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CN111297889A - 一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合物、其水溶液及其制法 - Google Patents

一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合物、其水溶液及其制法 Download PDF

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CN111297889A
CN111297889A CN202010134436.5A CN202010134436A CN111297889A CN 111297889 A CN111297889 A CN 111297889A CN 202010134436 A CN202010134436 A CN 202010134436A CN 111297889 A CN111297889 A CN 111297889A
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aqueous solution
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李苏
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Onas Beijing Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Onas Beijing Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合物和泊洛沙姆‑薄荷醇预混型水溶液，该组合物主要包括质量比为7‑8:3‑5的泊洛沙姆188、薄荷醇，薄荷醇纳米乳由组合物和注射用水制备而成，薄荷醇在注射用水的浓度为6‑10g/L；本发明提供的组合物和泊洛沙姆‑薄荷醇预混型水溶液对胃胃肠道和胆道系统痉挛均具有抑制作用，效果好，且泊洛沙姆‑薄荷醇预混型水溶液的制备方法简单，制备的泊洛沙姆‑薄荷醇预混型水溶液稳定性好。

Description

一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合 物、其水溶液及其制法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合物、其水溶液及其制法。
背景技术
内窥镜是一种光学仪器，由体外经过人体自然腔道送入体内，对体内疾病进行检查，可以直接观察到脏器内腔病变，确定其部位、范围，并可进行拍照、活检或刷片，大大地提高了癌症的诊断准确率，并可进行某些治疗，内窥镜的应用十分广泛，如未经检查胃癌，支气管镜检查肺癌、气管癌，食管镜检查食管癌等，。
L-薄荷醇具有止痒、止痛、防腐、刺激、麻醉、清凉和抗炎作用，可治疗头痛、神经痛、瘙痒及呼吸道炎症、萎缩性鼻炎、声哑等，申请人前期研究发现L-薄荷醇可用于抑制胃肠道痉挛，但单独使用L-薄荷醇只能抑制胃肠道痉挛，无法抑制其他平滑肌痉挛，应用范围窄。
发明内容
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合物，该组合物主要包括质量比为 7-8:3-5的泊洛沙姆188、L-薄荷醇。
优选地，泊洛沙姆188、L-薄荷醇的质量比为25:8。
其中，胃肠道包括胃和肠道；胆道系统包括胆囊、胆总管、肝总管和oddis括约肌，本发明研究发现，L-薄荷醇单独使用具有抑制胃肠道痉挛的作用；但研发时意外地发现，将L-薄荷醇与泊洛沙姆188 一起制成组合物后，对胃肠道和胆道系统均具有解痉作用，扩大了L- 薄荷醇的应用范围；当泊洛沙姆188、L-薄荷醇的质量比为25:8时，二者的协同作用最强，其对胃胃肠道和胆道系统的解痉作用最好。
进一步地，该组合物还包括羟丙基-β-环糊精，所述泊洛沙姆188、 L-薄荷醇与所述羟丙基-β-环糊精的质量比为7-8:3-5:10-30。
本发明在研发过程中发现，将泊洛沙姆188和L-薄荷醇与羟丙基- β-环糊精制成包合物，使用前将其与水配置成水溶液，提高了使用的方便性；工作原理为：将组合物制成水溶液后，L-薄荷醇先起作用，既能降低胃胃肠道或胆道系统平滑肌突触体中特定通道和钙配体的结合，又可以抑制突触体中的Ca2+的摄取，还能抑制诱导去极化神经元摄入45Ca，随后，泊洛沙姆188在体温条件下形成水凝胶，粘附在胃胃肠道或胆道系统，进一步抑制胃胃肠道或胆道系统的蠕动，提高对胆道系统或胃胃肠道蠕动的抑制作用，且泊洛沙姆188能够提高L-薄荷醇抑制平滑肌痉挛的功效，泊洛沙姆使水溶液的粘度增加，从而提高L-薄荷醇在平滑肌表面的浓度，延长作用时间。
进一步地，泊洛沙姆188、L-薄荷醇与所述羟丙基-β-环糊精的质量比为15:8:40。
使用以上比例的泊洛沙姆188、L-薄荷醇与所述羟丙基-β-环糊精制备的组合物对胆道系统或胃胃肠道蠕动的抑制作用最好。
本发明还提供了一种泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，该泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液由组合物和注射用水制备而成，L-薄荷醇在注射用水的浓度为6-10g/L。
本发明通过将组合物制备成泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，可直接使用，无需再配置，节省时间，提高医务人员的工作效率。
优选地，L-薄荷醇在注射用水的浓度为8g/L。
进一步地，泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液由以下方法制备而成：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将规定量的L-薄荷醇溶解在无水乙醇中，所述L-薄荷醇在无水乙醇中的浓度为200-300g/L，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将规定量的羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在注射用水中，所述羟丙基-β-环糊精在注射用水中的浓度为500-600g/L，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在 40-45℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至40-45℃，搅拌50-70min，减压蒸除乙醇；再加入规定量的泊洛沙姆188，于 40-50℃条件下加入剩余的注射用水，再在40-50℃条件下搅拌 20-40min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，即得泊洛沙姆-L- 薄荷醇预混型水溶液。
本发明通过以上方法制备的泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液稳定性更好，能够在常温下保存12个月。
进一步地，过滤是经0.22um膜过滤。
进一步地，减压蒸除乙醇的温度为40-45℃。
本发明还提供了该组合物在制备治疗胆道系统痉挛和胃肠道痉挛的药物中的应用。
本发明提供的组合物和泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液对胃胃肠道和胆道系统痉挛均具有抑制作用，效果好，起效快，作用时间长，且泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液的制备方法简单，制备的泊洛沙姆 -L-薄荷醇预混型水溶液稳定性好。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种组合物，该组合物包括70g泊洛沙姆188和 50gL-薄荷醇；
该组合物的制备方法是将70g泊洛沙姆188和50gL-薄荷醇物理混合均匀。
实施例2
本实施例提供了一种组合物，该组合物包括75g泊洛沙姆188和 40gL-薄荷醇；
该组合物的制备方法是将75g泊洛沙姆188和40gL-薄荷醇物理混合均匀。
实施例3
本实施例提供了一种组合物，该组合物包括80g泊洛沙姆188和 30gL-薄荷醇；
该组合物的制备方法是将80g泊洛沙姆188和30gL-薄荷醇物理混合均匀。
实施例4
本实施例提供了一种组合物，该组合物包括70g泊洛沙姆188、 30gL-薄荷醇和300g羟丙基-β-环糊精；
该组合物的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将30gL-薄荷醇溶解在150mL无水乙醇中，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将300g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在150mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在40℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至40℃，搅拌50min，在40℃条件下减压蒸除乙醇；再加入70g泊洛沙姆188，于40℃条件下加入剩余的注射用水，再在40℃条件下搅拌20min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，60℃条件下真空干燥40min，即得组合物；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
实施例5
本实施例提供了一种组合物，该组合物包括75g泊洛沙姆188、 40gL-薄荷醇和200g羟丙基-β-环糊精；
该组合物的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将40gL-薄荷醇溶解在150mL无水乙醇中，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将200g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在350mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在42℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至42℃，搅拌60min，在42℃条件下减压蒸除乙醇；再加入75g泊洛沙姆188，于45℃条件下加入剩余的注射用水，再在45℃条件下搅拌30min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，60℃条件下真空干燥40min，即得组合物；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
实施例6
本实施例提供了一种组合物，该组合物包括80g泊洛沙姆188、 50gL-薄荷醇和100g羟丙基-β-环糊精；
该组合物的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将50gL-薄荷醇溶解在无水乙醇中，所述L-薄荷醇在无水乙醇中的浓度为250mL，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将100g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在200mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在45℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至45℃，搅拌70min，在45℃条件下减压蒸除乙醇；再加入80g泊洛沙姆188，于50℃条件下加入剩余的注射用水，再在50℃条件下搅拌40min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，60℃条件下真空干燥40min，即得组合物；
其中，过滤是经0.22um膜过滤；
其中，惰性气体为氮气。
实施例7
本实施例提供了一种泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，该水溶液包括70g泊洛沙姆188、30gL-薄荷醇和300g羟丙基-β-环糊精和450mL 注射用水；
该泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将30gL-薄荷醇溶解在150mL无水乙醇中，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将300g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在350mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在40℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至40℃，搅拌60min，在42℃条件下减压蒸除乙醇；再加入70g泊洛沙姆188，于40℃条件下加入剩余的注射用水，再在45℃条件下搅拌30min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，60℃条件下真空干燥40min，即得组合物；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
实施例8
本实施例提供了一种泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，该组合物包括75g泊洛沙姆188、40gL-薄荷醇、200g羟丙基-β-环糊精和5000mL 注射用水；
该泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将40gL-薄荷醇溶解在150mL无水乙醇中，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将200g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在350mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在42℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至42℃，搅拌60min，在42℃条件下减压蒸除乙醇；再加入75g泊洛沙姆188，于45℃条件下加入剩余的注射用水，再在45℃条件下搅拌30min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，即得泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
实施例9
本实施例提供了一种泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，该水溶液由80g泊洛沙姆188、50gL-薄荷醇、100g羟丙基-β-环糊精和5000mL；
该泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将50gL-薄荷醇溶解在无水乙醇中，所述L-薄荷醇在无水乙醇中的浓度为250mL，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将100g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在200mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在45℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至45℃，搅拌70min，在45℃条件下减压蒸除乙醇；再加入80g泊洛沙姆188，于50℃条件下加入剩余的注射用水，再在50℃条件下搅拌40min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，即得泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
对照例1
本对照例提供了一种L-薄荷醇水溶液，该L-薄荷醇水溶液包括L- 薄荷醇、磺丁基醚-β-环糊精钠盐和注射用水，L-薄荷醇在注射用水中的质量分数为10g/L，磺丁基醚-β-环糊精钠盐在注射用水中的质量分数为50g/L；
其中，该L-薄荷醇水溶液由以下方法制备而成：
(1)配制L-薄荷醇乙醇溶液：将50gL-薄荷醇溶解于200mL的无水乙醇中，即得L-薄荷醇乙醇溶液；
(2)配制磺丁基醚-β-环糊精钠盐水溶液：将250g磺丁基醚-β -环糊精钠盐搅拌溶解在500mL注射用水中，即得磺丁基醚-β-环糊精钠盐水溶液；
(3)制备L-薄荷醇水溶液：将L-薄荷醇乙醇溶液加入磺丁基醚- β-环糊精钠盐水溶液中，在45℃温度下搅拌搅拌70分钟，在45℃温度下减压蒸除取乙醇，加入50℃的注射用水至5000mL，在50℃温度下搅拌40分钟，经0.22um膜过滤，分装到10个500mL输液瓶中，压盖；于115℃灭菌40分钟，即得L-薄荷醇水溶液；
其中，该L-薄荷醇水溶液中L-薄荷醇的包合率为40％，磺丁基醚- β-环糊精钠盐为上海昌为医药辅料技术有限公司生产的商品名为 Captisol的磺丁基醚-β-环糊精钠盐。
对照例2
本对照例提供了一种泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，该组合物包括75g泊洛沙姆188、40gL-薄荷醇、200g羟丙基-β-环糊精和5000mL 注射用水；
该泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将40gL-薄荷醇溶解在150mL无水乙醇中，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将200g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在350mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，再加入 75g泊洛沙姆188，于45℃条件下搅拌均匀，再加入剩余的注射用水，再在常温下搅拌30min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，即得泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
对照例3
本对照例提供了一种泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，该组合物包括75g泊洛沙姆188、40gL-薄荷醇、200g羟丙基-β-环糊精和5000mL 注射用水；
该泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液的制备方法包括以下步骤：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将40gL-薄荷醇溶解在150mL无水乙醇中，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将200g羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在350mL注射用水中，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在42℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再在42℃条件下减压蒸除乙醇；再加入75g泊洛沙姆188和剩余的注射用水，再在常温条件下搅拌 30min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，即得泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液；
其中，过滤是经0.22um膜过滤。
试验例1 L-薄荷醇组合物对大鼠胆汁流量和胆囊肌条的影响
1分组
取36只大鼠分为试验1-9组、对照1-3组，每组3只。
2实验动物：SD大鼠，中国食品药品检定研究院提供。实验动物质量合格证号，SCXK(京)2017-0005。
3麻醉剂：戊巴比妥钠(二乙基丙二酰脲钠)，中国医药公司上海化学试剂公司产品，进口分装，批号2016-06-24。
4动物饲养：中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院实验动物中心，SPF 环境。实验动物使用许可证号：SYXK(京)2014-0003。
饲料：食用Co60灭菌饲料，SPF级，北京科澳协力饲料有限公司产品饲料生产许可证号：SCXK(京)2005-007。
5饮水：消毒灭菌水，高温高压消毒灭菌。
6污染物：食物和水中的污染物含量低于干扰和影响研究结果的水平。
7环境：动物居住在受控制的环境里，室温22～25℃，日温差≤3℃，湿度40～70％，光照12小时明暗交替，空气洁净度为100级，氨浓度≤14mg/m3，噪声≤60分贝，工作照度为150-300勒克斯，动物照度为100-200勒克斯。
8动物检疫和检查：由中国医学科学院肿瘤医院实验动物中心负责。
9仪器设备：
医用净化工作台，CJ-2F型，苏州市冯氏实验动物设备有限公司产品。电子精密天平，美国奥豪斯公司产品，量程范围0.01g～510g。电子数显卡尺，桂林广陆数字测控股份有限公司产品，型号SF2000，分辨率 0.01mm，规格0～150mm，标准GB/T14899-94，二氧化碳吸入麻醉设施，张力换能器，上海欣曼科教技术有限公司产品。
10.分组及给药：
实验前将各组大鼠禁食不禁水，16h后用0.6％戊巴比妥钠麻醉，待麻醉完全后将其固定，用手术刀沿大鼠腹部正中线划开一个小口，找到胃底，顺着胃底将十二指肠暴露出来，翻转十二指肠，在十二指肠与胃及胰腺相连的系膜中找到一根白色的较粗的胆管，在其下穿二根丝线，靠十二指肠端结扎，向肝脏方向作“V”形切口，插入直径约0.6mm的塑料细管作引流管，见有浅黄绿色胆汁流出，结扎固定导管，另一端用2mL EP管收集胆汁，手术后用止血钳夹闭腹壁，以浸生理盐水纱布覆盖，钠灯照射保持大鼠体温在37±0.5℃，待胆汁流出稳定10min后，收集30 min胆汁为给药前胆汁流量，接着在靠近十二指肠胆总管至胆囊局部给药，试验1-9组分别给予实施例1-9组的组合物及水溶液，对照1组给予对照例1组的水溶液，对照2组单独使用泊洛沙姆188，各组组合物和对照2组的泊洛沙姆188使用前用注射用水调至均匀，组合物中的L-薄荷醇在水中的浓度为8g/L，对照3组是将泊洛沙姆188和L-薄荷醇以2:1的质量比物理混合制得的混合物，各组给药量为300mg/kg，给药后每隔30min收集胆汁一次，共收集1小时，记录胆汁流量，试验结果见表1；在上述实验结束后，取每只大鼠的胆囊，沿胆囊纵轴将胆囊制备成长6mm、宽 2mm的肌条，去除粘膜层和浆膜层，每条胆囊制作成两个肌条，将制备好的肌条连接于张力换能器的挂钩上，灌流肌槽的温度设定为37℃，然后灌注入新鲜配置的Krebs液，挂钩给予1.Og初始张力作为前负荷， 10min左右肌条出现较为规律的自发性低幅度稳定收缩后，加乙酰胆碱 (Ach)溶液(反应体系浓度为：3.46×10^-8mol/L)，平滑肌收缩，张力急剧增高，此张力为给Ach后张力，随即各组大鼠给予对应的药物，阳性对照组给予胃蠕动运动抑制剂(内用散布液0.8％，胃内视镜用禁注射，规格20ml/筒含L-薄荷醇160mg日本制药株式会社产品，室温保存，使用有效期限2019年10月，制造番号S323，胆总管和胆囊局部给药)后，再次测定张力，此张力为给药后张力，观察各组组合物对乙酰胆碱引起胆囊平滑肌收缩的影响，张力＝给Ach后张力-基础张力；药后张力＝给药后张力-基础张力；实验前调整张力在1.0g左右。待其稳定10min，描记基线，记录张力，此张力为基础张力，结果见表2。
11.数据统计与分析
以SPSS 17.0统计软件进行方差分析，所有数据均用x±s表示，两样本的组间处理采用t检验。数据以均数±标准差
Figure BDA0002395913220000121
表示，各组比较，P<0.05为统计学差异显著。
表1.各组组合物对SD大鼠胆汁流量影响
Figure BDA0002395913220000122
Figure BDA0002395913220000131
表2.各组组合物对SD大鼠胆囊肌条的影响
Figure BDA0002395913220000132
Figure BDA0002395913220000141
由表1和表2可知，试验1-3组采用泊洛沙姆、L-薄荷醇物理混合，其能够有效地抑制胆道痉挛，但效果一般，且作用时间短，试验4-6组的组合物在试验1-3组的基础上增加了羟丙基-β-环糊精，其抑制胆道痉挛的效果比试验1-3组更好，能够显著降低SD大鼠胆囊肌条的张力，且作用时间显著延长，试验7-9组抑制胆道痉挛的效果与试验4-6组相当，对照1组分别采用L-薄荷醇、磺丁基醚- β-环糊精钠盐和注射用水制备了一种L-薄荷醇水溶液，该对照例的大鼠胆囊肌条的张力略高于各试验组，而对照2-3组分别的成分与实施例8相同，但改变了其制备方法，其抑制胆道痉挛的效果相对于试验 4-9组差；结果证明，本发明提供的组合物及预混型水溶液对胆囊Oddi 括约肌有降低其紧张性和促进括约肌舒张的作用，同时能够促进胆汁分泌，缓解由乙酰胆碱引起的胆囊肌条的痉挛，且起效快、作用时间长，当改变其成分或制备方法时，其效果均会降低。
试验例2各组合物及泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液对实验ICR小鼠小肠运动的作用研究
试验方法：取90只ICR小鼠，分为空白1-2组、试验10-21组、对照 4-5组和阳性对照组，每组5只，禁食不禁水，24h后，空白1-2组均用蒸馏水灌胃，试验10和16组用实施例1的组合物灌胃，试验11和17组用实施例2的组合物灌胃，试验12和18组用实施例4的组合物灌胃，试验13 和19组用实施例5的组合物灌胃，试验14和20组用实施例7的泊洛沙姆 -L-薄荷醇预混型水溶液灌胃，试验15和21组用实施例8的泊洛沙姆-L- 薄荷醇预混型水溶液灌胃，对照4和5组用对照例1提供的水溶液灌胃，实施例1-2、4-5的组合物灌胃前用注射用水配置成浓度为70g/L的液体，各组小鼠的灌胃量均为0.2mL/只，10min后，空白1组、试验10-15组、对照4组均用浓度为20％的北京墨汁灌胃，灌胃量均为0.2mL/只，20min 后，空白2组、试验16-21组、对照5组灌胃浓度为20％的北京墨汁，灌胃量均为0.2mL/只，16组小鼠分别于灌胃墨汁后准确计时20分钟，然后用CO2吸入麻醉后颈椎脱臼法将小鼠处死，打开腹腔仔细分离小肠系膜，剪取上端自幽门，下端至回盲部的小肠管，轻轻将肠管不加牵引平铺于平板上，用米尺测量小肠总长度和墨汁推进的距离。实验全过程在具屏障系统动物饲养室内完成。饲养室温度20～25℃、日温差≤3℃，相对湿度40～60％、光照12小时明暗交替，空气洁净度为100级，氨浓度≤14 mg/m3，噪声≤60分贝，工作照度为150-300LX，动物照度为100-200LX。鼠食用灭菌鼠饲料，生产厂商为北京科澳协力饲料有限公司，许可证号 SCXK(京)2014-0010，执行标准GB14924.3-2001。小鼠自由饮用过滤消毒水。动物饲养室实验设施合格证号SYXK(京)2002-0016。实验动物使用许可证号SYXK(京)2014-0003。
按下列公式计算墨汁推进率：
墨汁推进率(％)＝墨汁前端到幽门距离cm/小肠总长度cm×100％。
2统计方法
所有数据以均数±标准差
Figure BDA0002395913220000151
表示,各组小鼠平均推进率(％) 比较的显著性检验采用T检验分析，P<0.05为统计学差异显著试验结果见表3和表4。
表3.各组合物及水溶液对小鼠小肠推进作用的影响(给药10min后给墨汁)
Figure BDA0002395913220000152
Figure BDA0002395913220000161
表4.各组合物及水溶液对小鼠小肠推进作用的影响(给药20min后给墨汁)
Figure BDA0002395913220000162
由表3和表4可知，给药10min后，相对于对照4组，试验10-11 组的推进率显著的低于对照4组，证明本申请提供的L-薄荷醇水溶液对小肠的蠕动有更好的抑制作用，可以用于治疗胃肠道痉挛，起效迅速，而试验12-15组的推进率低于试验10和11组，证明羟丙基-β-环糊精的加入能够进一步地提高其一直肠痉挛的作用；且由表4可以看出，当给药20min后，各组药物对小肠的蠕动依然有抑制作用，且实施例4、5、7、8的L-薄荷醇水溶液对小肠蠕动的抑制作用高于对照 5组(即对照例1)提供的L-薄荷醇水溶液，由此可知，本发明提供的组合物及预混型水溶液抑制小肠蠕动的效果更好、更持久，当改变本发明的L-薄荷醇水溶液中的辅料时，将会显著地降低本发明的L-薄荷醇水溶液的治疗效果。
实施例3稳定性试验
将实施例7-9和对照例2-3的制剂在50℃条件下加热，半个月后，测量L-薄荷醇氧化成其他产物的质量百分比，测试结果见表3，试验结果见表5。
表5.各组水溶液的稳定性试验结果
Figure BDA0002395913220000171
由表5可知，实施例7-9的热稳定性显著高于对照例2-3，证明本发明提供的水溶液的制备方法能够显著提高水溶的热稳定性，当修改或删除该方法中的某些步骤或条件时，均会显著降低该水溶液的热稳定性。
最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种对胃肠道痉挛和胆道系统痉挛均具有抑制作用的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括质量比为7-8:3-5的泊洛沙姆188、L-薄荷醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆188、L-薄荷醇的质量比为25:8。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括羟丙基-β-环糊精，所述泊洛沙姆188、L-薄荷醇与所述羟丙基-β-环糊精的质量比为7-8:3-5:10-30。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述泊洛沙姆188、L-薄荷醇与所述羟丙基-β-环糊精的质量比为15:8:40。
5.一种由权利要求3所述的组合物和注射用水制备的泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，其特征在于，所述L-薄荷醇在注射用水的浓度为6-10g/L。
6.如权利要求5所述的泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，其特征在于，所述L-薄荷醇在注射用水的浓度为8g/L。
7.如权利要求5所述的泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，其特征在于，所述泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液由以下方法制备而成：
配制L-薄荷醇乙醇溶液M1：将规定量的L-薄荷醇溶解在无水乙醇中，所述L-薄荷醇在无水乙醇中的浓度为200-300g/L，即得M1；
配制羟丙基-β-环糊精水溶液M2：将规定量的羟丙基-β-环糊精搅拌溶解在注射用水中，所述羟丙基-β-环糊精在注射用水中的浓度为500-600g/L，即得M2；
制备泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液：将M1加到M2中，在40-45℃条件下搅拌溶解，制得到乙醇-水溶液；再将温度调至40-45℃，搅拌50-70min，减压蒸除乙醇；再加入规定量的泊洛沙姆188，于40-50℃条件下加入剩余的注射用水，再在40-50℃条件下搅拌20-40min，过滤，分装、压盖；于115℃灭菌30min，即得泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液。
8.如权利要求7所述的泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，其特征在于，所述过滤是经0.22um膜过滤。
9.如权利要求7所述的泊洛沙姆-L-薄荷醇预混型水溶液，其特征在于，所述减压蒸除乙醇的温度为40-45℃。
10.权利要求1所述的组合物在制备治疗胆道系统痉挛和胃肠道痉挛的药物中的应用。
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