CN103520603B - 妇炎灵阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种妇炎灵阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括中药组合物、苯扎溴铵、基质和膨胀载体，所述中药组合物由紫珠叶、硼酸等9味原料药制备而成；所述中药组合物与甲基纤维素、聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠形成微囊，提高了中药组合物的稳定性和吸收，同时延长了膨胀栓的疗效；所述单硬脂酸山梨坦提高了妇炎灵阴道膨胀栓的稳定性，所述聚桂醇400促进了苯扎溴铵的吸收；本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓具有速释和缓释释药的特点；并且所述的妇炎灵阴道膨胀栓采用了七项独特的技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

Description

妇炎灵阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种妇炎灵阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。

背景技术

由紫珠叶、硼酸、苦参、樟脑、仙鹤草、白矾、百部、冰片和蛇床子9味中药及苯扎溴铵制备而成的妇炎灵制剂具有清热燥湿，杀虫止痒的功效；目前上市的制剂由妇炎灵胶囊(被《卫生部药品标准中药成方制剂》)第十七册收载、妇炎灵泡腾片及妇炎灵栓剂；由于妇炎灵胶囊剂存在肝脏的首过效应，其生物利用度较低，影响其临床应用；妇炎灵泡腾片由于泡沫的产生可增加药物与用药部位的接触，但由于含酸碱泡腾剂对粘膜产生刺激性，其临床应用也受到限制；所以目前临床上普遍应用妇炎灵栓剂来治疗湿热下注引起的阴部瘙痒、灼痛、赤白带下，见尿频、尿急、尿痛等病症，以及霉菌性、滴虫性、细菌性阴道炎见上述症候者。

妇炎灵栓的疗效得到了多年的临床证实，但其本身仍存在着一些技术问题，例如传统的妇炎灵栓剂生物利用度低，性质不稳定；CN1742966公开了一种妇炎灵软胶囊栓，所述活性成分与液体石蜡混合后，再与凡士林和卵磷脂制成软胶囊，所述软胶囊提高了栓剂在高温高湿环境下的稳定性；CN1742966还公开了一种泡腾栓，所述泡腾栓增加了活性成分与用药部分的接触，提高了栓剂的疗效；但以上制剂中仍存在着活性成分的释放不均一，导致用药部位浓度忽高忽低的技术问题；并且上述所公开的妇炎灵栓中的棉条无膨胀作用，或者是膨胀无序，大大降低了临床的应用；栓剂容易污染衣物，不易清洁；质量控制方法不可靠，导致实际生产过程中，批间的含量、稳定性、融变时限变化很大。

发明内容

为了解决上述技术问题，充分发挥妇炎灵栓的疗效，本发明提供一种妇炎灵阴道膨胀栓及其制备方法；进一步提供能够控制上述妇炎灵阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种妇炎灵阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括重量份为10-45份的中药组合物、重量份为2-10份的苯扎溴铵、重量份为60-225份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物、苯扎溴铵与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、甘油酯、氢化油、分馏油、蜡制品或胶体化合物中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；

所述甘油酯包括AdepsSolidus、MassaEstarinumA、MassaEstarinumAS、MassaEstarinumB、MassaEstarinumC、MassaEstarinumD、MassaEstarinumE、MassaEstarinumI、MassaEstarinumT、MassaMf13、SuppositoryBaseW、SuppositoryBaseAB、SuppositoryBaseA、SuppositoryBaseB、SuppositoryBaseBC、SuppositoryBaseBD、SuppositoryBaseBBC、SuppositoryBaseE、SuppositoryBaseBCF、SuppositoryBaseC、SuppositoryBaseD、SuppositoryBase299、WecobeeW、WecobeeK、WecobeeS、WecobeeM、WecobeeES、Massuppol、Massuppol15、SuppocireOSI、SuppocireOSIxSuppocireA、SuppocireB、SuppocireC、SuppocireD、SuppocireDM、SuppocireH、SuppocireL、TegesterTriglycerideBases-9、TegesterTriglycerideBases-MA、TegesterTriglycerideBases-57中的一种或多种；

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。

本发明所述英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217)。

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药层，所述的膨胀载体膨胀后，含药层可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药层)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。

进一步，本发明所述基质为合成脂肪酸酯和蜡制品的混合物，所述合成脂肪酸酯和蜡制品的重量份数比为4-8:1。

更进一步，所述苯扎溴铵的重量份为5份；制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

现有技术中的妇炎灵栓剂由9味中药和1味西药苯扎溴铵制备而成，《中华人民共和国药典》2010版一部，中公开蛇床子具有燥湿祛风，杀虫止痒，温肾壮阳的功效，用于阴痒带下，湿疹瘙痒，湿痹腰痛，肾虚阳痿，宫冷不孕；所以蛇床子在妇炎灵阴道膨胀栓中对清热燥湿，杀虫止痒，用于治疗湿热下注引起的阴部瘙痒、灼痛、赤白带下，见尿频、尿急、尿痛等病症，以及霉菌性、滴虫性、细菌性阴道炎见上述症候者的方面起着关键的作用，本发明经过大量试验，得出所述妇炎灵阴道膨胀栓中省略蛇床子或将蛇床子的用量减少，得到的妇炎灵阴道膨胀栓与妇炎灵栓相比，对霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎及细菌性阴道炎的疗效所有增加；并且本发明所述膨胀栓中中药组合物的量减少，利于栓剂的成型。

优选，所述合成脂肪酸酯是重量份为83份的半合成山苍子酯，所述蜡制品是重量份为17份的鲸蜡；所述苯扎溴铵的重量份为6份，所述中药组合物的重量份为24份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

进一步优选，本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为0.5-2份的甲基纤维素、4-8份的聚乙烯醇和0.1-1份的十二烷基硫酸钠，所述甲基纤维素、聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠与中药组合物制成中药组合物微囊，所述中药组合物微囊的粒径范围为25-100μm。所述甲基纤维素、聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠与中药组合物制成微囊后，增加了中药组合物的吸收，提高了妇炎灵阴道膨胀栓的生物利用度，并且进一步提高了膨胀栓的稳定性，中药组合物制成微囊后，进一步增加了中药组合物对阴道的作用时间，延长了膨胀栓的疗效；所述十二烷基硫酸钠提高了中药组合物的流动性，防止制备过程中聚集成块。

更进一步优选，本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓的含药基质还包括重量份为1-3份的单硬脂酸山梨坦。所述单硬脂酸山梨坦可进一步提高妇炎灵阴道膨胀栓的稳定性。

进一步改进的技术方案中，本发明所述的含药基质还包括重量份为0.2-1份的聚桂醇400。所述聚桂醇400不但可以促进苯扎溴铵的吸收，同时可以提高苯扎溴铵和中药组合物微囊及基质的混合，利于栓剂的成型，使膨胀栓不易软化，并且具有适应的硬度。

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。

本发明所述含药基质呈半包围式涂敷在膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形、子弹形、鱼雷形、扁圆形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。

本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。

为了达到本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升；适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响；吸水量过低时，将不能保证本发明妇炎灵阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散；因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。

本发明另一方面提供了妇炎灵阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤：

1)含药基质的制备：

a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

Ⅰ.称取处方量的紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部，粉碎，加水煎煮三次,第一次用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的14倍，煎煮5小时，第二用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的10倍，煎煮3小时，第三次用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的5倍，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅱ.称取处方量的蛇床子，粉碎，加75％乙醇回流提取两次，第一次加醇8倍量，回流3小时，第二次加醇5倍量，回流2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.称取处方量的樟脑、白矾和硼酸，喷雾干燥制成细粉；

Ⅳ.称取处方量的冰片，研磨成细粉；

Ⅴ.将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的细粉混合均匀，制得中药组合物；

c.中药组合物微囊的制备：将中药组合物置于流化床中，通入温度为45℃的热空气，在包衣室中，使之悬浮流化成微粉，加入十二烷基硫酸钠；将甲基纤维素和聚乙烯醇溶于乙醇中，制得混合喷浆，将混合喷浆通过流化床喷嘴雾化，喷附于微粉表面，雾化压力为0.4MPa，喷浆速度为65rpm，持续通风干燥，混合喷浆喷完后，停止加热，冷却，制得中药组合物微囊；

d.将聚桂醇400研磨，继续研磨下加入苯扎溴铵和单硬脂酸山梨坦，混合均匀，制得混合物；

e.搅拌下将中药组合物微囊和步骤d的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制得栓剂。

本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。

本发明另一方面还提供了所述妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法、含量测定等。

其中所述膨胀值测定方法包括：

a.沿所述妇炎灵阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇炎灵阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

所述重量差异测定方法包括：

a.取所述妇炎灵阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇炎灵阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

X＝M-m

(Ⅲ)。

进一步，所述妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇炎灵阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，所述膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇炎灵阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{R1}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

其中所述融变时限测定方法(现行中国药典二部附录)包括：取所述妇炎灵阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇炎灵阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

更进一步，所述妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇炎灵阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。

2)重量差异测定方法：

取所述妇炎灵阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

本发明所提供的妇炎灵阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述妇炎灵阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。

所述含量测定方法按照中国药典附录ⅥD高效液相色谱法测定。

本发明所提供的妇炎灵阴道膨胀栓具有生物利用度高等有益效果，并且该妇炎灵阴道膨胀栓采用了独创的七项领先技术，所述的妇炎灵阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使妇炎灵阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述中药组合物中省略了蛇床子后，所述妇炎灵阴道膨胀栓对滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎及细菌性阴道炎仍具有很好的治疗效果；所述甲基纤维素、聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠与中药组合物制成微囊后，提高了中药组合物的稳定性和吸收，同时应用了“药物长效分层释放”的技术，延长了膨胀栓对阴道的作用时间，延长疗效；所述单硬脂酸山梨坦进一步提高了妇炎灵阴道膨胀栓的稳定性，所述聚桂醇400促进了苯扎溴铵的吸收；本发明通过将中药组合物制成微囊后，再与苯扎溴铵混合，制成阴道膨胀栓，所述膨胀栓同时具有速释和缓释的效果，所述妇炎灵阴道膨胀栓，进入阴道后，苯扎溴铵快速起效，到达迅速释药的目的，所述中药组合物微囊缓慢释药，起到延缓药物释放的目的，所述膨胀栓进一步克服了普通栓剂存在的“峰谷”现象，提高了妇炎灵阴道膨胀栓的生物利用度。

附图说明

图1实施例4-9所述妇炎灵阴道膨胀栓的体外释放度试验结果；

图2和图3膨胀值测定方法示意图。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将半合成山苍子酯和鲸蜡置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

Ⅰ.称取处方量的紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部，粉碎，加水煎煮三次,第一次用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的14倍，煎煮5小时，第二用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的10倍，煎煮3小时，第三次用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的5倍，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅱ.称取处方量的蛇床子，粉碎，加75％乙醇回流提取两次，第一次加醇8倍量，回流3小时，第二次加醇5倍量，回流2小时，过滤，合并滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅲ.称取处方量的樟脑、白矾和硼酸，喷雾干燥制成细粉；

Ⅳ.称取处方量的冰片，研磨成细粉；

Ⅴ.将步骤Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的细粉混合均匀，制得重量约为24g的中药组合物；

c.搅拌下将中药组合物和苯扎溴铵加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约3.3g。

实施例2

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将半合成椰油酯和黄蜡置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：

Ⅰ.称取处方量的紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部，粉碎，加水煎煮三次,第一次用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的14倍，煎煮5小时，第二用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的10倍，煎煮3小时，第三次用水量为紫珠叶、苦参、仙鹤草和百部总重量的5倍，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉；

Ⅱ.称取处方量的樟脑、白矾和硼酸，喷雾干燥制成细粉；

Ⅲ.称取处方量的冰片，研磨成细粉；

Ⅳ.将步骤Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的细粉混合均匀，制得重量约为30g的中药组合物；

c.搅拌下将中药组合物和苯扎溴铵加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约3.8g。

实施例3

制备方法：按实施例2所述方法制备100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约1.9g。

实施例4

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将混合脂肪酸甘油酯和巴西棕榈蜡置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：按实施例1所述的中药组合物的方法制得重量约为45g的中药组合物；

c.中药组合物微囊的制备：将中药组合物置于流化床中，通入温度为45℃的热空气，在包衣室中，使之悬浮流化成微粉，加入十二烷基硫酸钠；将甲基纤维素和聚乙烯醇溶于乙醇中，制得混合喷浆，将混合喷浆通过流化床喷嘴雾化，喷附于微粉表面，雾化压力为0.4MPa，喷浆速度为65rpm，持续通风干燥，混合喷浆喷完后，停止加热，冷却，制得粒径为25μm的中药组合物微囊；

d.搅拌下将中药组合物微囊和苯扎溴铵加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约4.4g。

实施例5

制备方法：按实施例4所述方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约2.7g。

实施例6

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将硬脂酸丙二醇酯和蜂蜡置于水浴中加热熔融，混合均匀，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：按实施例2所述的中药组合物的方法制得重量约为15g的中药组合物；

c.中药组合物微囊的制备：将中药组合物置于流化床中，通入温度为45℃的热空气，在包衣室中，使之悬浮流化成微粉，加入十二烷基硫酸钠；将甲基纤维素和聚乙烯醇溶于乙醇中，制得混合喷浆，将混合喷浆通过流化床喷嘴雾化，喷附于微粉表面，雾化压力为0.4MPa，喷浆速度为65rpm，持续通风干燥，混合喷浆喷完后，停止加热，冷却，制得粒径为100μm的中药组合物微囊；

d.搅拌下将中药组合物微囊、苯扎溴铵和单硬脂酸山梨坦加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约5.0g。

实施例7

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将半合成山苍子酯和鲸蜡置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：按实施例1所述的中药组合物的方法制得重量约为24g的中药组合物；

c.中药组合物微囊的制备：将中药组合物置于流化床中，通入温度为45℃的热空气，在包衣室中，使之悬浮流化成微粉，加入十二烷基硫酸钠；将甲基纤维素和聚乙烯醇溶于乙醇中，制得混合喷浆，将混合喷浆通过流化床喷嘴雾化，喷附于微粉表面，雾化压力为0.4MPa，喷浆速度为65rpm，持续通风干燥，混合喷浆喷完后，停止加热，冷却，制得粒径为50μm的中药组合物微囊；

d.将聚桂醇400研磨，继续研磨下加入苯扎溴铵和单硬脂酸山梨坦，混合均匀，制得混合物；

e.搅拌下将中药组合物微囊和步骤d的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.4g。

实施例8

制备方法：

1)含药基质的制备：

a.将Witepsol和黄蜡置于水浴中加热熔融，制得熔融物；

b.中药组合物的制备：按实施例2所述的中药组合物的方法制得重量约为30g的中药组合物；

c.中药组合物微囊的制备：将中药组合物置于流化床中，通入温度为45℃的热空气，在包衣室中，使之悬浮流化成微粉，加入十二烷基硫酸钠；将甲基纤维素和聚乙烯醇溶于乙醇中，制得混合喷浆，将混合喷浆通过流化床喷嘴雾化，喷附于微粉表面，雾化压力为0.4MPa，喷浆速度为65rpm，持续通风干燥，混合喷浆喷完后，停止加热，冷却，制得粒径为75μm的中药组合物微囊；

d.将聚桂醇400研磨，继续研磨下加入苯扎溴铵和单硬脂酸山梨坦，混合均匀，制得混合物；

e.搅拌下将中药组合物微囊和步骤d的混合物加入步骤a的熔融物中，混合均匀，制得含药基质；

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭舌形栓剂，每枚重约3.6g。

实施例9

制备方法：按实施例7所述方法制成100枚球形栓剂，每枚重约2.8g。

试验例1稳定性试验

1.加速试验

取实施例4-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓和普通妇炎灵栓，均在恒温30℃±2℃下，相对湿度为65％±5％的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的形状、含苦参碱的标示量(％)、融变时限，实施例4-7所述的妇炎灵阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例8-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓和普通妇炎灵栓的加速试验结果见表2。

表1实施例4-7的妇炎灵阴道膨胀栓的加速试验结果

表2实施例8-9的妇炎灵阴道膨胀栓和普通妇炎灵栓的加速试验结果

从表中可看出本发明实施例4-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇炎灵栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色发生变化，栓剂表面出现斑点，部分栓剂发生破裂现象；并且所述妇炎灵栓剂中苦参碱的含量明显下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓与妇炎灵栓相比稳定性显著提高。

2.长期试验

取实施例4-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓和妇炎灵栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的形状、含苦参碱的标示量(％)、融变时限，12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较，实施例4-6所述的妇炎灵阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例7-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓和妇炎灵栓的长期试验结果见表4。

表3实施例4-6的妇炎灵阴道膨胀栓的长期试验结果

表4实施例7-9的妇炎灵阴道膨胀栓和妇炎灵栓的长期试验结果

从表中可看出实施例4-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色、含有苦参碱的标示量、融变时限均未发生明显的变化；而普通妇炎灵栓剂放置6个月后，栓剂颜色发生变化，放置12个月后，栓剂表面出现斑点，部分栓剂破裂；并且妇炎灵栓剂中苦参碱的含量显著下降，融变时限显著延长；表明本发明所述的妇炎灵阴道膨胀栓与妇炎灵栓剂相比稳定性显著提高。

试验例2体外释放度测定试验

栓剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例4-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算药物的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例4-9所述妇炎灵阴道膨胀栓在24h内缓慢释放。

试验例3膨胀值测定试验

方法一

取所述妇炎灵阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-9所述妇炎灵阴道膨胀栓的膨胀值如表5所示；

表5实施例1-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓的膨胀值

实施例	膨胀前平均直径(mm)	膨胀后平均直径(mm)	膨胀值(倍)	结果
					实施例1	11.92	21.22	1.78	合格
实施例2	12.23	22.38	1.83	合格
					实施例3	12.18	20.69	1.70	合格
实施例4	12.04	21.72	1.80	合格
					实施例5	11.85	19.78	1.67	合格
实施例6	11.93	21.36	1.79	合格
					实施例7	12.07	22.51	1.86	合格
实施例8	12.11	21.83	1.80	合格
					实施例9	12.30	22.48	1.83	合格

方法二

如图2和图3所示，阴道膨胀栓的检测方法：

1)膨胀值测定方法：

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi；

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法：

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri；

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri；

f.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{\mathrm{Ri}}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。

试验例4重量差异测定试验

取所述妇炎灵阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质(不得损失棉条)，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

重复上述操作，检测实施例1-9所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。

试验例5临床试验

1.试验病例：收治患者共185例，均经妇科检查确诊霉菌性阴道炎患者55例，滴虫性阴道炎患者53例，细菌性阴道炎患者77例，年龄均在21-60岁之间，排除妊娠和哺乳期患者；

2.诊断标准：

症状：外阴瘙痒、灼痛，或伴有尿频、尿急、尿痛；

妇科检查：霉菌性阴道炎分泌物呈豆渣样或凝乳状，内含白色片状物；滴虫性阴道炎分泌物呈黄色泡沫状；细菌性阴道炎分泌物质匀，稀薄，有鱼腥味；

实验室检查：霉菌性阴道炎阴道分泌物在高倍显微镜下可见芽孢和假菌丝；滴虫性阴道炎阴道分泌物显微镜下可见滴虫；细菌性阴道炎在分泌物中显微镜下可发现线索细胞；

3.分组及给药：将55例霉菌性阴道炎患者，随机分成治疗组36例和对照组19例；将53例滴虫性阴道炎患者，随机分成治疗组32例和对照组21例；将77例细菌性阴道炎，随机分成治疗组39例和对照组38例；以上治疗组均给予实施例8所述的妇炎灵阴道膨胀栓，对照组给予妇炎灵栓，两组给药均为每天一次，7天为一疗程；

4.观察项目

4.1治疗性观察

(1)症状；

(2)妇科检查：包括外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；

(3)实验室检查：对阴道分泌物检查，包括镜下、涂片；

(4)细菌培养；

4.2安全性观察

(1)一般体检项目；

(2)血、尿、便常规化验；

(3)心、肝、肾功能检查；

4.3不良反应观察

在用药期间出现的任何异常症状，体征，实验室检查，都应认真分析，仔细鉴别；

5.疗效评定标准：

痊愈：症状消失，妇科检查及实验室检查正常；

显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；

有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查有所好转；

无效：治疗后较治疗前无变化；

6.治疗结果：患者均给药4个疗程后，治疗效果见表6、表7和表8；

表6两组对霉菌性阴道炎的治疗效果比较

表7两组对滴虫性阴道炎的治疗效果比较

表8两组对细菌性阴道炎的治疗效果比较

7.结论：妇炎灵阴道膨胀栓对霉菌性阴道炎的有效率为97.2％，对滴虫性阴道炎的有效率为96.9％，对细菌性阴道炎的有效率为97.4％，与对照组相比较均有显著性差异(P<0.05)；在验证其疗效过程中，未发现任何不良反应及异常现象。

Claims (11)

1.一种妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括重量份为10-45份的中药组合物、重量份为2-10份的苯扎溴铵、重量份为60-225份的基质和重量份为80-400份的可膨胀的膨胀载体，所述中药组合物、苯扎溴铵与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述中药组合物由下列重量份的原料药经加工制备而成：

所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质或蜡制品中的一种或多种；

所述合成脂肪酸酯选自混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；

所述天然脂肪酸酯选自乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；

所述类脂类基质选自羊毛脂或羊毛醇；

所述水溶性基质选自聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；

所述蜡制品选自巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种；

所述含药基质还包括重量份为0.5-2份的甲基纤维素、4-8份的聚乙烯醇和0.1-1份的十二烷基硫酸钠，所述甲基纤维素、聚乙烯醇和十二烷基硫酸钠与中药组合物制成中药组合物微囊，所述中药组合物微囊的粒径范围为25-100μm。

2.如权利要求1所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质为合成脂肪酸酯和蜡制品的混合物，所述合成脂肪酸酯和蜡制品的重量份数比为4-8:1。

3.如权利要求1所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述苯扎溴铵的重量份为5份；制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

4.如权利要求2所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯是重量份为83份的半合成山苍子酯，所述蜡制品是重量份为17份的鲸蜡；所述苯扎溴铵的重量份为6份，所述中药组合物的重量份为24份，所述膨胀载体的重量份为200份，制备所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

5.如权利要求1所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为1-3份的单硬脂酸山梨坦。

6.如权利要求5所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为0.2-1份的聚桂醇400。

7.如权利要求1-6任一所述的妇炎灵阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。

8.如权利要求1-6任一所述的妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇炎灵阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度；或，膨胀值测定方法如下：

a.沿所述妇炎灵阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P=\frac{r}{R}---\left(II\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇炎灵阴道膨胀栓，称取重量M；

b.取刮下含药基质的所述妇炎灵阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X：

$X=M-m---\left(III\right).$

9.如权利要求8所述的妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法：

1)膨胀值测定方法如下：

a.先沿所述妇炎灵阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi；

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；

$pi=\frac{hi}{Hi}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度；

或，膨胀值测定方法如下：

a.先在一个角度沿所述妇炎灵阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri；

b.所述妇炎灵阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri；

c.计算所述膨胀值时，按II式计算；

$P_i=\frac{ri}{Ri}---\left(II\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径；

2)重量差异测定方法：

a.取所述妇炎灵阴道膨胀栓，称取重量M；

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m，按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X

X＝M-m(Ⅲ)

其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。

10.如权利要求9所述的妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法：

1)膨胀值测定方法：

取所述妇炎灵阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5；

2)重量差异测定方法：

取所述妇炎灵阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质，不得损失棉条，将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。

11.如权利要求10所述的妇炎灵阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中。