砜酸二苯甲酯的制备方法及其应用 | |
| CN104193765A (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| WO2005044824A2 (en) | Processes for the preparation of highly pure 3-(2-substituted vinyl) cephalosporin | |
| CN105646541A (zh) | 一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂 | |
| CN102432645B (zh) | 一种硫酸依替米星的纯化方法 | |
| CN110128449B (zh) | 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 | |
| CN102633642B (zh) | 一种截短侧耳素晶体的制备方法 | |
| CN101870704B (zh) | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 | |
| CN113025679B (zh) | 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 | |
| CN105732663A (zh) | 6-氨基青霉烷酸的制备方法 | |
| CN102584812B (zh) | 一种泰比培南酯杂质的制备方法 | |
| CN102304129B (zh) | 一种适合工业化生产替比培南的方法 | |
| CN103805672A (zh) | 一种酶法制备氨苄西林的工艺 | |
| CN102268017B (zh) | 广谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠的制备方法 | |
| CN102603595A (zh) | （s）-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN105131015B (zh) | 一种7‑氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸的制备方法 | |
| CN105567778A (zh) | 一种6-氨基青霉烷酸的制备方法 | |
| CN118791495B (zh) | 一种碳青霉烯抗生素及其制备方法 | |
| CN105418640A (zh) | 一种青霉素亚砜的提取回收方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20131225 Termination date: 20161122 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |