CN100381159C - 一种热敏凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种热敏凝胶制剂及其制备方法。该制剂由植物挥发油、冰片或薄荷脑的乙醇溶液、泊洛沙姆407溶液及防腐剂组成。本发明热敏凝胶制剂对温度敏感，在常温下呈可流动的液体，而在接近体温的28～33℃时发生可逆性相变，形成凝胶，可以方便有效地施用于口腔、鼻腔、直肠和阴道等人体或动物腔道黏膜。

Description

一种热敏凝胶制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种热敏凝胶制剂，具体涉及一种以植物挥发油为活性成分，含薄荷脑或冰片的乙醇溶液、泊洛沙姆407的药用组合物，该组合物具有热敏凝胶性，可施用口腔、鼻腔、直肠或阴道等人体或动物腔道。本发明还涉及该热敏凝胶制剂的制备方法。

背景技术

莪术油、蛇床子油、薄荷素油、广藿香油、紫苏油、茴香油、丁香油、肉桂油、山苍子油、核桃馏油等凝固点不低于15℃的植物挥发油在传统中药中可用于治疗口腔、鼻腔、直肠或阴道等人体腔道疾病，目前广泛使用的以植物挥发油为活性药物成分的非内服药物剂型通常为油溶液、软膏、膏，传统剂型在实际使用时存在着油腻性强、生物亲和性差的缺陷。

凝胶剂是一种适用于粘膜用药的剂型，由活性药物、与其能形成大分子网络体系的辅料混合制成的半流体制剂，与粘膜有良好的偶合作用和水合作用，可较长时间与作用部位紧密粘附，有较好的生物相容性，无油腻感，有利于药物释放。凝胶在粘膜内的滞留时间与其粘度相关，粘度越高，滞留越久，但是凝胶粘度高，使用时就不方便，难以从容器内挤出，在患部也不容易分布均匀。热敏凝胶剂是一种在室温下呈可流动的液体，在接近体温的温度条件影响下发生相变，溶液粘度急剧增加转变为凝胶的制剂，热敏凝胶剂可以克服普通凝胶剂的使用缺陷。该剂型还特别适用于口腔和鼻腔的施用药物，经喷雾瓶喷洒的药物溶液到达作用部位后即可形成凝胶。

泊洛沙姆407(也称作流普罗宁F-127)为聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的嵌段共聚物，是制备凝胶剂的一种辅料。泊洛沙姆407的水溶液具有一定的热敏凝胶性质，但这种性质还不够理想，据记载，泊洛沙姆407在其最佳的热敏浓度25％时，当温度从15℃到20℃时，粘度从＜1000/mPa突越到214000/mPa，但从20℃到35℃，粘度从214000/mPa增加到258000/mPa，仅增加了20％(医药用生物降解性高分子材料，郭圣龙主编，化学工业出版社，2004，78页)。中国专利申请CN1593386A和CN1377706A均披露一种采用泊洛沙姆407与较小分子量的泊洛沙姆188的进行配比的方法，获得了具有接近体温的相变温度的热敏凝胶配方。但由于同时使用两种泊洛沙姆，导致处方中泊洛沙姆材料的总比例较高，中国专利申请CN1593386A和CN1377706A披露的配方中有效泊洛沙姆的总浓度分别达到30％-37％及30％-50％。这样相应的材料消耗增加，还可能使得热敏凝胶在发生相变之前溶液粘度就比较高，导致施用时不方便。

有关单独使用泊洛沙姆407制备具有接近体温的相变温度的热敏凝胶剂尚未见报道。

发明内容

本发明目的在于提供一种热敏凝胶制剂，该制剂以植物挥发油为活性药物成分，以薄荷脑或冰片的乙醇溶液、泊洛沙姆407等为辅剂，具有接近体温的相变温度。室温下呈低粘度的可流动液体状，施用于粘膜部位后受体温影响，发生相变，溶液粘度显著增加，转变为高粘度，不流动的凝胶，该相变是可逆的。

本发明的另一目的在于提供该热敏型凝胶制剂的制备方法。

本发明揭示，特定浓度的植物挥发油与冰片或薄荷脑的乙醇溶液组合后可以改善泊洛沙姆407溶液的热敏性质，具有接近体温的相变温度，可以制成施用于人体或动物粘膜热敏凝胶剂。

以重量计，本发明热敏凝胶制剂的组成如下：

植物挥发油        1％～4％

冰片或薄荷脑      1％～4％

乙醇              8％～12％

泊洛沙姆407溶液   81％～88％

防腐剂            0％～0.07％

上述配方中，植物挥发油为凝固点不低于15℃，传统中药中通常使用的从植物中提取的挥发油，如莪术油、鸦胆子油、蛇床子油、艾叶油、当归油、川芎油、没药油、八角茴香油、丁香罗勒油、肉桂油、茶油、桉油、薄荷素油、广藿香油、山苍籽油、紫苏油、核桃馏油、迷迭香挥发油、白芷油、荆芥油、连翘油、陈皮油等，可以通过市场购买或采用水蒸汽蒸馏或干馏等常规方法提取制备。植物挥发油的最佳浓度为1.5％-2.5％w/w，单用或混合用。

根据用药部位，选则使用冰片或薄荷脑，一般情况下，薄荷脑用于供口腔和鼻腔使用的热敏凝胶制剂；冰片则用于供直肠和阴道使用的热敏凝胶制剂。冰片或薄荷脑的最佳浓度为1.5％-2.5％w/w。

乙醇是医药用乙醇，规格为95％，也可以用药用无水乙醇代替。其优选浓度为10％w/w。

泊洛沙姆407溶液指含25％w/w泊洛沙姆407的磷酸盐缓冲溶液。其中溶剂采用pH为5.0-7.0的磷酸盐缓冲液，其中对于阴道用的制剂，最好选择pH为5.0的磷酸盐缓冲液，其配制方法为：用氢氧化钠试液(取4.3g氢氧化钠加100ml水即得)调节0.2mol/L的磷酸二氢钠溶液的pH值至5.0。对于口腔或鼻腔用的制剂，最好选择pH为7.0的磷酸盐缓冲液，其配制方法为：取磷酸二氢钾0.68g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液29.1ml，用水稀释至100ml即得。泊洛沙姆407溶液中泊洛沙姆407的含量应该控制在25％w/w，过高或过低均会影响本发明制剂的热敏凝胶性质，若使用泊洛沙姆407的含量达到30％的泊洛沙姆407溶液，最终配制成的本发明制剂在室温下呈不能流动的粘稠状膏体；若使用泊洛沙姆407的含量达到20％的泊洛沙姆407溶液，最终配制成的本发明制剂在37℃水浴温度下依然能够流动，粘度显著降低。

防腐剂为选择性组分，可根据挥发油的性质确定防腐剂的使用与否。对于丁香罗勒油、广藿香油、紫苏油、茴香油、肉桂油、山苍籽油、没药油、川芎油、白芷油、艾叶油、荆芥油、连翘油、陈皮油、迷迭香挥发油等本身具有抗菌活性的植物挥发油可不使用防腐剂。对于莪术油、鸦胆子油、薄荷素油、当归油、核桃馏油等则可采用防腐剂。防腐剂可采用对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、山梨酸、山梨酸钾或三氯叔丁醇等，其中优选对羟基苯甲酸丙酯。最佳浓度为0.05％。

本发明热敏凝胶制剂的制备方法的特点是首先将冰片或薄荷脑溶解于乙醇，然后将冰片或薄荷脑的乙醇溶液与植物挥发油充分混匀后，最后加入泊洛沙姆407溶液进行配制，具体包括如下步骤：

1.在磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，配制成25％w/w的溶液，备用。

2.根据配方比例称取各组分，将冰片或薄荷脑、防腐剂以乙醇溶解，再加入植物挥发油充分混匀后，再加入步骤1所制备的泊洛沙姆407溶液，混和均匀，得到可自由流动的半透明溶液，即热敏凝胶剂。

以上热敏凝胶剂的包装选择：对于阴道和直肠用的热敏凝胶制剂，选择采用单剂量一次性的铝管、塑料管、塑料瓶以及阴道推注器，进行包装。使用更方便卫生。对于口腔和鼻腔用的热敏凝胶剂，选择揿压或挤压的喷雾瓶包装，更能发挥出本发明揭示的热敏凝胶剂的优点：室温下是液体，可以雾化，雾滴在粘膜体温影响下迅速变为粘滞的半固体凝胶。

本发明热敏凝胶制剂在保存过程中应避免冰冻。

有益效果

1、本发明将特定浓度的植物挥发油与冰片或薄荷脑的乙醇溶液组合后再与泊洛沙姆407溶液混合，改善了泊洛沙姆407溶液的热敏性质，所得到的热敏凝胶制剂对温度敏感，具有在合适的温度条件下发生液体/凝胶可逆性的互转特性。本发明热敏凝胶制剂在常温下呈可流动的液体，而在接近体温的28～33℃时发生可逆性相变，形成凝胶，可以方便有效地施用于口腔、鼻腔、直肠和阴道等人体或动物腔道黏膜。

2、本发明将冰片或薄荷脑先用乙醇溶解，再与挥发油混合均匀成为溶液，就可以均匀分散在泊洛沙姆407溶液中，所得到的热敏凝胶制剂具有良好的稳定性，储存2年不会分层。

3、本发明制备的挥发油热敏凝胶易于清洗，没有油腻感。

具体实施方式

下述实施例中泊洛沙姆407购自南京威尔化工有限公司。

实施例1各组分对相变温度的影响

相变温度测定方法：将样品3g，置10ml试管中，置可控温度的水浴中，试管内置温度计，测定样品温度，从25℃起，每升高1℃，保持3分钟，立即观察样品是否从可流动的液体转变为不能流动的凝胶。发生相变后，取出置室温下观察是否恢复为液体，判断相变是否可逆。

对以下样品进行观察。

实验方法：取泊洛沙姆407用pH5.0磷酸盐缓冲液配制成25％的溶液。以该溶液为溶剂，分别制备以下5个样品供试验。

1.取0.75g冰片以4.0g乙醇溶解，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中搅匀。

2.取0.75g冰片以和0.02g对羟基苯甲酸丙酯以4.0g乙醇溶解，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中搅匀。

3.取0.82g莪术油加入34.4g上述泊落沙姆溶液中搅匀。

4.取0.75g冰片以4.0g乙醇溶解，加入0.82g莪术油搅匀，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中搅匀。

5.取0.75g冰片和0.02g对羟基苯甲酸丙酯，以4.0g乙醇溶解，加入0.82g莪术油搅匀，加入34.4g上述泊落沙姆溶液中搅匀。

测试结果如下表所示

样品编号	相变温度	是否可逆
			1	加热至37℃也未见相变发生	--
2	加热至37℃也未见相变发生	--
			3	加热至37℃也未见相变发生	--
4	31℃	可逆
			5	29℃	可逆

测试结果表明：对于泊洛沙姆407的磷酸盐缓冲液溶液，当加入冰片的乙醇溶液和莪术油时，可改变其热敏性质，具有合适的相变温度；同时可以看出，处方中加入对羟基苯甲酸丙酯会改变凝胶的相变温度，产生一定的不利影响。

实施例2

处方(10支)          (g)

山苍籽油            0.84

冰片                0.75

乙醇                4.0

泊洛沙姆407         8.6

pH5.0磷酸盐缓冲液   25.81

根据处方，称取各组分，在pH5.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。将冰片用乙醇溶解，所得溶液与山苍籽油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温15-25℃条件下完成。所得混合液为半透明可流动液体。以每个单位制剂4g，分装于一次性阴道推注器中，加外包装。使用时推注于阴道内。

按照实施例1所述的方法测定相变温度为29℃，可逆。

实施例3

处方(10支)             (g)

广藿香油               0.84

冰片                   0.75

乙醇                   4.0

泊洛沙姆407            8.6

pH5.0磷酸盐缓冲液      25.81

根据处方，称取各组分，在pH5.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。将冰片用乙醇溶解，所得溶液与广藿香油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得混合液为半透明可流动液体。以每个单位制剂4g，分装于一次性阴道推注器中，加外包装。使用时推注于阴道内。

按照实施例1所述的法测定相变温度为29℃，可逆。

实施例4

处方(10支)            (g)

核桃馏油              0.82

冰片                  0.75

乙醇                  2.0

尼泊金丙酯            0.01

泊洛沙姆407           4.1

pH5.0磷酸盐缓冲液     12.3

根据处方，称取各组分，在pH5.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。所得溶液为透明、均匀，室温下可流动的液体。将冰片和尼泊金丙酯用乙醇溶解，所得溶液与核桃馏油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得混合液为半透明可流动液体。按2g一个单位剂量，分装于一次性阴道推注器中，包装。使用时推注于阴道内。

按照实施例1所述的测定相变温度为30℃，可逆。

实施例5

处方(2支)                (g)

丁香罗勒油               0.42

薄荷脑                   0.35

乙醇                     2.0

泊洛沙姆407              4.1

pH7.0磷酸盐缓冲液        12.3

根据处方，称取各组分，在pH7.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。所得溶液为透明、均匀，室温下可流动的液体。将薄荷脑用乙醇溶解，所得溶液与丁香罗勒油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得热敏凝胶为半透明可流动液体。按10g一个包装，分装于高密度聚乙烯塑料喷雾瓶中。使用时喷少许于口腔溃疡创口。

按照实施例1所述的测定相变温度为31℃，可逆。

实施例6

处方(5支)            (g)

蛇床子油             0.23

当归油               0.23

冰片                 0.3

乙醇                 2.0

尼泊金丙酯           0.01

泊洛沙姆407          4.1

pH5.0磷酸盐缓冲液    12.3

根据处方，称取各组分，在pH5.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。所得溶液为透明、均匀，室温下可流动的液体。将冰片和尼泊金丙酯用乙醇溶解，所得溶液与蛇床子油、当归油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得热敏凝胶为半透明可流动液体。以每个单位制剂4g，分装于一次性阴道推注器中，加外包装。使用时推注于阴道内。

按照实施例1所述的测定相变温度为29℃，可逆。

实施例7

处方(2支)              (g)

薄荷素油               0.41

薄荷脑                 0.35

乙醇                   2.0

山梨酸钾               0.01

泊洛沙姆407            4.1

pH7.0磷酸盐缓冲液      12.3

根据处方，称取各组分，在pH7.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。所得溶液为透明、均匀，室温下可流动的液体。将薄荷脑和山梨酸钾用乙醇溶解，所得溶液与薄荷素油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得热敏凝胶为半透明可流动液体。按10g一个包装，分装于高密度聚乙烯塑料喷雾瓶中。使用时喷少许于鼻腔内。

按照实施例1所述的测定相变温度为30℃，可逆。

实施例8

处方(10支)        (g)

没药油            0.51

川芎油            0.51

冰片              0.55

乙醇              4.0

泊洛沙姆407       8.6

pH7.0磷酸盐缓冲液 25.81

根据处方，称取各组分，在pH7.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。将冰片用乙醇溶解，所得溶液与没药油、川芎油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得混合液为半透明可流动液体。以每个单位制剂4g，分装于具导管的弹性塑料瓶中，加外包装。使用时挤入肛门内。

按照实施例1所述的法测定相变温度为29℃，可逆。

实施例9

处方(10支)           (g)

迷迭香挥发油         1.04

冰片                 0.55

乙醇                 4.0

泊洛沙姆407          8.6

pH7.0磷酸盐缓冲液    25.81

根据处方，称取各组分，在pH7.0磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，搅拌溶解。将冰片用乙醇溶解，所得溶液与迷迭香挥发油混匀，将所得到的混合液加入泊洛沙姆407溶液中，并不断搅拌，配制过程可在室温条件下完成。所得混合液为半透明可流动液体。以每个单位制剂4g，分装于具导管的弹性塑料瓶中，加外包装。使用时挤入肛门内。

按照实施例1所述的法测定相变温度为29℃，可逆。

Claims (4)

1.一种热敏凝胶制剂，以重量计，其组成为：

植物挥发油          1％～4％；

冰片或薄荷脑        1％～4％；

乙醇                8％～12％；

泊洛沙姆407溶液     81％～88％；

防腐剂              0％～0.07％；

其中泊洛沙姆407溶液指含25％w/w泊洛沙姆407的磷酸盐缓冲溶液，乙醇为无水乙醇或95％医药用乙醇。

2.根据权利要求1所述的热敏凝胶制剂，其中植物挥发油为莪术油、鸦胆子油、蛇床子油、艾叶油、当归油、川芎油、没药油、八角茴香油、丁香罗勒油、肉桂油、茶油、桉油、薄荷素油、广藿香油、山苍籽油、紫苏油、核桃馏油、迷迭香挥发油、白芷油、荆芥油、连翘油或陈皮油，单用或混合使用。

3.根据权利要求1所述的热敏凝胶制剂，其特征在于磷酸盐缓冲溶液的pH为5.0～7.0。

4.权利要求1所述的热敏凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)在磷酸盐缓冲液中加入泊洛沙姆407，配制成25％w/w的溶液，备用；

(2)根据配方比例称取各组分，将冰片或薄荷脑、防腐剂以乙醇溶解，再加入植物挥发油充分混匀后，再加入步骤(1)所制备的泊洛沙姆407溶液，混和均匀，得到可自由流动的半透明溶液，即热敏凝胶制剂。