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CN105418640A - 一种青霉素亚砜的提取回收方法 - Google Patents

一种青霉素亚砜的提取回收方法 Download PDF

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CN105418640A CN201510913343.1A CN201510913343A CN105418640A CN 105418640 A CN105418640 A CN 105418640A CN 201510913343 A CN201510913343 A CN 201510913343A CN 105418640 A CN105418640 A CN 105418640A
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Abstract

本发明公开了一种青霉素亚砜的提取回收方法，它包括以下步骤：a、青霉素亚砜溶液经过树脂吸附进行杂质分离；b、树脂解吸得到青霉素亚砜解吸液；c、青霉素亚砜解吸液套用溶解青霉素亚砜或经浓缩得青霉素亚砜结晶液；d、结晶液用酸调节pH结晶，再经过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。该方法可用于低浓度青霉素亚砜溶液中提取回收青霉素亚砜，从而提高青霉素亚砜的收率，降低生产成本，减少环境污染。e、用本技术生产的青霉素亚砜制备出的其后续产品7ADCA、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄等产品质量得到改善。f、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄与药学上可接受载体形成的药物组合物用于治疗敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。

Description

一种青霉素亚砜的提取回收方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种青霉素亚砜的提取回收方法。
背景技术
青霉素亚砜是制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-amino-3-desacetoxycephalosporanicacid，简称7-ADCA)的重要中间体，而7-ADCA是头孢类抗生素的两大母核之一，是生产头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定等头孢菌素的重要前体。所以青霉素亚砜的生产质量好坏、收率高低等直接影响到头孢类抗生素药物的生产。
目前青霉素亚砜的制备方法有以下几种：
1、青霉素工业盐法：
a、青霉素发酵液经过滤、酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液（简称BA）；
b、青霉素丁酯提取液碱化反萃得青霉素盐水溶液（简称RB）；
c、青霉素盐水溶液与丁醇共沸结晶，经过滤、洗涤、干燥得青霉素工业盐；
d、青霉素工业盐经溶解、过氧乙酸氧化、结晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。
该方法工艺步骤中青霉素工业盐的提取结晶过程，即造成产品收率低，同时也造成溶媒、动力和能源的浪费，加大了生产成本。
2、青霉素盐水溶液（简称RB）法：
专利CN103467491B中提到的此法如下：
a、青霉素发酵液经过滤、酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液（简称BA）；
b、青霉素丁酯提取液碱化反萃得青霉素盐水溶液（简称RB）；
c、青霉素盐水溶液经脱色、脱酯、氧化铝柱吸附杂质得纯化青霉素盐水溶液（简称RB）；
d、纯化青霉素盐水溶液经过氧乙酸氧化、结晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。
该方法中减少了结晶形成青霉素工业盐的步骤，避免了青霉素结晶所造成的收率损失，但青霉素提取过程中的两次萃取工艺仍然繁琐，且限制了成本的降低。
3、青霉素丁酯提取液（简称BA）法：
专利CN101974017A中提到的此法如下：
a、青霉素发酵液经脱色、过滤得青霉素滤液；
b、青霉素滤液经酸化后用丁酯萃取得青霉素丁酯提取液（简称BA）；
c、青霉素丁酯提取液经过氧乙酸氧化、结晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。
该方法中减少了结晶形成青霉素工业盐的步骤，避免了青霉素结晶所造成的收率损失，青霉素提取过程中虽减少了一次萃取，但青霉素丁酯提取的萃取工艺仍然使用了大量溶媒。
4、青霉素发酵液法：
专利CN102964355B中提到的此法如下：
a、青霉素发酵液经过氧乙酸氧化得青霉素亚砜反应液；
b、青霉素亚砜反应液经膜过滤得青霉素亚砜待结晶液；
c、青霉素亚砜待结晶液经结晶、过滤、洗涤得青霉素亚砜粗品；
d、青霉素亚砜粗品经重结晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。
该方法省去了青霉素工业盐的整个提取、结晶过程，大大提高了青霉素亚砜的产品收率，而且增加的青霉素亚砜的重结晶工艺过程大大提高了青霉素亚砜的产品质量。
上述青霉素亚砜不断进步的制备工艺，使得工艺流程持续简化、产品收率持续提高、产品质量持续提升、产品成本持续降低。但不同工艺中排放的各种结晶母液仍制约着收率提升并对环境造成损害。而且青霉素发酵液法制备青霉素亚砜过程中的粗品结晶步骤仍有简化和优化的需求。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种青霉素亚砜的提取回收方法，该方法用于青霉素亚砜反应液、青霉素亚砜结晶母液等青霉素亚砜各种溶液中青霉素亚砜的提取回收，且可不经青霉素亚砜粗品结晶过程，直接进行重结晶得到质量好、收率高的青霉素亚砜产品，用于工业化生产，基本实现青霉素亚砜零排污。
本发明方法包括以下步骤：
a、青霉素亚砜溶液经过树脂吸附进行杂质分离；
b、树脂解吸得到青霉素亚砜解吸液；
c、青霉素亚砜解吸液直接结晶或套用溶解青霉素亚砜或经浓缩得青霉素亚砜结晶液；
d、结晶液用酸调节pH结晶，再经过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。
c步骤根据需要对b步骤中所得青霉素亚砜解吸液选择套用溶解、浓缩结晶或直接结晶；d步骤青霉素亚砜结晶过程控制温度15±5℃，用20%硫酸调pH1.5，养晶、过滤、洗涤、干燥。
a步骤中：青霉素亚砜溶液浓度为100ppm～青霉素亚砜在该溶液下的溶解度，优选0.1%～1%。
树脂吸附温度为10℃～40℃，优选10℃～20℃。
树脂吸附pH为1～4，优选pH为2～3。
树脂吸附流速为每小时0.5～5倍树脂体积，优选流速为每小时1～3倍树脂体积。
b步骤中：解吸剂为碱性水溶液或有机溶剂-碱性水溶液或有机溶剂，优选甲醇。
树脂解吸温度为10℃～40℃，优选20℃～30℃。
树脂解吸pH为5～8，优选pH为6～7。
树脂解吸流速为每小时0.5～3倍树脂体积，优选流速为每小时1～2倍树脂体积。
生成的化合物与药学上可接受的载体形成药物组合物，用于制备治疗敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：填充剂如淀粉；崩解剂如羧甲基淀粉钠；润滑剂如硬脂酸镁等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
具体实施方式：
实施例1
将浓度为10mg/ml的青霉素亚砜溶液调pH为2.5，在15℃下以30m3/h的流速通过装有10m3大孔吸附树脂的树脂柱，通入青霉素亚砜溶液100m3，然后在25℃下用甲醇（调pH为7）以20m3/h的流速通过树脂柱解吸，通入甲醇20m3，收集解吸液20m3。解吸液降温到20℃，用20%硫酸调pH1.5，养晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜800公斤（折纯）。
实施例2
将浓度为1mg/ml的青霉素亚砜结晶母液调pH为2.5，在15℃下以10m3/h的流速通过装有10m3大孔吸附树脂的树脂柱，通入青霉素亚砜结晶母液200m3，然后在25℃下用甲醇（调pH为7）以10m3/h的流速通过树脂柱解吸，通入甲醇20m3，收集解吸液20m3。解吸液在真空度0.08Mpa、40℃下蒸发浓缩至2m3，解吸液降温到20℃，用20%硫酸调pH1.5，养晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜156公斤（折纯）。
实施例3
将浓度为5mg/ml的青霉素亚砜甲醇结晶母液调pH为2.5，在15℃下以20m3/h的流速通过装有10m3大孔吸附树脂的树脂柱，通入青霉素亚砜甲醇结晶母液120m3，然后在25℃下用甲醇（调pH为7）以15m3/h的流速通过树脂柱解吸，通入甲醇20m3，收集解吸液20m3。解吸液经纳滤膜浓缩至2m3，解吸液降温到20℃，用20%硫酸调pH1.5，养晶、过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜492公斤（折纯）。
实施例4
青霉素亚砜在甲苯中减压蒸馏脱水后，与六甲基硅脲在吡啶溴化氢的催化下回流反应，生成重排酸，经后处理得到重排酸固体。重排酸溶解到水中，在青霉素酰化酶的作用下裂解反应生成7-ADCA。经过萃取、脱色、结晶、过滤、干燥得到7ADCA成品。
7-ADCA在水相中，在青霉素酰化酶的作用下与D-苯甘氨酸衍生物反应生成头孢氨苄，经后处理得到头孢氨苄。（或7-ADCA在二氯甲烷中与D-苯甘氨酸邓钾盐反应生成头孢氨苄，经后处理得到头孢氨苄原料药。）
用此方法制备的头孢氨苄原料药与药学上可接受的载体淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等制备头孢氨苄片剂。
实施例5
青霉素亚砜在甲苯中减压蒸馏脱水后，与六甲基硅脲在吡啶溴化氢的催化下回流反应，生成重排酸，经后处理得到重排酸固体。重排酸溶解到水中，在青霉素酰化酶的作用下裂解反应生成7-ADCA。经过萃取、脱色、结晶、过滤、干燥得到7ADCA成品。
7-ADCA在水相中，在青霉素酰化酶的作用下与双氢苯酐氨酸衍生物反应生成头孢拉定，经后处理得到头孢拉定。（或7-ADCA在二氯甲烷中与双氢苯甘氨酸邓钾盐反应生成头孢拉定，经后处理得到头孢拉定原料药。）
用此方法制备的头孢拉定原料药与药学上可接受的载体蔗糖、香精、柠檬黄等制备头孢拉定颗粒。
用此方法制备的头孢拉定原料药经溶解、除菌、重结晶后得到无菌头孢拉定，与无菌精氨酸按一定比例混合后得到注射用头孢拉定(精氨酸)。
实施例6
青霉素亚砜在甲苯中减压蒸馏脱水后，与六甲基硅脲在吡啶溴化氢的催化下回流反应，生成重排酸，经后处理得到重排酸固体。重排酸溶解到水中，在青霉素酰化酶的作用下裂解反应生成7-ADCA。经过萃取、脱色、结晶、过滤、干燥得到7ADCA成品。
7-ADCA在水相中，在青霉素酰化酶的作用下与对羟基D-苯甘氨酸衍生物反应生成头孢羟氨苄，经后处理得到头孢羟氨苄。（或7-ADCA在二氯甲烷中与对羟基-D苯甘氨酸邓钾盐生成头孢羟氨苄，经后处理得到头孢羟氨苄原料药。）
用此方法制备的头孢羟氨苄原料药与药学上可接受的载体硬脂酸镁等制备头孢羟氨苄胶囊。

Claims (14)

1.一种青霉素亚砜的提取回收方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、青霉素亚砜溶液经过树脂吸附进行杂质分离；
b、树脂解吸得到青霉素亚砜解吸液；
c、青霉素亚砜解吸液套用溶解青霉素亚砜或经浓缩得青霉素亚砜结晶液；
d、结晶液用酸调节pH结晶，再经过滤、洗涤、干燥得青霉素亚砜。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述青霉素亚砜溶液为青霉素亚砜的水溶液或有机溶剂-水溶液。
3.根据权利要求2所述的青霉素亚砜有机溶剂-水溶液，其特征在于所述有机溶剂包括醇、酯、酮、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）等。
4.根据权利要求2所述的青霉素亚砜有机溶剂-水溶液，其特征在于所述有机溶剂与水的比例小于1：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述青霉素亚砜溶液浓度为100ppm～青霉素亚砜在该溶液下的溶解度。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于树脂吸附温度为10℃～40℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于树脂吸附pH为1～4。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于解吸剂为碱性水溶液或有机溶剂-碱性水溶液或有机溶剂。
9.根据权利要求8所述的碱性水溶液，其特征在于所述碱性水溶液为无机碱、有机碱或强碱弱酸盐类水溶液，有机溶剂包括醇、酯、酮、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMAC）等。
10.根据权利要求8所述的有机溶剂-碱性水溶液解吸剂，其特征在于有机溶剂与水的比例大于1：1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于树脂解吸温度为10℃～40℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于树脂解吸pH为5～8。
13.用权利要求1所述的制备方法，制备出的青霉素亚砜，用于制备其后续产品：7-ADCA、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等原料药。
14.用于治疗敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求13化合物和药学上可接受的载体。
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