CN106038477A - 一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种噻康唑阴道用凝胶的制备方法，通过将噻康唑粒径调控至指定范围内，促进其释药效果，并采用羟乙基纤维素加水经加热制成凝胶基质，加入儿茶素组分，所述的凝胶使用时阴道内的滞留效果好，阴道内无异物感、释药完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用药顺应性；且纤维素类材料不利于各类致病菌的生长。
Description
技术领域
本发明属医药领域，涉及一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法。
背景技术
噻康唑，化学名为1,2-(2-氯-3-噻吩基)甲氧基-2-(双氯苯基)乙基-1H-咪唑，是新一代的咪唑类抗真菌药，药效强，抗菌谱广。辉瑞公司于1975年提出了噻康唑的化合物专利申请，专利号为MS4062966；于1985年又申请了噻康唑组合物的专利，专利号为MS717423，该专利涉及了100mg的口服片剂，1%和2%含量的乳膏，6.5%的软膏和100mg的阴道片；于1986年12月30日，辉瑞公司局部用噻康唑6.5%的噻康唑阴道用软膏（商品名为VAGISTAT）通过FDA新药认证（NDA19~355），该软膏的处方由白凡士林（white, soft paraffin）、硅酸镁铝（aluminum magnesium silicate）和丁基羟基苯甲醚（BHA）组成。
专利CN101057844A、CN1630509A和CN102462658A都公开了一种含有噻康唑的阴道用软膏及其制备方法，软膏的基质是由凡士林等油性基质组成，但油性软膏使用时在阴道内的滞留性差、容易污染衣物。
申请号CN102123736A公开了一种抗菌剂和益生元的药物组合物对念珠菌性阴道炎的治疗方法，并公开了一种含有噻康唑的凝胶剂，采用了乳果糖、低聚糖、低聚半乳糖、聚木糖等低聚糖类凝胶材料，同时加入益生菌，利用低聚糖促进益生菌的生长；该发明的缺点为低聚糖及其中的其他糖的杂质会促进其他致病微生物的生长。
发明内容
本发明提供了一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，该制备方法采用羟乙基纤维素加水经加热制成凝胶基质，并将噻康唑粒径控制到指定范围，并加入1ppm的儿茶素，促进药物的吸收，改善药物的稳定性。该制备方法制备的凝胶使用时阴道内的滞留效果好，阴道内无异物感、释药完全，容易清洗，不易污染衣物，能提高患者的用药顺应性, 且儿茶素和纤维素类材料不利于各类致病菌的生长。
本发明提供了一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，按照如下步骤进行：
1) 将噻康唑原料粉碎至粒径不超过40μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入1~5 ppm步骤（1）粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入步骤（1）粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
4) 将步骤（3）所配得的含药料液加入至步骤（2）所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
在优选实施方案中，所述步骤1）中噻康唑粒径范围为20~35 μm。
在优选实施方案中，在所述步骤3）中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶剂；
在更优选实施方案中，在所述步骤3）中还可以加入5-30重量份药学上可以接受的增溶剂；
在更优选实施方案中，在所述步骤3）中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
在更优选实施方案中，在所述步骤3）中还可以加入0.1-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
在更优选实施方案中，所述的增溶剂为司盘80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二醇单乙基醚M1944CS中的一种或几种。
在更优选实施方案中，所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。
本发明提供另一种噻康唑阴道凝胶的制备方法，它包括步骤：
（1）将噻康唑原料粉碎至20~35μm；将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
（2）向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入1~5 ppm步骤（1）粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
（3）将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入步骤（1）粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
（4）将步骤（3）所配得的含药料液加入至步骤（2）所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
（5）灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
在所述步骤（3）中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶剂；
在所述步骤（3）中还可以加入0.05-1重量药学上可以接受的抑菌剂。
一种由上述任一方法制备的阴道用凝胶。
具体实施方式
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。
在本发明中，除非有其他说明，组合物的各组分的含量范围以及其优选范围之间可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
在本发明中，除非有其他说明，所有“份”和百分数（%）都指重量百分数。
在本发明中，除非有其他说明，所有组合物中各组分的百分数之和为100%。
在本发明中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本发明中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本发明所述的百分数（包括重量百分数）的基准都是所述组合物的总重量。
在本文中，除非另有说明，各组分的比例或者重量都指干重。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤（a）和（b），表示所述方法可包括顺序进行的步骤（a）和（b），也可以包括顺序进行的步骤（b）和（a）。例如，所述提到所述方法还可包括步骤（c），表示步骤（c）可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤（a）、（b）和（c），也可包括步骤（a）、（c）和（b），也可以包括步骤（c）、（a）和（b）等。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”可以表示还可以包含没有列出的其他元件，也可以仅包括列出的元件。
本发明提供了一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，按照如下步骤进行：
1) 将噻康唑原料粉碎至粒径小于40μm；
2) 向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入1~5 ppm的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
3) 将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入步骤（1）粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
4) 将步骤3）所配得的含药料液加入至步骤2）所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
5) 灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
在优选实施例中，所述步骤1）中噻康唑粒径范围为20~35μm。
在优选实施例中，在所述步骤3）中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶剂；
在更优选实施例中，在所述步骤3）中还可以加入5-30重量份药学上可以接受的增溶剂；
在更优选实施例中，在所述步骤3）中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
在更优选实施例中，如权利要求5所述的方法，其特征在于：在所述步骤3）中还可以加入0.1-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
在更优选实施例中，所述的增溶剂为司盘80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二醇单乙基醚M1944CS中的一种或几种。
在更优选实施例中，所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。
本发明提供了一种制备噻康唑凝胶的方法，它包括步骤：
（1）将噻康唑原料粉碎至粒径范围为20~35μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
（2）向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入1~5 ppm步骤（1）粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
（3）将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入步骤（1）粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
（4）将步骤（3）所配得的含药料液加入至步骤（2）所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
（5）灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
在优选实施例中，在所述步骤（3）中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶剂；
在更优选实施例中，在所述步骤（3）中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明的范围。
实施例1
噻康唑阴道凝胶1的处方
| 制剂处方组成 | 每100克凝胶中的组份含量 |
| 噻康唑 | 6.5克 |
| 羟乙基纤维素 | 10克 |
| 儿茶素 | 1ppm |
| 纯化水 | 加至100克 |
制备过程：
（1）将噻康唑原料粉碎至粒径为40μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
（2）向处方量30-50%的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入1ppm步骤（1）粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
（3）将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃后加入步骤（1）粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
（4）将步骤（3）所配得的含药料液加入至步骤（2）所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
（5）灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
实施例2
噻康唑阴道凝胶的处方
制备方法
(1)将噻康唑原料粉碎至粒径为35μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
(2)向处方量30-50％的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入2ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
(3)将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入处方量的二乙二醇单乙基醚搅拌溶解后加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
(4)将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
(5)灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
实施例3
噻康唑阴道凝胶3的处方
(1)将噻康唑原料粉碎至粒径20μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
(2)向处方量30-50％的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入4ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
(3)将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入处方量的二乙二醇单乙基醚和处方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)搅拌溶解，再加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
(4)将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
(5)灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
实施例4
噻康唑阴道凝胶4的处方
制备方法：
(1)将噻康唑原料粉碎至粒径为30μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过 100μm；
(2)向处方量30-50％的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入5ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
(3)将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入处方量的二乙二醇单乙基醚处方量的辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)和处方量的苯扎氯胺搅拌溶解，再加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
(4)将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
(5)灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
通过无菌实验，取实施例1~4样品涂抹在LB培养基上，培养24h，未发现可见菌落生长。将取实施例1~4样品放置仿真人体皮肤上，3~10小时后，在不同时间点不同部位取样参照英国药典BP2013中Tioconazole Cream含量检测方法，经HPLC检测，噻康唑的皮肤表面残留百分率随时间的延长而逐渐减少；且发现其滞留性能较传统凝胶效果好；说明本发明所提供凝胶局部给药后的体外残留量，可以作为研究体内吸收量的参考。在实验过程中，发明人发现本凝胶还具有容易清洗，不易污染衣物的特性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种含有噻康唑的阴道用凝胶的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将噻康唑原料粉碎至粒径不超过40μm，将儿茶素原料粉碎至粒径不超过100μm；
(2)向处方量30-50％的纯化水中加入处方量的羟乙基纤维素，20-25℃充分润湿溶胀后，加入1～5ppm步骤(1)粉碎后的儿茶素，加热至60-70℃搅拌溶解，配制得到凝胶基质溶液；
(3)将剩余处方量的纯化水加热至60-70℃，加入步骤(1)粉碎后的噻康唑，搅拌分散均匀，配制得到含药料液；
(4)将步骤(3)所配得的含药料液加入至步骤(2)所配制的凝胶基质溶液汇总，搅拌均匀，冷却至室温；
(5)灌装至阴道给药装置中，密封，得噻康唑阴道凝胶。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中噻康唑粒径范围为20-35μm。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中还可以加入1-40重量份药学上可以接受的增溶剂。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中还可以加入5-30重量份药学上可以接受的增溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中还可以加入0.05-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：在所述步骤(3)中还可以加入0.1-1重量份药学上可以接受的抑菌剂。
7.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于：所述的增溶剂为司盘80、辛酸葵酸甘油酯(Labrasol)、二乙二醇单乙基醚(p二乙二醇单乙基醚)、 M1944CS中的一种或几种。
8.如权利要求5或6所述的方法，其特征在于：所述的抑菌剂为苯扎氯胺、苯扎溴铵、硫柳汞、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或几种。
9.一种由权利要求1～6中任一权利要求所述方法制备的阴道用凝胶。
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