CN101002788A - 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 - Google Patents
一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101002788A CN101002788A CN 200610013076 CN200610013076A CN101002788A CN 101002788 A CN101002788 A CN 101002788A CN 200610013076 CN200610013076 CN 200610013076 CN 200610013076 A CN200610013076 A CN 200610013076A CN 101002788 A CN101002788 A CN 101002788A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gel
- astragaloside
- concentration
- consumption
- carbomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SMDOOINVMJSDPS-UHFFFAOYSA-N Astragaloside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)=C1 SMDOOINVMJSDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 56
- -1 methyl astragaloside Chemical compound 0.000 title claims description 18
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- QMNWISYXSJWHRY-XWJCTJPOSA-N astragaloside Chemical compound O1[C@H](C(C)(O)C)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]34C[C@]4(CC[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO4)O)C4(C)C)C4[C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)CC3[C@]2(C)C[C@@H]1O QMNWISYXSJWHRY-XWJCTJPOSA-N 0.000 claims description 51
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 10
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- 235000001630 Pyrus pyrifolia var culta Nutrition 0.000 claims description 4
- 240000002609 Pyrus pyrifolia var. culta Species 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 4
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical group CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 claims description 2
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 20
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- QMNWISYXSJWHRY-YLNUDOOFSA-N astragaloside IV Chemical compound O1[C@H](C(C)(O)C)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]34C[C@]4(CC[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO4)O)C4(C)C)[C@H]4[C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C[C@H]3[C@]2(C)C[C@@H]1O QMNWISYXSJWHRY-YLNUDOOFSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 4
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- DLNAGMLXUYEHQS-UHFFFAOYSA-N 3-O-beta-D-glucopyranosylserjanic acid Natural products COC(=O)C1(C)CCC2(CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CCC(OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1)C(=O)O DLNAGMLXUYEHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001312219 Amorphophallus konjac Species 0.000 description 1
- 235000001206 Amorphophallus rivieri Nutrition 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002752 Konjac Polymers 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043521 Throat irritation Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000010485 konjac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000252 konjac Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000005122 simple epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种以黄芪甲苷为活性成分的鼻用凝胶剂。它含黄芪甲苷和亲水凝胶，以及药学上可接受的辅料。其中黄芪甲苷的浓度为0.5～15％(w/w)，即每1克凝胶中含黄芪甲苷5～150mg。通过将黄芪甲苷均匀分散在亲水凝胶基质中制备而成。所述的亲水凝胶选自卡波姆、纤维素类衍生物等；另外，还包括一些药学上可接受的辅料如pH调节剂、保湿剂、防腐剂、增溶剂、助溶剂等。本发明的鼻用凝胶剂克服了口服黄芪甲苷吸收差，生物利用度低的缺点，同时又避免了注射剂、鼻用溶液剂等的配制困难。本发明制备的黄芪甲苷鼻用凝胶剂，具有质地均匀细腻、粘稠度适宜、生物利用度高且无鼻纤毛毒性的特点。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及黄芪甲苷活性成分的鼻用凝胶剂及其制备方法。
技术背景
黄芪是一种历史悠久、临床应用十分广泛、为历代中医最为常用的中药之一。中医认为，黄芪性温、味甘，有补气升阳、固表止汗、排毒生肌、消肿利尿的功能。黄芪甲苷是自中药黄芪中提取分离的单体化合物，近年来大量研究表明，黄芪甲苷可应用于心血管系统疾病的预防和治疗，尤其是在慢性心衰的治疗的治疗中具有独特的效果，较以往治疗心衰常用的洋地黄类药物在安全性方面有了很大改善。作为主要活性成分之一的黄芪甲苷，水溶性极差，胃肠道粘膜转运渗透性差，严重影响到普通口服给药溶解和吸收的关键过程，已有统计黄芪甲苷的口服平均生物利用度仅有2.2％，口服途径下很难发挥药效。采取片剂、胶囊等常规的口服制剂根本不能满足用药需求。
鉴于口服溶解和吸收的诸多限制，采用注射给药似乎可取，也有相关黄芪甲苷注射极的专利报道，但是，黄芪甲苷水溶性极差，很难满足一般注射剂的制备要求，虽然可以采用加入增溶助溶剂等附加剂解决其水中难溶的问题，加之注射剂自身缺点，仍然不可避免地引入一些更为实际的问题：1、有害增溶助溶剂的使用将带来不必要的毒副作用；2、黄芪甲苷水溶性差，皮下、肌肉或静脉推注给药很难满足有效剂量，而采用静脉滴注给药，输入量一般都较大，将加大心衰病人的心脏负担，是心衰程度加重；3、慢性心衰病人病程长，大多不愿承担住院治疗，长时间输液会加重患者的心理负担与医疗负担，同时患者不能自主给药，带来给药的诸多不便；4、对注射疼痛的恐惧感困扰着大多数病人，如果用药周期较长，这种现象更为严重；5、注射给药本身存在诸多不安全因素，如过敏反应、热原反应等。基于以上缺点，黄芪甲苷注射给药并不理想。
粘膜给药是使用合适的载体将药物通过人体的一些粘膜部位，转运进入大循环而起全身作用的给药方式。此种给药方式具有使用方便，可避免肝脏首过作用及其一定的靶向作用等优点。同时，粘膜给药最大的优点在于这种给药方式，由于粘膜具有细胞层数少，透过性良好的结构优势，能有效解决多肽类、大分子类，难溶或可溶性药物的吸收问题，提高药物生物利用度高。大多数药物采用粘膜给药可以达到与静脉给药几乎相等或略低的生物利用度。这种给药方式十分理想，已引起人们的广泛关注和重视。
鼻粘膜给药在各种粘膜给药方式中具有更为明显的优势，是目前应用较多的全身用药新途径之一。鼻粘膜单层上皮细胞，与直肠粘膜、阴道粘膜等相比，鼻粘膜对无论是脂溶性还是水溶性的大分子药物的透过速度最高，时滞最短，生物利用度往往高于直肠和阴道等粘膜给药。鼻粘膜吸收的最大血药浓度和生物利用度几乎等于静脉注射。同时，鼻腔给药作为非侵入性给药途径，具有以下优点：(1)、给药方便。患者可以自主用药；(2)、药物吸收迅速，起效快；(3)、能避免肝首过作用；(4)、安全，无刺激、无疼痛，鼻粘膜给药是一种非入侵性的方式，并非像注射一样药物直接入血液循环，而是透过人体天然的生物屏障。
然而，由于鼻腔的给药体积小，对于成人，每只鼻孔最多的有效容纳药液量仅为0.2ml，这对于水溶性极差的黄芪甲苷，要配制其鼻用溶液剂就存在极大的困难。同时，鼻腔对异物清除快，滴鼻溶液剂有效吸收量少效果差，咽喉刺激性大，而且反复使用后鼻粘膜病理变化多。
常用的鼻喷雾剂具有药量分剂量不准确或不方便控制的缺点。吸入剂尤其是干粉吸入剂则往往具有较长时间的溶涨过程，空间转运位阻大，起效相对较慢。
鼻用凝胶剂能有效增加滞留时间，延长表观滞留半衰期。针对慢性心衰病人可以制成调节释放的长效制剂。在促进药物吸收上是物理吸收促进方式，对粘膜无损伤或轻微可逆性损伤，同时，可以加入化学吸收促进剂促进药物吸收，鼻腔用凝胶剂综合物理、化学促吸收以及可逆与不可逆的综合优点。鼻用凝胶剂制备过程中可加入与粘液相同或相近的成分，生理相容性、适应性好，药物分配平衡时间短。
因此，鼻用凝胶剂具有刺激小，吸收速度快，酶对药物破坏少等许多优点。是一种安全、有效、患者乐于接受的顺应性高的给药剂型。
鉴于黄芪甲苷注射液或滴鼻溶液及其它剂型配制及使用的诸多困难，制备一种适合临床应用的黄芪甲苷鼻用凝胶剂就具有较大的可行性和生产前景。
发明内容
本发明的目的是克服已知技术与剂型的缺陷，提供一种质地均匀细腻、粘稠度舒适、生物利用度高且无鼻纤毛毒性的黄芪甲苷凝胶剂。
本发明的技术关键是黄芪甲苷以微粒或分子形式均匀分散于用卡波姆、纤维素衍生物等制成的亲水凝胶基质中，亲水凝胶可改善黄芪甲苷的润湿性，延长药物与鼻粘膜接触时间，有利于提高黄芪甲苷的生物利用度，同时凝胶中可含较高浓度的药物，从而在满足鼻腔给药的前提下，减少给药体积，增加患者用药的顺应性。
本发明所述的鼻腔制剂含黄芪甲苷和亲水凝胶，也可加入其它药剂学上有效或生理可接受的辅料，如pH调节剂、保湿剂、防腐剂、增溶、助溶潜溶剂等，其用量为药剂学上所规定的常规用量。
本发明鼻用凝胶剂，其中主药黄芪甲苷的浓度为0.5～15％(w/w)，优选浓度为1～12％(w/w)，黄芪甲苷是以微粉(过200目筛)或分子形式均匀分散在亲水凝胶基质中。本发明所述的药用辅料的浓度为0.2％～60％。
本发明所述的亲水凝胶选自以下几类物质：卡波姆、纤维素类衍生物、壳聚糖或脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、海藻酸钠或黄原胶、果胶、魔芋胶角叉菜胶西黄芪胶等。卡波姆选择可以是卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P，也可以是聚卡波菲如NoveonAA-1、NoveonCA-1、NoveonCA-2，纤维素类衍生物包括有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙甲基纤维素。其中，卡波姆其浓度为0.02～2.0％，纤维素类衍生物其浓度为0.5～10％，壳聚糖浓度为0.2～10％，聚乙烯醇的浓度为0.2～15％，聚氧乙烯的浓度0.5～10％，海藻酸钠的浓度0.2～7％，黄原胶浓度为0.2～6％。
本发明所述的亲水凝胶也可选自温度敏感的原位凝胶，即在冷藏或室温下自由流动的液体，而体温时可逆地形成澄明的凝胶。包括下述一种或几种材料：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物。其中泊洛沙姆407的浓度为15～40％，N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20～40％，聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物15～40％。
为了使凝胶剂中有更多的黄芪甲苷以溶解状态分散，从而加快和促进药物的吸收，本发明所述的鼻用凝胶剂可以加入下述一种或多种附加剂：乙醇、聚乙二醇、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(商品名为Transcutol P)、Labrasol、聚山梨酯类。其用量为制剂总量的0.2％～50％。其中乙醇用量为5～30％，聚乙二醇类可以是PEG300、PEG400和PEG600中的一种或几种，总用量为5～30％；丙二醇的用量为5～50％，二乙二醇单乙基醚用量为5～20％；Labrasol用量为2～15％，聚山梨酸酯类可以是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85中的一种或数种，总用量为0.1～6％。
溶解度实验和体外释放实验结果及制品本身外观显示：在凝胶剂处方中加入上述附加剂均能提高黄芪甲苷的溶解度，并能促进药物从凝胶基质中释放，并随各附加剂用量的增加释药速度有明显增加的趋势，同时可制备出外观细腻均匀的制品。
本发明所述的黄芪甲苷活性成分包括：黄芪甲苷、黄芪甲苷盐类如黄芪甲苷钠盐、钾盐、磷酸盐等或黄芪甲苷酯类如琥珀酸酯等。
为了增加黄芪甲苷的溶解度，本发明所述的鼻用凝胶剂也可加入环糊精类附加剂，如β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，其中β-环糊精的用量为2～10％，羟丙基-β-环糊精用量为2～20％，甲基-β-环糊精用量为2～10％。使用环糊精类附加剂与黄芪甲苷形成包合物，可以对黄芪甲苷起到增溶和吸收促进双重作用。这两种作用的显效方式取决于其处方中的加入量与工艺方法。根据其作用，并结合凝胶剂的制备工艺，可采取两种方式将环糊精加入凝胶剂中：(1)、制备包合物，方法为常规的饱和溶液法、研磨法、冷冻干燥法、超生法、喷雾干燥法。制备好的包合物经测定药物含量后，按处方规定量加入到凝胶中；(2)、将环糊精类先溶于水中，再直接加入含药凝胶中，混匀。溶解实验和体外释放实验结果显示：使用羟丙基-β-环糊精能明显提高黄芪甲苷的溶解度，并促进黄芪甲苷的释放。
为了增加黄芪甲苷的溶解度，本发明所述的鼻用凝胶剂还可采用固体分散技术、脂质体技术、微囊纳米囊技术等制备制剂中间体。
本发明中的吸收促进剂可以是鼻用吸收促进剂中的一种或多种，包括(1)、胆酸盐类：牛磺胆酸盐、胆酸盐、甘胆酸盐、鹅去氧胆酸盐及去氧胆酸盐等；(2)、脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等；(3)、糖苷类：皂苷；(4)、聚氧乙烯醚类：聚氧乙烯-5-辛醚、聚氧乙烯-10-辛醚、聚氧乙烯-5-月桂基醚、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-10-月桂基醚；(5)、聚氧乙烯酯类：聚氧乙烯-10-单甘油酯；(6)、其它具有促进吸收的物质：牛磺双氢褐霉酸钠、甘草酸、甘草次酸、α-环糊精、溶血磷脂酰胆碱等。其中溶血磷脂酰胆碱是脂质代谢中间产物，生物膜中次要组成成分，作为吸收促进剂能使粘膜排列轻度可逆性紊乱，促进大分子药物通透性，具有促透机理相对明确，安全、高效的优点。因此本发明吸收促进剂首选溶血磷脂酰胆碱。其用量为0.1～10％。 体外释放实验结果显示：溶血磷脂酰胆碱能有效促进黄芪甲苷的吸收，并且随其用量的增加，黄芪甲苷的吸收能明显提高。
本发明中的保湿剂可以是甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或多种，其用量为5～30％，丙二醇不仅可以有效保湿并能增加黄芪甲苷的溶解度，优选丙二醇。
本发明中的pH调节剂主要是一些酸碱物质，如单乙醇胺、双异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，盐酸、磷酸、柠檬酸或柠檬酸钠。根据鼻腔生理环境，调节制剂PH至4.5～8.0，优选pH为5.0～6.5。
本发明的防腐剂可以是羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、醋酸洗必泰、依地酸二钠、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。用量要求为不影响制剂自身理化性质，抑菌浓度范围内不产生或仅产生轻微可逆的鼻纤毛刺激性。
本发明所述的黄芪甲苷凝胶剂可以是喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
具体实施方式
本发明通过以下描述和实施例予以说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。本发明所述的黄芪甲苷活性成分可采用文献方法制备或购于市售品。
实施例1
分别以不同亲水凝胶材料配制黄芪甲苷鼻用凝胶剂。处方(w/w％)见表1。
表1、不同亲水凝胶材料的黄芪甲苷鼻用凝胶剂处方
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
| 黄芪甲苷 | 0.1～15％ | 0.1～15％ | 0.1～15％ | 0.1～15％ | 0.1～15％ | 0.1～15％ |
| 卡波姆934P | 1％ | - | - | - | - | - |
| Noveon CA-1 | - | 1％ | - | - | - | - |
| HPMC | - | - | 2％ | - | - | - |
| PVA | - | - | - | 10％ | - | - |
| 泊洛沙姆407 | - | - | - | - | 25％ | 20％ |
| 泊洛沙姆188 | - | - | - | - | - | 10％ |
| 丙二醇 | 15％ | 15％ | 20％ | 20％ | 10％ | 10％ |
| 羟苯乙酯 | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 蒸馏水 | 70～85％ | 72～88％ | 65～80％ | 55～70％ | 55～70％ | 45～60％ |
将上述处方1中的防腐剂溶于适量蒸馏水中，加入卡波姆搅拌约24小时，使之充分溶胀。另将黄芪甲苷药物粉末同保湿剂研匀后，缓慢加入到卡波姆溶液中，采用1mol/L氢氧化钠溶液中和调节pH至6.0，制成凝胶即得。处方2～4的制备方法是先将亲水材料于一定量的水中充分溶胀成空白基质，加入黄芪甲苷与其它附加剂的溶液或混悬液充分混合而成含药凝胶。处方5、6的制备是将一定量的泊洛沙姆加入到低温的磷酸盐缓冲液中(pH6.5～7.4)，搅拌使分散均匀，然后置于4℃冰箱中放置24小时以上，直至聚合物完全溶解得到澄明溶液。另将黄芪甲苷药物粉末同保湿剂等混合研匀后，加入到含防腐剂的溶液中，将此混悬液与一部分空白胶液充分混匀而得含药凝胶。
实施例2
以卡波姆934P为亲水凝胶材料，以乙醇、丙二醇、Transcutol P、Labrasol、聚乙二醇类，聚山梨酯类、环糊精类为增溶剂，制剂处方见表2。
表2、黄芪甲苷鼻用凝胶制剂处方
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 | 处方7 | |
| 黄芪甲苷 | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 卡波姆934P | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ |
| 乙醇 | 5％ | - | - | - | - | - | - |
| 丙二醇 | - | 10％ | - | - | - | - | |
| TranscutolP | - | - | - | 20％ | - | - | |
| Labrasol | - | - | - | - | 5％ | - | |
| PEG400 | - | - | - | - | - | 10％ | |
| β环糊精 | - | - | - | - | - | - | 10％ |
| 甘油 | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 羟苯乙酯 | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 三乙醇胺调pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| 蒸馏水 | 81％ | 85％ | 82％ | 78％ | 69％ | 65％ | 76％ |
将上述处方中的卡波姆先用甘油研匀，加入溶有防腐剂的蒸馏水中搅拌约24h，使充分溶胀。另将药物用增溶剂溶解后，缓慢滴入到卡波姆溶液中，调解pH使成凝胶。实施例3
以卡波姆934P为亲水凝胶材料，以丙二醇为增溶剂，以甘胆酸钠盐、溶血磷脂酰胆碱、皂角苷、牛黄胆酸钠盐为吸收促进剂。制剂处方见表3。
表3、黄芪甲苷鼻用凝胶制剂处方
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | |
| 黄芪甲苷 | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 卡波姆934P | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ | 1％ |
| 甘油 | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 丙二醇 | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ | 10％ |
| 甘胆酸钠 | 1％ | - | - | - | - |
| 溶血磷脂酰胆碱 | - | 1％ | - | - | - |
| 皂角苷 | - | - | 1％ | - | - |
| 牛黄胆酸钠 | - | - | - | 1％ | - |
| 羟苯乙酯 | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 三乙醇胺调pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| 蒸馏水 | 75％ | 80％ | 81％ | 78％ | 70％ |
将上述处方中的卡波姆先用甘油研匀，加入溶有防腐剂和吸收促进剂的蒸馏水中搅拌约24h，使充分溶胀。另将药物用增溶剂溶解后，缓慢滴入到卡波姆溶液中，调解pH使成凝胶。
实施例4
以卡波姆934P为亲水凝胶材料，以丙二醇为增溶剂，以溶血磷脂酰胆碱为吸收促进剂，以甘油、丙二醇、山梨醇为保湿剂。制剂处方见表4。
表4、黄芪甲苷鼻用凝胶制剂处方
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | |
| 黄芪甲苷 | 10％ | 10％ | 10％ |
| 卡波姆934P | 1％ | 1％ | 1％ |
| 甘油 | 25％ | - | - |
| 丙二醇 | - | 20％ | - |
| 山梨醇 | - | - | 25％- |
| 溶血磷脂酰胆碱 | 1％ | 1％ | 1％ |
| 羟苯乙酯 | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 三乙醇胺调pH | 6.0 | 6.0 | 6.0 |
| 蒸馏水 | 75％ | 80％ | 81％ |
将上述处方中的卡波姆先用部分保湿剂研匀，加入溶有防腐剂和吸收促进剂的蒸馏水中搅拌约24h，使充分溶胀。另将药物用保湿剂或增溶剂溶解后，缓慢滴入到卡波姆溶液中，调解pH使成凝胶。
Claims (10)
1、一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂，其特征在于，含黄芪甲苷和亲水凝胶，以及药学上可接受的辅料，其中黄芪甲苷的浓度为0.5～15％(w/w)，即每1克凝胶中含黄芪甲苷5～150mg，以过200目筛微粉或分子形式分散在亲水凝胶基质中；亲水凝胶选自卡波姆、纤维素类衍生物、壳聚糖、聚乙烯醇、聚氧乙烯、海藻酸钠或黄原胶中的一种或数种；其中卡波姆浓度为0.02～2.0％，纤维素类衍生物浓度为0.1～10％，壳聚糖浓度为0.2～10％，聚乙烯醇浓度为0.2～15％，聚氧乙烯浓度为0.5～10％，海藻酸钠浓度为0.2～7％，黄原胶浓度为0.2～6％；其它辅料的浓度为0.2％～60％。
2、按权利要求1所述的鼻腔用黄芪甲苷凝胶剂，其特征在于所述的凝胶剂含黄芪甲苷为1～12％，相当于每1克凝胶中含主药10～120mg。
3、按权利要求1所述的凝胶剂，其中卡波姆选自卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆974P，或聚卡波菲如NoveonAA-1、NoveonCA-1、NoveonCA-2；纤维素类衍生物选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素。
4、按权利要求1或2所述的凝胶剂，其特征在于，所述的药用辅料包括增溶剂和/或助溶剂和/或潜溶剂、吸收促进剂、保湿剂、pH调节剂和/或防腐剂。
5、按权利要求1或2所述的凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感的原位凝胶，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物中的一种或数种，其中泊洛沙姆407的浓度为15～40％，泊洛沙姆188的浓度为5～30％，N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20～40％，聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为15～40％。
6、按权利要求4所述的凝胶剂，其特征在于，所述增溶剂和/或助溶剂和/或潜溶剂选自乙醇、聚乙二醇类、丙二醇、二乙二醇单乙基醚(Trancutol P)、Labrasol、聚山梨酯类和环糊精类中的一种或几种，其中聚乙二醇类包括PEG300、PEG400和PEG600；聚山梨酯类包括吐温20、吐温40、吐温60、吐温80和吐温85；环糊精类包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精。
7、按权利要求6所述的凝胶剂，其特征在于所述的增溶剂的用量为凝胶剂总量的0.2％～60％，其中乙醇用量为5～30％，聚乙二醇类用量为5～30％，丙二醇的用量为5～60％，二乙二醇单乙基醚用量为5～20％，Labrasol用量为2～15％，吐温类用量为0.2～5％，β-环糊精用量为2～10％，羟丙基-β-环糊精用量为2～20％，甲基-β-环糊精用量为2～10％。
8、按权利要求4所述的凝胶剂，其特征在于所述的吸收促进剂选自以下几种不同类型的吸收促进剂：胆酸盐类、脂肪酸及其酯类、糖苷类、聚氧乙烯醚类、聚氧乙烯酯类及其它一些具有促进吸收的物质；其用量为0.1～10％；保湿剂选自甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或数种；其用量为5～40％。
9、按权利要求4所述的凝胶剂，其特征在于所述的pH调节剂选自单乙醇胺、双异丙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，盐酸、磷酸、柠檬酸或柠檬酸钠；防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、醋酸洗必泰、硫柳汞或季铵化合物类阳离子表面活性剂。
10、按权利要求1所述的鼻腔用黄芪甲苷凝胶剂，其特征在于所述的凝胶制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610013076 CN101002788A (zh) | 2006-01-20 | 2006-01-20 | 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610013076 CN101002788A (zh) | 2006-01-20 | 2006-01-20 | 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101002788A true CN101002788A (zh) | 2007-07-25 |
Family
ID=38702313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610013076 Pending CN101002788A (zh) | 2006-01-20 | 2006-01-20 | 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101002788A (zh) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102247397A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-11-23 | 浙江大学 | 黄芪甲苷在制备药物中的应用 |
| CN102526349A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一种凝胶膏剂及其制备方法和用途 |
| CN102600250A (zh) * | 2011-01-25 | 2012-07-25 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法 |
| CN103122115A (zh) * | 2011-11-17 | 2013-05-29 | 重庆海扶医疗科技股份有限公司 | 不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法 |
| CN105475990A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-04-13 | 杭州鑫伟低碳技术研发有限公司 | 一种灵芝孢子粉或灵芝多糖悬浮凝胶的制造方法 |
| CN106727276A (zh) * | 2015-11-22 | 2017-05-31 | 中国人民解放军第三军医大学 | 原位凝胶制剂及其用途 |
| CN111214577A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-02 | 上海知萌生物医药科技有限公司 | 一种天然抗病毒植物提取物复方温敏凝胶喷雾剂及其制备方法 |
| CN111317719A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 复旦大学 | 具有抗病毒活性的一支蒿鼻用喷雾剂 |
| CN113288865A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-08-24 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种黄体酮阴道凝胶剂的制备方法 |
| CN113786381A (zh) * | 2021-11-02 | 2021-12-14 | 云南白药集团健康产品有限公司 | 一种凝胶及其制备方法 |
| CN114632057A (zh) * | 2022-03-09 | 2022-06-17 | 福建卫生职业技术学院 | 一种黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂及其制备方法 |
| CN114948885A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-30 | 广东西捷药业有限公司 | 一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法 |
| CN117164659A (zh) * | 2023-09-07 | 2023-12-05 | 浙江大学 | 黄芪甲苷-没食子酸结合物、鼻用温敏凝胶及其制备方法 |
-
2006
- 2006-01-20 CN CN 200610013076 patent/CN101002788A/zh active Pending
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102526349A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-04 | 天津药物研究院 | 一种凝胶膏剂及其制备方法和用途 |
| CN102526349B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-04-09 | 天津药物研究院 | 一种凝胶膏剂及其制备方法和用途 |
| CN102600250A (zh) * | 2011-01-25 | 2012-07-25 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法 |
| CN102600250B (zh) * | 2011-01-25 | 2013-12-18 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法 |
| CN102247397A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-11-23 | 浙江大学 | 黄芪甲苷在制备药物中的应用 |
| CN103122115A (zh) * | 2011-11-17 | 2013-05-29 | 重庆海扶医疗科技股份有限公司 | 不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法 |
| CN103122115B (zh) * | 2011-11-17 | 2015-11-25 | 重庆海扶医疗科技股份有限公司 | 不可逆型温敏型水凝胶及其制备方法 |
| CN106727276A (zh) * | 2015-11-22 | 2017-05-31 | 中国人民解放军第三军医大学 | 原位凝胶制剂及其用途 |
| CN105475990A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-04-13 | 杭州鑫伟低碳技术研发有限公司 | 一种灵芝孢子粉或灵芝多糖悬浮凝胶的制造方法 |
| CN111317719A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 复旦大学 | 具有抗病毒活性的一支蒿鼻用喷雾剂 |
| CN111214577A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-06-02 | 上海知萌生物医药科技有限公司 | 一种天然抗病毒植物提取物复方温敏凝胶喷雾剂及其制备方法 |
| CN113288865A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-08-24 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 一种黄体酮阴道凝胶剂的制备方法 |
| CN113786381A (zh) * | 2021-11-02 | 2021-12-14 | 云南白药集团健康产品有限公司 | 一种凝胶及其制备方法 |
| CN114632057A (zh) * | 2022-03-09 | 2022-06-17 | 福建卫生职业技术学院 | 一种黄芪甲苷二元醇质体凝胶经皮给药制剂及其制备方法 |
| CN114948885A (zh) * | 2022-05-20 | 2022-08-30 | 广东西捷药业有限公司 | 一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法 |
| CN114948885B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-11-28 | 广东西捷药业有限公司 | 一种改良型醋酸阿比特龙纳米晶口服制剂及其制备方法 |
| CN117164659A (zh) * | 2023-09-07 | 2023-12-05 | 浙江大学 | 黄芪甲苷-没食子酸结合物、鼻用温敏凝胶及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101002788A (zh) | 一种含黄芪甲苷活性成分鼻用凝胶剂 | |
| Zaki et al. | Enhanced bioavailability of metoclopramide HCl by intranasal administration of a mucoadhesive in situ gel with modulated rheological and mucociliary transport properties | |
| CN102711752B (zh) | 氨甲酰甲胆碱用于治疗口干燥症的用途 | |
| CN107789340B (zh) | 一种穿心莲雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
| US20020151467A1 (en) | Methods and compositions for oral insulin delivery | |
| CN110870914A (zh) | 氨基酸类营养素的应用以及包含它的药物组合物 | |
| CN102670577B (zh) | 一种光敏剂组合物、其使用方法及用途 | |
| CN101757625A (zh) | 环糊精包合皮质激素和h1受体拮抗剂的鼻用药物组合物 | |
| CN107362141A (zh) | 一种盐酸羟甲唑啉鼻喷雾剂及其制备方法 | |
| TW202400219A (zh) | 用於鼻內給藥的索馬魯肽及其鹽的藥物組合物 | |
| CN102258458A (zh) | 一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法 | |
| CN100425233C (zh) | 一种鼻腔用尼莫地平凝胶剂 | |
| CN101007013A (zh) | 黄芪甲苷脂质体及其药物制剂 | |
| CN1931204A (zh) | 一种含柴胡挥发油的鼻用原位凝胶剂 | |
| CN102133175A (zh) | 苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途 | |
| CN110870858A (zh) | 包含有机酸酸化剂和常规无效化合物的药物组合物及其应用 | |
| US20200390691A1 (en) | Compositions, devices, and methods for the treatment of overdose and reward-based disorders | |
| CN114949183B (zh) | 一种替尔泊肽粉雾剂及其制备方法 | |
| CN102462713A (zh) | 一种具有相转变性质的三七总皂苷鼻用原位凝胶剂 | |
| CN102552140B (zh) | 罗格列酮的液体组合物 | |
| CN1163263C (zh) | 一种多肽类药物口腔喷雾剂 | |
| CN102462685B (zh) | 一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途 | |
| WO2014059363A1 (en) | Oral solution formulations of aripiprazole | |
| CN114404354A (zh) | 鼻用原位凝胶制剂及其制备方法 | |
| CN101002787A (zh) | 一种含黄芪甲苷活性成分的吸入剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070725 |