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CN1726032A - 用于阴道的舍他康唑药物组合物 - Google Patents

用于阴道的舍他康唑药物组合物 Download PDF

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CN1726032A
CN1726032A CNA2003801064424A CN200380106442A CN1726032A CN 1726032 A CN1726032 A CN 1726032A CN A2003801064424 A CNA2003801064424 A CN A2003801064424A CN 200380106442 A CN200380106442 A CN 200380106442A CN 1726032 A CN1726032 A CN 1726032A
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M·格雷罗
M·M·拉加
A·罗梅罗
A·古列塔
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Abstract

本发明涉及单一剂量的舍他康唑或其药学上可接受的盐的粘膜粘性组合物治疗外阴阴道念珠菌病。

Description

用于阴道的舍他康唑药物组合物
发明领域
本发明涉及用于阴道的舍他康唑组合物以及进一步涉及在治疗外阴阴道念珠菌病中用于阴道的舍他康唑组合物。
发明背景
外阴阴道念珠菌病是一种炎性的病变，其影响外阴、阴道或两者，是因上皮细胞的浅表感染造成的，特别是由酵母菌白色念珠菌感染，较小范围的由其他念珠菌属如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、吉利蒙氏念珠菌和克鲁斯氏念珠菌。外阴阴道念珠菌病的特征在于阴道瘙痒、有或没有纯粹阴道炎的阴道分泌、白带、外阴红斑和浸渍。由于这种疾病流行正在递增，研究和发展新的抗真菌制品是完全合乎情理的。当今公认，在治疗非复杂的外阴阴道念珠菌病时，口服和阴道内的抗真菌药物具有相似的作用。因此通常宁愿局部给药而不是口服，特别是怀孕的妇女，外阴阴道念珠菌病的局部治疗是最终推荐的，而口服药物递送只要可能则应当避免。
USP 4551148描述了阴道递送系统包括制霉菌素乳剂或悬浮液，其特征在于生物粘着于阴道表面。另一方面，美国专利5266329描述了阴道递送系统包括咪唑抗真菌剂的乳剂和悬浮液，其特征在于生物粘着于阴道表面。
WO95/31178描述了用于阴道的包括环糊精的伊曲康唑乳剂和水性溶液。
USP 5514698描述了长效的抗真菌阴道乳膏剂，其在人体内具有稳定的粘性。
EP 770384描述了用于阴道使用的抗真菌剂、抗原生动物剂、杀菌剂、激素、抗生素和化学治疗剂的无水固体药物组合物，其含有聚卡波非作为独特的粘膜粘着剂聚合物。类似的，EP 918510描述了含有抗真菌或抗原生动物活性成分的聚卡波非-吡咯凝胶复合物，其中聚卡波非作为粘膜粘着剂聚合物。
WO00/30626描述了一种治疗外阴阴道念珠菌疾病的方法，由用硝酸咪康唑丸单一剂量阴道内给药同时用硝酸咪康唑乳膏外阴给药组成。
WO02/03896描述了一种治疗由真菌、细菌、病毒或寄生虫导致的阴道或子宫感染的方法，让阴道上皮细胞接触含有抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂或杀滴虫剂的阴道装置，其包括亲脂或亲水的赋形剂、一种粘膜粘性物质和有效活性成分的渗透增强剂。
DE-A-19737348描述了克林霉素和克霉唑的协同组合物，其是用于局部治疗阴道的细菌和真菌感染的片剂、阴道栓和丸剂形式。
WO99/55333描述了至少两种咪唑成分的协同组合用于局部对抗造成外阴阴道炎和阴道炎的微生物。
WO 03/032948描述了用于递送抗细菌、抗真菌和抗病毒的软膏剂到口腔、鼻腔和阴道的组合物和方法。所述组合物可以含有一种或多种生物粘着剂，如黄原胶和羧甲基纤维素钠。
WO 99/13862涉及含有一种药学上可以接受的生物粘着载体的用于用于阴道的药物组合物。这种生物粘着载体是一种交联聚羧酸聚合物制品。适合的交联物质包括二乙烯基乙二醇(divinyl glycol)、二乙烯基苯、N，N-二烷基丙烯酰胺、3，4-羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和类似的物质。适合的聚羧酸包括聚丙烯和聚甲基丙烯酸。
Torres等在《妇科学和产科学国际期刊》第71期(2000)第53-520页(International Journal of Gynecology & Obstetrics 71(2000)53-520)描述了在妇科中使用舍他康唑。这种配制品和剂量的测试是以300mg持续释放阴道丸剂、500-mg阴道片剂(均是单一剂量)和2％阴道乳膏反复使用7天。
发明详述
本发明的目的是提供用于治疗外阴阴道念珠菌疾病的阴道用舍他康唑新的组合物。特别是，本发明涉及粘膜粘性阴道用舍他康唑组合物以单一剂量形式用于治疗外阴阴道念珠菌疾病。
目前具有上述特征的舍他康唑组合物没有被描述过。
舍他康唑是一种广谱抗真菌剂，其对酵母菌、皮真菌和机会性真菌具有优良的活性。除了它的杀真菌效能外，舍他康唑具有良好的安全性、持久的皮肤保留和低的全身吸收。所有这些性质使得它是一种理想的用于局部给药的产品。为了参照，以最小抑菌浓度(MIC)表述，舍他康唑、联苯苄唑、益康唑对抗大多数在外阴阴道念珠菌疾病中流行的念珠菌属的体外活性显示于表1(Carrillo-Munoz A.J.and Torres-Rodriguez J.M.，J.Antimicrob.Chemother.1995：36，713-716)。
表1
  微生物   舍他康唑   联苯苄唑   益康唑
  白色念珠菌(73)   1.02   3.6   2.24
  热带念珠菌(21)   1.67   9.51   3.14
  光滑念珠菌(16)   0.78   4.09   2.39
  近平滑念珠菌(22)   0.31   3.76   0.75.
  克鲁斯氏念珠菌(13)   0.38   2.20   0.91
  吉利蒙氏念珠菌(5)   0.51   3.87   1.11
进一步地，作为对抗白色念珠菌的杀真菌剂，舍他康唑优于大多数咪唑抗真菌药物(Palacin C.，Sacristan A.and Ortiz J.A.，ArzneimForschung，1992：42(1)，711-714；Agut J.，Palacin C.and OrtizJ.A.，Arzneim.Forschung 1992，42(1)，721-724)。
与现有的组合物相比，本发明的特征在于存在一种或多种粘膜粘性的赋形剂。这些粘膜粘性赋形剂优选纤维素聚合物，如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等等，或者选自聚丙烯酸衍生物聚合物，如卡波姆、聚卡波非等等。申请人出人意料地发现，聚卡波非和卡波姆的组合提高了制剂的粘膜粘性作用，但是不增强舍他康唑的吸收。所以，活性成分舍他康唑保留在阴道粘膜的时间是3-5天，它通过阴道粘膜吸收(渗透)小于剂量的0.1％。结果，全身的副作用是可以忽略。所得的阴道制剂要求仅单一剂量给药以达到方便和安全根除念珠菌属，这在实践中是很有利的。
本发明使用的赋形剂分为亲脂的、粘膜粘性和防腐剂。在可能的赋形剂中，其不意图限制本发明的范围，以下是优选的：
a)亲脂性的赋形剂：甘油硬脂酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇硬脂酸酯，酮硬脂醇、n-醇(月桂基、鲸蜡基、硬脂酰基和肉豆蔻基醇)的聚氧乙二醇醚、液体石蜡、卵磷脂油、甘油等等。申请人发现，乙二醇和聚乙二醇的棕榈酸硬脂酸酯(Tefose 63)、饱和聚乙二醇化的甘油酯(Labrafil M2130CS)、甘油异硬脂酸酯(isostearic peceol)和液体石蜡的组合证明适合本发明的实现。就整体而言，亲脂性的赋形剂的总比例为10-40％，优选30-35％。
b)粘膜粘性赋形剂：纤维素聚合物选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等等，明胶、胶态无水二氧化硅或聚丙烯酸聚合物、如卡波姆和聚卡波非。所有这些粘膜粘性赋形剂同样拥有形成凝胶的能力。申请人发现，用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸(例如，聚卡波非AA-1)和用蔗糖与季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸(例如，卡波普耳974P或卡波普耳934P)的组合证明非常适合本发明的实施。就整体而言，具有形成凝胶性质的粘膜粘性赋形剂的总比例为0.1-3％。优选1-1.5％。
c)防腐剂：尼泊金类，如尼泊金甲酯、尼泊金丁酯或尼泊金丙酯，苯甲酸、山梨酸、硼酸等等。就整体而言，防腐剂的总比例为0.01-0.3％，优选0.1-0.2％。
任选的，本发明的组合物可以含有附加的悬浮剂和湿润剂，例如聚维酮或丙二醇，用于调整组合物粘度的中和剂，如氢氧化钠、三乙醇胺(TEA)和乙二胺四乙酸(EDTA)。聚维酮通常使用占组合物的1-3％的浓度，优选2％。对于丙二醇，通常使用占组合物5-10％的浓度，优选7％。
在可能的组合物中，本发明优选涉及乳膏剂和凝胶剂。对于本发明的组合物制品，舍他康唑可以使用游离碱或药学上可以接受的盐。在药学上可以接受的盐中，硝酸盐是优选的。组合物同样可以含有游离碱与一种或多种盐的混合物，也可以是两种以上盐的混合物。
乳膏剂配制品可以应用两种不同浓度的舍他康唑。最高浓度的软膏剂应用于阴道内部，最低浓度的应用于感染区域外周，外阴。本发明更确切地涉及内部应用的乳膏剂，单剂量给药。在这种乳膏剂组合物中，硝酸舍他康唑的浓度可以是2-10％的范围，它的体积数量为4-6ml。这样相当于单一剂量为80-600mg的硝酸舍他康唑。根据具体实施方案，浓度高于2％、3％、4％、5％或6％，特别是，范围为3-10％或4-9％。优选浓度为5-8％，更优选6-7％。5ml的体积是优选的。这相当于单一剂量为250-400mg，更优选300-350mg的硝酸舍他康唑。舍他康唑和除硝酸盐外的舍他康唑盐应用相同的浓度。可选择地，本发明同样涉及应用于阴道内的凝胶，其可以单一剂量给药。在凝胶制剂中活性成分的浓度类似于相应的乳膏制剂。然而，与乳膏相反，凝胶在制剂中不必要含有亲脂性的赋形剂。为了这些制剂(乳膏和凝胶)的适当给药，它们可以方便地被包装于施药器中，例如ES2,133,090所描述的，其构成本发明的一个目的。在所得的乳膏中硝酸舍他康唑的晶体粒径应当低于80μm。优选的，使用低于80μm的微粉化硝酸舍他康唑。
另一方面，前面段落提及的常规外阴使用的硝酸舍他康唑乳膏浓度为1-3％，优选2％。它的体积范围是5-15ml，优选10ml。至于内部使用的乳膏或凝胶制剂，均可以单一或重复剂量给药。乳膏组合物用于减轻妇女外阴和阴道感染念珠菌属时阴道外部(外阴)的瘙痒和刺激，然后用浓的乳膏或凝胶制剂进行一种补充阴道治疗，如前面段落描述的那样。
因此，本发明优选的实施方式是具有两种制剂的药包。内部使用的浓乳膏或凝胶方便地装在施药器中，准备它单一剂量的使用。外用的常规乳膏包装在为它单一或重复剂量使用的常规的管中。
测试了硝酸舍他康唑从两种制剂中释放，一种浓的阴道内乳膏制剂(实施例1)和一种常规的乳膏制剂。相对于也可以应用于治疗外部区域(外阴)的常规的乳膏制剂，本发明的制剂以低的释放曲线释放活性成分。
除非有其它指示，所给出[％]浓度和比例指的是重量，因此意味着“重量％”。
本发明进一步通过以下实施例说明-但是并不限于此。
实施例1：用于阴道内给药的100g乳膏制剂
组成
  粒径低于80μm的微粉化硝酸舍他康唑   6.00g
  Tefose 631   20.00g
  Labrafil M2130 CS2   5.00g
  Isostearic peceol3   2.00g
  石蜡油   8.00g
  苯甲酸   0.10g
  聚卡波非4AA-1   1.00g
  卡波普耳974P5   0.30g
  纯水足量至   100.00g
1Tefose 63：乙二醇和聚乙二醇棕榈酸硬脂酸酯
2Labrafil M 2130 CS：饱和聚乙二醇甘油酯
3Isoestearic peceol：甘油异硬脂酸酯
4聚卡波非AA-1：用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸
5卡波普耳974P：卡波姆。用蔗糖和季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸聚合物。
物理化学性质
外观：白色，无味(或轻微油的气味)，流动粘稠的半固体乳膏。
渗透性：43.5±5％mm。
粘度：347,000cps±45％(25℃)。
实施例2：体外溶解和经皮渗透测试
与2％硝酸舍他康唑常规乳膏制剂比较，评估实施例1的乳膏制剂中硝酸舍他康唑的体外溶解和经皮渗透的测试。
如下为100g常规乳膏的组成
  粒径低于80μm的微粉化硝酸舍他康唑   2.00g
  Tefose 631   20.00g
  Labrafil MS 22302   5.00g
  Isostearic peceol3   2.00g
  石蜡油   8.00g
  尼泊金4   0.10g
  山梨酸   0.10g
  纯水足量至   100.00g
1Tefose 63：乙二醇和聚乙二醇棕榈酸硬脂酸酯
2Labrafil MS 2230：饱和(C10-C18)聚氧乙二醇和乙二醇甘油酯
3Isoestearic peceol：甘油异硬脂酸酯
4尼泊金：对羟基苯甲酸甲基。
两种测试都是用Franz细胞-类型扩散系统实施的，扩散面积为2.54cm2。1ml乳膏置于供体隔室，11ml适当的受体介质置于受体隔室。为了溶解测试，使用0.45μm的尼龙酯微孔膜，受体介质由乙醇-水(1∶1)混合物组成。用阴道上皮当作渗透膜，pH为7.4的磷酸盐缓冲液当作受体介质。
用于渗透测试的4-cm2的膜是这样形成的，通过由人类阴道上皮细胞在聚碳酸酯载体转化的阴道上皮细胞(5天培养)重建阴道上皮细胞。这些细胞来自外阴表皮样癌的细胞株。两种情况的测试温度为32℃。
根据舍他康唑的物理化学性质，可以假设最大渗透值大约为在膜上数量的1％。在这样的假定下，达到受体隔室的舍他康唑的最大值为6.18g/ml。
显示硝酸舍他康唑从两种乳膏制剂释放的曲线绘制于图1。从5ml实施例1的乳膏制剂开始，125mg活性成分在24小时内释放，在随后的日子以50-60mg/天的速度释放。因此，观察到5天后活性成分递送了81％。
而且，体外渗透测试表明，存在于实施例1的阴道乳膏制剂的活性成分渗透少于剂量的1％。
毒性研究评估粘膜粘性乳膏对非临床阴道的耐受，经单一或反复应用于大鼠后，证明具有良好的耐受性(方法根据CMP/SWP/21H5/00)。
实施例3：100g阴道内给药的凝胶的制备
由适当的组分和根据制剂工艺的标准步骤开始，获得以下的凝胶组合物：
  粒径小于80μm的微粉化硝酸舍他康唑   6.00g
  卡波普耳974P1   0.70g
  聚卡波非AA-12   0.30g
  丙二醇   7.00g
  尼泊金3   0.16g
  尼泊索4   0.04g
  聚维酮   2.00g
  TEA5   *
  纯水足量至   100.00g
1卡波普耳974P：卡波姆。用蔗糖和季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸聚合物。
2聚卡波非AA-1：用二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸
3尼泊金：对羟基苯甲酸甲酯
4尼泊索：对羟基苯甲酸丙酯
5TEA：三乙醇胺
*充足的数量调至适当的粘度

Claims (27)

1.一种用于单一剂量给药的阴道粘膜粘性组合物，含有舍他康唑或一种其药学上可接受的盐，其中舍他康唑或其盐的比例高于2％，但是不超过10％。
2.根据权利要求1的组合物，其中舍他康唑或其盐占总比例的3-10％。
3.根据权利要求1或2的组合物，其为一种乳膏或一种凝胶。
4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中药学上可接受的盐是硝酸舍他康唑。
5.根据权利要求4的组合物，其中硝酸舍他康唑的比例为6-7％。
6.根据权利要求3-5任一项的组合物，其中乳膏中含有亲脂性赋形剂、粘膜粘性赋形剂和一种或多种防腐剂，凝胶制剂形式含有粘膜粘性赋形剂和一种或多种防腐剂。
7.根据权利要求6的组合物，其中亲脂性赋形剂选自甘油硬脂酸酯和它们的衍生物、酮硬脂醇、n-醇的聚氧乙二醇醚、液体石蜡、卵磷脂油、甘油等。
8.根据权利要求7的组合物，其中亲脂性赋形剂的总比例为10-40％。
9.根据权利要求8的组合物，其中亲脂性赋形剂的总比例为30-35％。
10.根据权利要求6的组合物，其中粘膜粘性赋形剂选自纤维素聚合物、明胶、胶态无水二氧化硅和聚丙烯酸聚合物。
11.根据权利要求10的组合物，其中粘膜粘性赋形剂为聚丙烯酸聚合物。
12.根据权利要求11的组合物，其中聚丙烯酸聚合物形成由二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸聚合物与由蔗糖或季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸聚合物的混合物。
13.根据权利要求12的组合物，其中由二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸聚合物与由蔗糖或季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸聚合物的混合物的比例为0.1-3％。
14.根据权利要求13的组合物，其中由二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸聚合物与由蔗糖或季戊四醇烯丙酯交联的丙烯酸聚合物的混合物的比例为1-1.5％。
15.根据权利要求6的组合物，其中防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸、山梨酸、硼酸等。
16.根据权利要求15的组合物，其中防腐剂的总比例为0.01-0.3％。
17.根据权利要求16的组合物，其中防腐剂的总比例为0.1-0.2％。
18.根据上述任一权利要求的组合物，其中它的内容物包装于一个单一剂量的施药器中。
19.根据权利要求18的组合物，其中它的容量为4-6ml。
20.根据权利要求19的组合物，其中它的容量为5ml。
21.一种药包，含有根据权利要求1-20的组合物，和一种应用于外阴的乳膏组合物，其含有舍他康唑或一种其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21的药包，其中药学上可接受的盐是硝酸舍他康唑。
23.根据权利要求22的药包，其中硝酸舍他康唑占总比例的1-3％。
24.根据权利要求23的药包，其中硝酸舍他康唑占总比例的2％。
25.根据权利要求1-20的组合物制备用于治疗阴道的外阴阴道念珠菌病的药学上可接受的剂型的用途。
26.一种治疗外阴阴道念珠菌病的方法，其中权利要求1的组合物对需要治疗的受体以单一剂量阴道给药。
27.根据权利要求26的方法，其中含有舍他康唑或一种其药学上可接受的盐的附加组合物以单一或反复剂量应用于外阴。
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