CN101721353B

CN101721353B - 一种稳定的热敏凝胶组合物

Info

Publication number: CN101721353B
Application number: CN2009102227521A
Authority: CN
Inventors: 巩洪刚; 禇志杰; 杨书华; 常建晖; 邓文军; 邓树海
Original assignee: JINAN PROFOUND PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: SHENZHEN NANYUE DRUG CO Ltd
Priority date: 2009-07-08
Filing date: 2009-11-14
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2029-11-14
Also published as: CN101721353A

Abstract

本发明涉及一种稳定的热敏凝胶组合物，重量百分比组成如下：治疗阴道炎的活性药物0.5～15％、泊洛沙姆7％～30％、羟丙甲纤维素0.1％～5％、卡波姆0.01％～2％、附加剂0～40％、水性载体余量。该热敏凝胶组合物具有良好的物理稳定性，不会发生羟丙甲纤维素聚集和分层现象，保证制剂的含量均一性和药物释放速度的均一性，以及制剂使用后在用药部位分布的均一性。

Description

一种稳定的热敏凝胶组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的热敏凝胶组合物。

背景技术

近年来，针对热敏凝胶的研究开展了很多，也取得了一定的实质性进展，应用较多的是反向热敏凝胶。一般情况下，随温度的升高，流体的流动性更好，粘度更低，而反向热敏凝胶在低于一定温度时以可流动的流体状态存在，而当温度升高到一定值(相转变温度)时，该流体则转变为不可流动的半固体状态，成为凝胶。反向热敏凝胶通常被简称为热敏凝胶，热敏凝胶一般由对热敏感的高分子材料制得，加入药物及其他辅料即可制得热敏凝胶制剂。热敏凝胶制剂的相转变温度通常略低于人体温，在应用于人体后能够在体温的作用下，转变为不流动的半固体凝胶，释放药物，发挥疗效。

热敏凝胶的这种特殊性质促使其在药物制剂领域得到广泛应用，特别是粘膜给药和腔道给药。在低于相转变温度时，其可流动性有利于工业生产，在配制、灌装等工艺过程中具有很大优势；同时，这种可流动性有利于制剂应用后在给药部位的铺展。与不可流动的普通的凝胶相比，热敏凝胶制剂优势明显。

众所周知，与口服给药相比，腔道给药或粘膜给药具有吸收快、生物利用度高等优势，而对于局部治疗而言，还具有疗效好、不良反应小等优点，因此腔道给药得到广泛应用。目前，腔道给药主要有：眼用制剂，如滴眼液；鼻用制剂，如滴鼻剂、喷鼻剂；口腔粘膜用制剂，如口腔喷雾剂；直肠用制剂，如栓剂；阴道用制剂，如软膏、乳膏、凝胶、栓剂、阴道片、泡腾片、阴道胶囊、软胶囊等。上述制剂均属于普通制剂，相对腔道给药而言，存在药物流失、泄露、给药次数频繁等问题，导致疗效难以保证、患者顺应性差等问题。因此，腔道给药如何达到缓释效果，是药学工作者关注的重点方向之一。

在最新的研究中，热敏凝胶被应用于腔道缓释给药，在热敏凝胶中加入生物膜粘附性材料和缓释材料，制成缓释热敏凝胶。应用于给药部位后，缓释热敏凝胶迅速有流动状态转变为半固体状态，生物粘附性材料使凝胶粘附于生物膜表面，延长滞留时间，减少流失和泄漏，缓释材料则控制药物缓慢释放出来，从而实现缓释长效的治疗目的。

发明内容

制备缓释热敏凝胶最常用的温度敏感聚合物材料是泊洛沙姆，主要是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，通过调整用量可获得适宜的相转变温度。常用的生物膜粘附性材料有聚卡波菲、壳聚糖、羧甲基纤维素钠羟丙甲纤维素等。常用的缓释材料有纤维素类、丙烯酸树脂等，最为常用的是羟丙甲纤维素(HPMC)。HPMC为中性纤维素衍生物，不带电荷，性质稳定，很少与药物发生配伍反应，加热前后粘度基本保持不变，其水溶液具有抗酶作用，在长期储存过程中保持较好的粘度稳定性，同时具有生物膜粘附性和阻滞药物释放的缓释性能。因此，HPMC可用作缓释热敏凝胶的缓释材料和生物粘附材料。

可采用泊洛沙姆、HPMC、活性药物、其他附加剂形成的组合制备缓释热敏凝胶，按照该术方案制备的缓释热敏凝胶具有缓释长效、阴道粘膜粘附性好之优点。为保证主药的稳定性和应用时缓释热敏凝胶在给药部位的铺展效果，缓释热敏凝胶应在低于相转变温度的条件下保存，而在这种温度下，缓释热敏凝胶的可流动性易引起HPMC的聚集，因此在长期放置过程中容易发生分层现象。

通常情况下通过增加制剂的粘度解决分层问题，但是对本制剂而言，粘度的增加会导致缓释热敏凝胶流动性变差，不能获得理想的相转变温度，也不利于制剂在阴道粘膜的铺展，影响疗效，无法采用通常的手段解决分层问题。

本发明进行了大量试验，采用常用的高速(4000转/分)离心法加速组合物的分层，评价不同组合物的分层情况，意外发现卡波姆的加入，可大大改善离心分层情况，选择合适的卡波姆用量可阻止HPMC的聚集，解决分层问题，形成稳定的组合物。

本发明技术方案如下：

本发明所述的稳定的热敏凝胶组合物，重量百分比组成如下：治疗阴道炎的活性药物0.5～15％、泊洛沙姆7％～30％、羟丙甲纤维素0.1％～5％、卡波姆0.01％～2％、附加剂0～40％、水性载体余量。

本发明的稳定的热敏凝胶组合物，pH值为3.5～7.5，优选4.0～7.0。

治疗阴道炎的活性药物是指对阴道感染具有治疗效果的药物，如治疗霉菌性阴道炎、细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎的药物，可选自甲硝唑、克林霉素或克林霉素的盐或酯、克霉唑、奥硝唑、硝酸益康唑、伊曲康唑或伊曲康唑的盐、替硝唑、异康唑或异康唑的盐、特康唑、塞克硝唑、酮康唑或联苯苄唑、布康唑或布康唑的盐、咪康唑或咪康唑的盐、噻康唑或噻康唑的盐、苦参碱及其衍生物、其他有效的治疗药物其中之一或两个或两个以上的组合。用量为0.5％～25％，优选0.5％～20％，重量百分比。

泊洛沙姆主要是指泊洛沙姆188和泊洛沙姆407，可单独使用泊洛沙姆407，亦可同时使用泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。泊洛沙姆用量优选8％～25％。

羟丙甲纤维素是指羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M，可单独使用其中一种，亦可使用它们的组合。羟丙甲纤维素用量优选0.3％～4％。

卡波姆是卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、卡波姆971、卡波姆974、卡波姆980、卡波姆1342、卡波姆1382，可单独使用其中一种，亦可使用它们的组合。卡波姆用量优选0.01％～1％，重量百分比。

水性载体是指水或缓冲溶液，缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液或邻苯二甲酸盐缓冲液。

附加剂是指为保证组合物的安全性、有效性而加入的其他组分，如溶解促进剂、pH调节剂、抗氧剂、防腐剂、络合剂、芳香剂等，附加剂根据需要有选择性的添加一种或多种，并非每种都必须添加，用量可根据现有技术进行调整。

溶解促进剂指为促使主药溶解而加入的组分，如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、吐温类、司盘类、烷基磺酸钠类、胆酸盐、环糊精衍生物等。

pH调节剂选自药学上可接受的酸或碱，如盐酸、磷酸、乳酸、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。

抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、有机硫化物类(如硫代甘油、硫代山梨酸)、维生素C、维生素E、氨基酸类(如甘氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸)、硫脲、抗坏血酸棕榈酸酯、二丁基甲苯酚、二叔丁基对甲苯酚、丁羟茴醚、酒石酸、枸橼酸等中的一种或几种。

防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸或山梨酸的盐、苯甲酸或苯甲酸的盐、苯扎氯铵、苯扎溴铵、乙醇、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、氯己定或氯己定的盐中的一种或者几种。

络合剂选自药学上可接受的金属离子络合剂，如依地酸二钠、依地酸钙钠等。

芳香剂选自药学上可接受的香精或香料，如茉莉花香精、薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中的一种或几种。

优选的，所述的治疗阴道炎的活性药物如下，用量均为重量百分比：

i.布康唑的盐是硝酸布康唑，用量优选1％～6％。

ii.咪康唑的盐是硝酸咪康唑，用量优选1％～12％。

iii.噻康唑，用量优选1％～6％。

iv.克林霉素磷酸酯，用量优选1％～5％。

本发明还提供了一种稳定化热敏凝胶组合物的方法，在制备组合物用的包含泊洛沙姆和羟丙甲纤维素的热敏凝胶中加入0.01～2wt％卡波姆，优选卡波姆加入量为0.01～1wt％，达到阻止羟丙甲纤维素发生聚集而导致热敏凝胶分层目的。

按照本发明的技术方案制备的热敏凝胶长期放置物理稳定性良好，在常温下放置12个月以上，不会发生羟丙甲纤维素聚集和分层现象，保证制剂的含量均一性和药物释放速度的均一性，以及制剂使用后在用药部位分布的均一性，从而为药物的安全性、有效性和质量可控性奠定基础，具有显著的优势。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的阐述，但不限于这些具体记载的实施例。为更好的说明本发明的优良效果，还将对比试验研究举例列举。各组份用量均为重量百分比。

对比例1.凝胶组份如下：

泊洛沙姆407 15％

羟丙甲纤维素K15M 1.5％

尼泊金甲酯 0.15％

水余量

制备方法：

取尼泊金甲酯、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，在搅拌同时加入水中使分散，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1N的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

分装后的样品于常温下放置，定期观察分层现象，结果发现在35天时观察到明显的羟丙甲纤维素聚集现象，凝胶分层。

对比例2.凝胶组份如下：

泊洛沙姆407 17％

羟丙甲纤维素K100M 0.5％

尼泊金甲酯 0.15％

水余量

制备方法：

分装后的样品于常温下放置，定期观察分层现象，结果发现在40天时观察到明显的羟丙甲纤维素聚集现象，凝胶分层。

对比例3.凝胶组份如下：

泊洛沙姆407 14％

泊洛沙姆188 14.5％

羟丙甲纤维素K100M 0.5％

尼泊金甲酯 0.15％

水余量

制备方法：

取尼泊金甲酯、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素，在搅拌同时加入水中使分散，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1N的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

分装后的样品于常温下放置，定期观察分层现象，结果发现在42天时观察到明显的羟丙甲纤维素聚集现象，凝胶分层。

对比例4.药物组合物组份如下：

硝酸布康唑 2％

羟丙基倍他环糊精 32％

泊洛沙姆407 16％

羟丙甲纤维素K4M 1.5％

尼泊金甲酯 0.15％

水余量

制备方法：

取硝酸布康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯，加水并持续搅拌溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

分装后的样品于常温下放置，定期观察分层现象，结果发现在38天时观察到明显的羟丙甲纤维素聚集现象，凝胶分层。

对比例5.药物组合物组份如下：

硝酸咪康唑 2％

羟丙基倍他环糊精 34％

泊洛沙姆407 15.5％

羟丙甲纤维素K100M 0.3％

尼泊金甲酯 0.1％

尼泊金丙酯 0.1％

依地酸二钠 0.005％

水余量

制备方法：

取硝酸咪康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠，加水并持续搅拌溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

对比例6.药物组合物组份如下：

克林霉素磷酸酯 2.5％

泊洛沙姆407 15.5％

羟丙甲纤维素K15M 4％

吐温80 12％

尼泊金甲酯 0.15％

依地酸二钠 0.005％

pH5.8磷酸盐缓冲液余量

制备方法：

取吐温80、克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、依地酸二钠，在搅拌同时加入pH5.8磷酸盐缓冲液中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

分装后的样品于常温下放置，定期观察分层现象，结果发现在45天时观察到明显的羟丙甲纤维素聚集现象，凝胶分层。

以下是具体实施例。

实施例1.热敏凝胶组合物组份如下：

苦参碱 1％

泊洛沙姆407 17％

羟丙甲纤维素K100M 0.5％

卡波姆980 0.15％

尼泊金甲酯 0.15％

水余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入水中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入苦参碱、尼泊金甲酯、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，分散后于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1N的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

分装后的样品于常温下放置，定期观察分层现象，结果发现放置12个月尚未观察到明显的羟丙甲纤维素聚集现象，凝胶未分层。

实施例2.热敏凝胶组合物组份如下：

硝酸布康唑 2％

羟丙基倍他环糊精 32％

泊洛沙姆407 16％

羟丙甲纤维素K4M 1.5％

卡波姆974 0.1％

尼泊金甲酯 0.15％

水余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入水中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入硝酸布康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯，持续搅拌至溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

实施例3.热敏凝胶组合物组份如下：

硝酸布康唑 1％

羟丙基倍他环糊精 28％

泊洛沙姆407 16.5％

羟丙甲纤维素K100M 0.5％

卡波姆 0.15％

尼泊金甲酯 0.1％

尼泊金丙酯 0.1％

水余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入水中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入硝酸布康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯，持续搅拌至溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，10g每支，即得。

实施例4.热敏凝胶组合物组份如下：

硝酸咪康唑 2％

羟丙基倍他环糊精 34％

泊洛沙姆407 15.5％

羟丙甲纤维素K100M 0.3％

卡波姆 0.2％

尼泊金甲酯 0.1％

尼泊金丙酯 0.1％

依地酸二钠 0.005％

水余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入水中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入硝酸咪康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠，持续搅拌至溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

实施例5.热敏凝胶组合物组份如下：

克林霉素磷酸酯 2.5％

泊洛沙姆407 15.5％

羟丙甲纤维素K15M 4％

卡波姆 0.1％

吐温80 12％

尼泊金甲酯 0.15％

依地酸二钠 0.005％

pH5.8磷酸盐缓冲液余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入pH5.8磷酸盐缓冲液中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入吐温80、克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、依地酸二钠，持续搅拌至溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

实施例6.热敏凝胶组合物组份如下：

克林霉素磷酸酯 2.5％

泊洛沙姆407 16％

羟丙甲纤维素K100M 0.5％

卡波姆 0.1％

聚乙二醇400 10％

尼泊金甲酯 0.15％

依地酸二钠 0.005％

水余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入水中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入聚乙二醇400、克林霉素磷酸酯、尼泊金甲酯、依地酸二钠，持续搅拌至溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为5～7，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

实施例7.热敏凝胶组合物组份如下：

噻康唑 2％

羟丙基倍他环糊精 35％

泊洛沙姆407 16％

羟丙甲纤维素K100M 0.5％

卡波姆 0.12％

尼泊金甲酯 0.1％

尼泊金丙酯 0.1％

依地酸二钠 0.005％

水余量

制备方法：

取卡波姆，在搅拌同时加入水中使分散，继续搅拌至完全溶解，在搅拌同时加入噻康唑、羟丙基倍他环糊精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠，持续搅拌至溶解，在搅拌同时加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，于4℃条件下放置，待充分溶胀后，必要时用0.1mol/l的NaOH溶液和0.1N的盐酸溶液调节pH为4～6，分装于阴道给药器内，5g每支，即得。

以上实施例及对比例效果分析及结论如下：

以泊洛沙姆和羟丙甲纤维素为主要基质制备的热敏凝胶在长期放置过程中容易发生因羟丙甲纤维素聚集而导致的凝胶分层现象，热敏凝胶变成非均一体系，影响热敏凝胶性质，加入不同活性药物后，这种热敏凝胶仍会发生分层现象，而按照本发明的技术方案，加入一定量的卡波姆后，热敏凝胶组合物的分层现象显著改善，在室温条件下放置12个月以上，不会发生分层，改时间可能会更长。因此，本发明提供的热敏凝胶组合物具有良好的物理稳定性，有利于提高药物的安全、有效、质量可控性，与现有技术相比，具有显著的进步。

Claims

1.一种稳定的热敏凝胶组合物，重量百分比组成如下：治疗阴道炎的活性药物0.5～15％、泊洛沙姆4077％～30％、羟丙甲纤维素0.1％～5％、卡波姆0.01％～2％、附加剂≤40％、水性载体余量；组合物的pH值为3.5～7.5；

所述的治疗阴道炎的活性药物，选自苦参碱、克林霉素磷酸酯、硝酸布康唑、噻康唑或硝酸咪康唑；

所述的羟丙甲纤维素是指羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M或羟丙甲纤维素K100M；所述的卡波姆为卡波姆974或卡波姆980；

所述的附加剂是溶解促进剂、pH调节剂、抗氧剂、防腐剂、络合剂、芳香剂之一或组合；其中，

溶解促进剂为聚乙二醇或吐温80；pH调节剂为盐酸或氢氧化钠；

防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯或尼泊金丙酯；络合剂选自依地酸二钠；

芳香剂选自茉莉花香精、薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中的一种。

2.如权利要求1所述的热敏凝胶组合物，其特征在于，组合物的pH值为4.0～7.0。

3.如权利要求1所述的热敏凝胶组合物，其特征在于，所述的卡波姆用量0.01％～1％重量百分比。