KR101573510B1 - 동결건조된 속용, 다상 제형의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

약학적 유효 성분을 전달하기 위한 다상의, 동결 건조된 속용 제형 (FDDF)는 비겔화 매트릭스 형성제를 함유하는 제제와 겔화 젤라틴을 함유하는 제제를 연속적으로 투입함으로써 제조된다.

Description

동결건조된 속용, 다상 제형의 제조 방법{PROCESS OF MANUFACTURING A LYOPHILIZED FAST DISSOLVING, MULTI-PHASIC DOSAGE FORM}

본 명세서는 다상 정제 (multi-phasic tablet)를 만들기 위해 매트릭스 형성제를 함유하는 제제의 연속 투여를 통해 약학적 유효 성분을 전달하기 위해 동결 건조된 속용 제형 (FDDF, fast-dissolving dosage form)의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 적어도 2개의 매트릭스 형성제, 비겔화 매트릭스 형성제를 함유하는 적어도 하나의 제제 및 겔화 매트릭스 형성제를 함유하는 다른 제제를 이용하여 동결 건조 FDDF를 제조하여 상업적으로 실행가능한 다상 제형을 생산하기 위한 것이다.

경구 섭취를 위한 다양한 투여 제형이 알려져 있으며, 의학 분야에서 용이하게 이용가능하다. 이 분야에서 가장 흔한 것은 정제이다. 약학적 정제의 주된 문제점은 삼키기 어렵기 때문에 환자의 수용 상태가 나쁘고, 정제의 비효율적인 용해로 인해 유효 성분의 생체 이용율이 부족하다는 점이다.

속용 제형 (FDDF)은 사용 편의성과, 환자의 수용 상태에 관한 문제를 해결하기 위해 종종 사용되어 왔다. 많은 형태의 FDDF가 있으며, 다량의 흡상제 (wicking agent)/붕해제를 포함하는 "연성" 압축 정제, 다량의 발포제를 포함하는 정제 및 동결 건조 정제를 그 예로 들 수 있다. 가장 널리 사용되는, 구강 내에서 유효 성분이 방출되도록 설계된, 동결 건조 속용 제형은 속용 가능한 젤라틴계 매트릭스를 이용하여 제제화된다. 이들 제형은 잘 알려져 있으며, 넓은 범위의 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 가장 신속한 붕해 제형은 담체로서 젤라틴과 만니톨 또는 매트릭스 형성제를 이용하는 것이다. (Seagar, H.,"Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form,”J. Pharm . Pharmaco, vol. 50, p. 375-382 (1998)). 전형적으로 젤라틴은 제형에 충분한 강도를 부여하여 포장을 벗겨낼 때 파손되는 것을 방지하며, 입안에 들어가면 즉시 제형이 붕해되도록 한다. 처리 중에 투입된 용액/현탁액은 바람직하게는 기체 매질을 통과함으로써 동결된다. 이것은 용액/현탁액을 부동화하여 제조 효율을 향상시킨다.

동결 건조된 제형은 제제 내에서 구조 형성제, 가장 흔하게는 젤라틴의 양과 종류를 조정함으로써 변형될 수 있다. 그러나 그와 같은 조정은 점도, 수용가능한 복용 온도, 복용 중 미생물 생장에 대한 민감성 및 단위 붕해 횟수 간의 미묘한 균형을 악화시키는 경향이 있다는 것이 밝혀졌다. 이들은 모두 상업적으로 실행가능한 FDDF를 얻기 위해 매우 중요한 요소이다.

Zydis^® 제형과 같이 동결 건조 공정에 의해 제조되는 FDDF가 흔히 바람직하게 이용된다. 이들은 더 신속한 붕해 시간 (즉, 느슨하게 압축된 정제의 붕해시간인 1분과는 대조적으로 붕해시간이 5초 미만), 더 부드러운 식감 (즉, 압축 정제에서의 다량의 흡상제와 관련된 깔깔함이 없음), 향상된 전위 (pregastric) 흡수 (이에 의해 일부 약물의 부작용이 감소됨) 및 증가된 보존 옵션과 같은 뚜렷한 장점을 갖는다.

가수분해된 포유동물 젤라틴은 냉각 시 신속하게 겔화되기 때문에 FDDF에서 매트릭스 형성제로 자주 선택된다. 그러나 제조 중 생물학적, 물리적 및 화학적 안정을 유지하기 위해 감소된 복용 온도가 바람직한 경우에는 생물학적 제품 또는 다른 제품의 제조 시에 겔화 매트릭스 형성제를 사용하기에 문제가 있다. 이들 특성을 갖는 제품의 경우, WO 00/61117 및 WO 00/50013에 개시된 바와 같이 비겔화 어류 젤라틴 및 풀루란과 같은 냉각 시 겔화하는 경향을 갖지 않는 매트릭스 형성제가 선택된다. 그러나 비겔화 매트릭스 형성제의 사용 역시 문제점이 있다. 이들 비겔화제를 함유하는 제제는 일반적으로 단단하지 않아 냉동 시 기체 상 냉각 매체를 통과할 때 표면 변형이 생긴다. 이들 표면 변형은 갈라짐, 뭉침 또는 혹처럼 튀어나오는 것 등으로 나타나며, 종종 환자의 수용 상태에 영향을 미친다. 그러므로 겔화 및 비겔화 매트릭스 형성제의 장점을 결합한 방법을 고안할 필요가 있다.

최근, FDDF에서 복합 약학 제품의 제조에 대한 필요도 생겨났다. 최근 몇 년 동안, 복합 약학 제품은 다수의 질병 상태를 치료하거나 적은 부작용으로 동일 질병을 치료하는데 있어서 인기가 높아져 왔다. 최근 출시된 복합 제품은 다음을 포함한다: Eli Lilly 사의 양극성 우울증용 Symbyax^®; Novartis 사의 고혈압용 Lotrel^®; Pfizer 사의 심혈관계용 Caduet^®. 그러나, FDDF와 같은 복합 제품은 부분적으로는 FDDF의 전형적인 제조 과정으로 인해, 즉, 수용액/현탁액이 반드시 준비되고, 그 다음 동결 건조 전에 미리 만들어진 블리스터 안으로 투입되어야 하기 때문에 효율적으로 제조되기 어려웠다. 이들 수용액/현탁액은 복용 과정 전체 동안 화학적으로 및 형태적으로 안정되어야 하며, 이는 복합 제품의 과제가 될 수 있다. 그러므로 복용 형태에서 사용되는 일부 유효 성분의 내재적인 비친화성을 제어 및 효과적으로 제거할 수 있는 동결 건조된 FDDF의 제법이 필요하다.

또한, 유효 성분과 부형제와의 비친화성, 동결 건조 FDDF의 제제화 중 다수의 부형제 간의 비친화성을 제어 및 효율적으로 제거할 수 있는 FDDF가 요구된다. 예를 들면, 바람직한 향미, 감미, 착색 및 완충 시스템은 유효 용액과 비친화적일 수 있다. 부형제에 있어서, 시트르산과 중탄산나트륨으로 이루어지는 발포 커플링은 수용성 단일 용액/현탁액으로서 제제화될 수 있고, 향상된 약물 흡수를 갖는 FDDF 시스템 제제화에서 더 바람직하다.

변형된 방출 코팅을 갖거나 갖지 않는 다중입자형 유효 약학 성분을 포함할 수 있는 FDDF에 대한 요구 역시 존재한다. 특히, 서로 다른 방출 프로필, 즉 하나의 FDDF에서 즉시 방출 및 지연된 방출의 복합이 바람직하다.

미국 특허 제 5,039, 540호는 약물, 영양소, 비타민, 생물학적 유효 화합물, 식품 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 유효 물질을 전달 및 투여하기 위한 충분한 강성을 갖는 담체 물질의 제조 방법을 제시한다. 이 발명은 제약 과정에서 사용되는 유기 용매에 혼합되지 않는 약학적 유효 물질이 매우 적기 때문에 제한된 응용 범위를 갖는다. 유효 물질이 유기 용매에 약간이라도 용해 가능한 경우, 유효 물질은 탈수 과정 중에 추출되어 최종 제품의 복용 단일성이 손상된다. 또한 이 문헌은 개시된 발명은 동결 건조 과정과 동일성을 전혀 갖지 않는다고 명시적으로 나타내고 있다.

WO 2004/066924는, 양자 펌프 저해제 (proton pump inhibitor)가 제1 별도 층에 있고, 알루미늄, 마그네슘 또는 칼슘 제산염 (antacid salt)이 제2 별도 층에 있는 적어도 2개의 층을 포함하는 약학적 제형을 개시한다. 상기 제형은 씹어먹는 또는 신속 붕해형이 될 수 있다. 구강 내에서 붕해될 수 있는 동결 건조된 FDDF의 제조 공정에 대해서는 언급이 없다. 또한 분리된 용액/현탁액의 연속 복용을 통한 FDDF의 제조에 대해서는 전혀 개시하고 있지 않다.

WO 2006/063189는 적어도 하나의 검층 (gum layer)과 적어도 하나의 신속 붕해 정제층 (tablet layer)을 함유하는 다층 약물 전달 시스템을 개시한다. 상기 정제층은 씹으면 파열되어 약물을 방출시키는 치료적 유효량의 의약을 함유한다. 그러나 다수 및 연속적 투여층을 포함하는 FDDF에 대한 개시는 없다.

본 명세서는 적어도 두 개의 제제의 조합을 사용하며, 이 중 하나는 겔화 매트릭스 형성제를 함유하고, 다른 하나는 비겔화 매트릭스 형성제를 함유하여 층 내에서 연속적으로 투입되어 FDDF의 용도를 새롭고 잠재적으로 이전에 상용가능하지 않았던 제제와 더 효율적인 패키징으로 최적화 및 확장시킨다. 이것은 종래 기술의 상태에서 상당한 진전이다.

본 명세서의 하나의 실시형태는 약학적 유효 성분의 전달을 위한 다상의, 속용 제형의 제조 방법에 관한 것으로 다음의 연속 단계를 포함한다: (a) 미리 제조된 몰드 내로 비겔화 매트릭스제를 포함하는 제제를 투입하는 단계; (b) 미리 제조된 몰드 내로 겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 제제를 투입하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 제제를 동결 건조하여 다상의 속용 제제를 형성하는 단계.

본 명세서의 다른 실시 형태에서는, 각각의 제제는 또한 만니톨과 물을 함유할 수 있다. 어떤 실시 형태에서는, 비겔화 매트릭스 형성제가 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 약 1% 내지 20%의 범위의 양으로 존재하고, 만니톨은 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 약 0% 내지 10%의 범위의 양으로 존재하고, 및/또는 물이 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 약 50% 내지 98%의 범위의 양으로 존재한다. 다른 실시의 형태에서는, 겔화 매트릭스 형성제는 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 약 0.2% 내지 15%의 범위의 양으로 존재하고, 만니톨은 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 약 1% 내지 10%의 범위의 양으로 존재하고, 및/또는 물은 단계 (b)의 제제의 양에 대해 약 50% 내지 98%의 범위의 양으로 존재한다.

본 명세서의 다른 실시의 형태에서, 단계 (a)는 약 1℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행되고, 및/또는 단계 (b)는 약 15℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.

본 명세서의 방법은 단계 (c) 이전의 단계 (a) 및 (b)와 단계 (a) 및 (b)의 하나 또는 두 가지 모두를 적어도 한 번 반복하는 것과 같은 몇 가지의 선택적 하위 단계들 및 단계들을 포함한다.

본 명세서는 또한 본 발명의 방법에 따라 만들어진 다상의, 속용 제형에 관한 것이다.

본 명세서는 또한 약학적 유효 성분의 전달을 위한 다상의, 동결건조된, 속용 제형으로, (a) 적어도 하나의 겔화된 매트릭스층; 및 (b) 적어도 하나의 비겔화된 매트릭스층을 포함하는 제형에 관한 것이다. 일부 바람직한 실시의 형태에서, 겔화된 메트릭스층과 비겔화된 매트릭스 층의 비율은 약 1:5 내지 약 5:1이다.

본 명세서는 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하고자 하는 것으로, 즉 성공적이며 효율적으로 만들어진 FDDF를 개발하고, 다상 제형을 통해 동일 제형에서 전달되는 종전에 상용할 수 없었던 부형제 및/또는 유효 성분의 복합 및 다른 방출 프로파일을 갖는 제제의 복합을 포함하는 복합 제품의 제조를 가능하게 하기 위한 것이다.

제1실시의 형태는 약학적 유효 성분의 전달을 위한 다상의 속용 제형의 제조 방법에 관한 것으로, 다음의 연속 단계를 포함한다: (a) 미리 제조된 몰드 내로 비겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 제제를 투입하는 단계; (b) 미리 제조된 몰드 내로 겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 제제를 투입하는 단계; 및 (c) 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 제제를 동결 건조하여 다상의 속용 제제를 형성하는 단계. 즉, 두 개 이상의 단일 제제가 준비되고, 동결 건조 전에 연속적으로 투입된다. 여기서 사용된 "연속적 투여" 또는 "연속 투여된"이라는 표현은 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하는 하나의 제제를 투여하는 단계 후에 적어도 하나의 매트릭스 형성제를 포함하는 다른 제제를 투여하여 두 개의 제제가 동시에 투여되지 않으며, 서로 다른 온도 등과 같이 서로 다른 조건 하에서 투여될 수 있는 것을 나타낸다.

본 방법의 제1단계에서, 비겔화 형성제를 포함하는 제제는 미리 제조된 몰드 안으로 투입된다. 여기서 사용된 "비겔화 매트릭스 형성제"란 25℃에서의 점도에 대한 5℃에서의 점도의 비율이 4 이하인 폴리머를 나타낸다. 점도는 Haake^TM 점도계 또는 동심 실린더 또는 다른 구성을 이용하는 다른 종래의 점도계에 의해 결정될 수 있다. 폴리머가 겔화 매트릭스 형성제인지 또는 비겔화 매트릭스 형성제인지는 화학적 특성뿐 아니라 농도와 다른 제제 성분에 의해 정해진다. 사실, 분자 변형 (예를 들면 가수분해를 통한 탈중합, 또는 측쇄 그룹의 유도체화), 농도, 겔화를 유도할 수 있는 다른 분자 (예를 들면 카르기난에 대해 칼륨, 알긴산염에 대해 칼슘 이온)의 부재에 따라 대부분의 겔화 폴리머가 비겔화 폴리머로 변환될 수 있어 겔화가 일어나지 않고 폴리머는 제제 내에서 증점제로서 기능한다.

여기서 사용된 "투입"이라는 용어는 용액 또는 현탁액의 미리 정해진 분량의 적층을 나타낸다. 여기서 사용된 미리 제조된 몰드는 그 안에 수용액 또는 현탁액이 적층될 수 있고 이어서 동결 건조될 수 있는 적절한 용기 또는 칸막이를 나타내고; 본 명세서의 바람직한 일부 실시의 형태에서는 미리 제조된 몰드는 하나 이상의 블리스터 포켓을 갖는 블리스터 팩이다. 추가 공정 시, 즉 동결 건조 시 단계 (a)의 제제는 본 발명의 다상의 속용 제형의 제1층을 형성한다.

모든 종래의 비겔화 매트릭스 형성제가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 적절한 비겔화 매트릭스 형성제는 비제한적으로, 비겔화 젤라틴, 변성 전분, 풀루란, 비겔화 어류 젤라틴, 말토덱스트린, 저분자량 덱스트란, 전분 에테르, 저분자량 내지 중간 분자량 셀룰로오스 검 및 그들의 조합을 포함한다. 단계 (a)에서 제제 내에 존재하는 비겔화 매트릭스 형성제의 양은 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 약 1% 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%, 가장 바람직하게는 약 4% 내지 약 10%의 범위이다.

단계 (a)의 제제는 전형적으로 용액 또는 현탁액의 형태이다. 따라서 용매 역시 제제 내에 존재한다. 적절한 용매는 일단 제제의 최종 조성, 즉 존재하는 약학적 유효 성분, 부형제 등이 알려지면 이 기술 분야의 평균적 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 다른 저급 알카놀 및 물을 포함하고, 더욱 바람직하게는 물이다. 단계 (a)의 제제 내에서 용매, 바람직하게는 물의 양은 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 약 50% 내지 약 98%, 더욱 바람직하게는 약 65% 내지 약 98%, 가장 바람직하게는 약 75% 내지 약 95%의 범위이다.

단계 (a)의 제제는 또한 부가적인 약학적으로 허용가능한 제제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 그와 같은 부가적인 약학적으로 허용가능한 제제 또는 부형제는 만니톨, 덱스트로스 및 락토스와 같은 당류, 염화나트륨 및 알루미늄 실리케이트와 같은 무기염류, 포유동물 기원의 젤라틴, 어류 젤라틴, 변성 전분, 보존제, 산화방지제, 계면활성제, 점도 증강제, 착색제, 향미제, pH 조절제, 감미제, 맛 차단제 및 그들의 조합을 비제한적으로 포함한다. 적절한 착색제는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 FD & C 청색 No.2 및 FD & C 적색 No.40과 같은 FD & C 염료 및 그들의 조합을 포함한다. 적절한 향미제는 민트, 라스베리, 감초, 오렌지, 레몬, 자몽, 캬라멜, 바닐라, 체리 및 포도향 및 이들의 조합을 포함한다. 적절한 pH 조절제는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레산 및 수산화나트륨 및 그들의 조합을 포함한다. 적절한 감미료는 아스파탐, 아세설팜 K 및 타우마틴 및 그들의 조합을 포함한다. 적절한 맛 차단제는 중탄산나트륨, 이온교환수지, 사이클로덱스트린 함유 화합물, 흡수질 또는 마이크로캡슐화 유효제 및 그들의 조합을 포함한다. 이 기술 분야의 평균적 기술자는 필요할 경우 이들 다양한 부가적 부형제의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 화학식 (C₆H₈(OH)₆)의 유기 화합물이며, 또한 이 기술 분야에서 잘 알려진 만니톨이 바람직한 부가적인 약학적으로 허용가능한 제제이다. 존재할 경우, 부가적인 약학적으로 허용가능한 제제, 바람직하게는 만니톨은 단계 (a)의 제제의 중량에 대하여 바람직하게는 약 0% 내지 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 8%, 가장 바람직하게는 약 3% 내지 약 6%의 범위로 단계 (a)의 제제 내에 존재한다.

단계 (a)의 제제는 또한 약학적으로 유효한 성분을 포함할 수 있다. 여기서 사용되는 "약학적으로 유효한 성분"은 질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방에 사용될 수 있는 약품을 말한다. 본 발명의 목적을 위해 어떤 약학적으로 유효한 성분도 사용될 수 있다. 물론, 이 기술 분야의 당업자는 어떤 약학적 유효 성분이, 예를 들면 단계 (b)의 겔화 매트릭스 형성제와 같이 사용되는 것보다 단계 (a)의 제제의 비겔화 매트릭스 형성제와 같이 사용하기에 더 적절한지를 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 적절한 약학적 유효 성분은: 진통제 및 소염제, 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항세균제, 항응혈제, 항우울제, 항당뇨제, 설사억제제, 항간질약, 항진균제, 항통풍제, 혈압강하제, 항말라리아제, 항편두통제, 항무스카린제, 항신생물제 및 면역억제제, 항원충제, 항류마티스제, 항갑상선 호르몬제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제, 최면제 및 신경이완제, 베타-차단제, 심장수축촉진제, 코르티코스테로이드, 기침억제제, 세포독성약제, 충혈완화제, 이뇨제, 효소, 항파킨슨제, 위장관제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국부마취제, 근신경제, 질산염 및 항협심증제, 영양제, 오피오이드 진통제, 경구 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 성호르몬 및 피임약, 살정제 및 각성제 및 그들의 조합을 비제한적으로 포함한다. 이들 유효 성분의 특정 예의 리스트는 여기에 참고로 병합되는 미국 특허 제 6,709,669호에서 찾을 수 있다. 존재할 경우 약학적 유효 성분은 단계 (a)의 제제 내에 임상적 연구에서 확립된 바와 같이 필요한 생리적 효과를 나타내기 위해 필요한 양으로 존재한다. 이 기술 분야의 당업자는 본 발명에 따라 제조된 다상 제형에 포함될 유효 성분의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

단계 (a)의 제제는 어떤 종래의 방법으로도 만들어질 수 있다. 가장 전형적으로는, 비겔화 매트릭스 형성제, 용매 및 선택적 성분은 용액을 만들기 위해 어떤 임의의 온도, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 80℃에서 혼합될 수 있다. 이 용액은 상온 이하의 온도, 바람직하게는 약 1℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 2 ℃ 내지 약 20℃, 가장 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 15℃로 냉각되어 이 시점에서 유효 성분이 부가될 수 있다.

마찬가지로, 단계 (a)의 투입도 공지의 방법 또는 장치에 의해 수행될 수 있다. 투입은 바람직하게는 상온 이하의 온도, 바람직하게는 약 2 ℃ 내지 약 20℃, 더욱 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 15℃에서 수행될 수 있다.

바람직한 실시의 형태에서, 단계 (a)의 제제는 (a) 비겔화 매트릭스 형성제, 만니톨 및 물을 포함하고, 어떤 실시의 형태에서는 부가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 바람직하게는 이 제제는 약 1% 내지 약 20%의 비겔화 매트릭스 형성제와 약 0% 내지 약 10%의 만니톨, 약 50% 내지 약 98%의 물 및 약 0% 내지 약 50%의 부형제, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%의 비겔화 매트릭스 형성제, 약 2% 내지 약 8%의 만니톨, 약 65% 내지 약 98%의 물, 약 0% 내지 약 20%의 부형제, 가장 바람직하게는 약 4% 내지 약 10%의 비겔화 매트릭스 형성제, 약 3% 내지 약 6%의 만니톨, 약 75% 내지 약 95%의 물 및 약 0% 내지 약 10%의 부형제를 포함한다.

명세서의 어떤 실시의 형태에 의하면, 단계 (a)는 단계 (b) 이전에 한 번 이상 반복된다. 이 방법으로 본 발명의 다상의, 속용 제형의 부가적인 층이 형성된다. 단계 (a)를 이용하여 형성될 수 있는 층의 수에는 제한은 없지만, 단계 (b)는 단계 (a)의 일 회 이상의 수행 이후에 행해져서 최종 층이 겔화 매트릭스제를 포함해야만 한다.

본 방법의 두 번째 단계에서, 겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 제제가 미리 제조된 몰드 안으로 투입된다. 여기서 사용된 "겔화 매트릭스 형성제"는 25℃에서의 벌크 점도에 대한 5℃에서의 벌크 점도의 비율이 적어도 5, 바람직하게는 7.5 이상인 폴리머 제제를 말한다. 겔화 폴리머는 네트워크 구조를 보강하는 크로스 링크를 형성할 수 있는 폴리머이다. 겔화 폴리머에 대해서는 James Swarbrick의 "Gels and Jellies", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol. 3, p. 1875 (2007)에서 광범위하게 논의되고 있다. 단계 (b)는 단계 (a) 이후에 수행되므로 겔화 매트릭스 형성제를 함유하는 제제는 비겔화 매트릭스 형성제를 함유하는 제제의 최상층 상에 적층 또는 도포된다. 후속 단계 시에, 즉 동결 건조 단계에서 단계 (b)의 제제는 본 발명의 다상, 속용 제형의 또 다른 층을 형성한다.

본 발명의 목적을 위해서는 어떤 종래의 겔화 매트릭스 형성제도 사용될 수 있다. 적절한 겔화 매트릭스 형성제는 겔화 젤라틴, 카라기난검, 히알루론산, 펙틴, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스 소디움, 아가, 젤란 검, 구아검, 트라가칸트 검, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로틸 메틸 셀룰오로스, 메틸 셀룰로오스, 카보머, 폴록사머, 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 알긴산염 및 폴리(글리콜산) 및 그들의 조합을 비제한적으로 포함한다. 단계 (a)의 제제 내에 존재하는 겔화 매트릭스 형성제의 양은 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 15%, 더욱 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 4%의 범위이다.

단계 (b)의 제제는 전형적으로 용액 또는 현탁액의 형태이다. 따라서, 제제 내에 용매 역시 존재한다. 적절한 용매는 제제의 최종 조성, 즉 존재하는 약학적 유효 성분, 부형제 등이 알려지면 이 기술 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 에탄올, 이소프로판올 및 물, 더욱 바람직하게는 물을 포함한다. 단계 (b)의 제제 내에 존재하는 용매의 양은 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 약 50% 내지 약 98%, 더욱 바람직하게는 약 65% 내지 약 98%, 가장 바람직하게는 약 75% 내지 약 95%이다.

단계 (b)의 제제는 또한 상기에서 정의된 바와 같은 부가적인 약학적으로 허용가능한 제제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 존재할 경우, 약학적으로 허용가능한 제제, 바람직하게는 만니톨은 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 8%, 가장 바람직하게는 약 3% 내지 약 6%의 범위로 단계 (b)의 제제 내에 존재한다.

단계 (b)의 제제는 또한 약학적 유효 성분을 포함할 수 있다. 존재할 경우 약학적 유효 성분은 임상 연구에서 확립된 바와 같이 필요한 생리적 효과를 나타내는데 필요한 양으로 단계 (b)의 제제 내에 존재한다. 이 기술 분야의 당업자는 본 발명에 따라 제조된 다상 제형에서 포함될 유효 성분의 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

단계 (b)의 제제는 어떤 종래의 방법으로도 만들어질 수 있다. 가장 전형적으로는, 겔화 매트릭스 형성제, 용매 및 선택적 성분은 임의의 온도에서, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 혼합되어 용액을 형성할 수 있다. 용액은 실온, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃로 냉각되어 이 시점에서 유효 성분이 부가될 수 있다.

마찬가지로 단계 (b)의 투입은 공지의 어떤 방법 또는 장치로도 수행될 수 있다. 투입은 제조 후 제제가 냉각되는 온도와 동일한 온도, 즉 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 30℃에서 수행된다.

바람직한 실시의 형태에서, 단계 (b)의 제제는 겔화 젤라틴, 만니톨 및 물을 포함하고, 어떤 실시의 형태에서는 부가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 더욱 바람직하게는 상기 제제는 약 0.2% 내지 약 15%의 겔화 젤라틴, 약 1% 내지 약 10%의 만니톨, 약 50% 내지 약 98%의 물 및 약 0% 내지 약 50%의 부형제, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 10%의 겔화 젤라틴, 약 2% 내지 약 8%의 만니톨, 약 65% 내지 약 98%의 물, 약 0% 내지 약 20%의 부형제, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 4%의 겔화 젤라틴, 약 3% 내지 약 6%의 만니톨, 약 75% 내지 약 95%의 물 및 약 0% 내지 약 10%의 부형제를 포함한다.

본 발명의 일부 실시의 형태에 의하면, 단계 (b)는 단계 (c)를 수행하기 전에 일 회 이상 반복된다. 이 방법으로 본 발명의 다상, 속용 제형의 부가적인 층이 형성될 수 있다. 단계 (b)는 단계 (a)의 반복 여부에 관계없이 일 회 이상 반복될 수 있다. 바람직하게는 단계 (a)의 반복 없이 4회 이상 반복되지 않는다.

본 발명의 세 번째 단계에서, 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 제제는 동결 건조되어 다상의, 속용 제형을 형성한다. 바람직한 실시의 형태에서, 단계 (c)는 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 형태를 동결하는 하위 단계 (c1) 및 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 제제를 동결 건조하여 본 발명의 다상, 속용 제형을 형성하는 하위 단계 (c2)를 포함한다. 전형적으로, 미리 제조된 몰드 내에 투입된 제제는 이 기술 분야에서 공지된 수단에 의해, 예를 들면 액화 질소 터널을 바람직하게는 약 1분 내지 약 10분 동안 통과시킴으로써 동결된다. 이 기술 분야의 당업자는 터널을 통과하는 속도를 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 미리 형성된 몰드 내에 투입된 제제는 진공 하에서 동결 건조된다.

본 발명의 두 번째 실시의 형태는 본 발명의 첫 번째 실시의 형태의 방법에 의해 만들어진 다상, 신속 융해형 제형에 관한 것이다. 그리고 본 발명의 세 번째 실시의 형태는 약학적 유효 성분의 전달을 위한 다상의, 동결 건조된, 속용 제형에 관한 것으로, (a) 적어도 하나의 겔화된 매트릭스 층; 및 (b) 적어도 하나의 비겔화된 매트릭스층을 포함한다. 여기서 사용된 "비겔화된 매트릭스층"이란, 미리 제조된 몰드 내에 형성되는 층으로서, 상기 층은 비겔화 매트릭스 형성제를 포함하고 선택적으로 용매, 약학적 유효 성분, 부형제 및/또는 다른 매트릭스 형성제를 포함하는 것으로, 바람직하게는 상술한 본 발명의 제1실시의 형태에서 설명된 바와 같이 미리 제조된 몰드 내에 연속적으로 투입되고, 동결 및 동결 건조된다. 바람직한 실시의 형태에서, 비겔화 매트릭스제는 비겔화 매트릭스 형성제, 만니톨 및 물을 포함하는 제제로 이루어진다.

여기서 사용되는 "겔화된 매트릭스층"은 미리 제조된 몰드 내에 형성된 층을 말하는 것으로서, 상기 층은 겔화 매트릭스 형성제 및 선택적으로 용매, 약학적 유효 성분, 부형제 및/또는 부가적으로 약학적으로 허용가능한 제제를 포함하고, 바람직하게는 상술한 본 발명의 제1실시의 형태에서 설명된 바와 같이 미리 제조된 몰드 내에 연속적으로 투입되고, 동결 및 동결 건조된다. 바람직한 실시의 형태에서, 겔화된 매트릭스 층은 겔화 젤라틴, 만니톨 및 물을 포함하는 제제로 이루어진다.

제2 및 제3 실시의 형태의 약학적 유효 성분, 겔화 매트릭스 형성제, 비겔화 매트릭스 형성제, 미리 제조된 몰드, 부가적으로 약학적으로 허용가능한 제제, 부형제, 성분 등의 특정에 대한 상세한 설명은 본 명세서의 제1실시의 형태에서 설명한 것과 동일하다.

본 발명의 제2 및 제3 실시의 형태의 다상의, 동결 건조된, 속용 제형에서, 겔화된 매트릭스 층과 비겔화된 매트릭스층의 비율은 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1, 더욱 바람직하게는 약 1:4 내지 약 4:1, 가장 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1이다.

본 발명의 제형은 속용 제형이고 따라서, 보다 신속한 붕해 시간의 뚜렷한 장점을 갖는다. 투여 경로는 경구, 질 또는 비강일 수 있으며, 경구 투여가 바람직하다. 일단 구강 내에 놓이고, 침과 접촉하면 제형은 약 1 초 내지 약 60초, 바람직하게는 약 1 내지 약 30초, 더욱 바람직하게는 약 1 초 내지 약 10초, 가장 바람직하게는 약 5초 내에 붕해될 수 있다. 본 발명의 제형은 영국 특허 제 1548022호에 기재된 제형, 즉 유효 성분의 네트워크 및 수용성 또는 수분산성 담체로서, 유효 성분에 대해 비유효인 담체를 포함하는 속용 제형으로서, 상기 네트워크는 고체 상태에서 조성물로부터 용매의 승화에 의해 얻어지며, 상기 조성물은 유효 성분 및 용매 내의 담체의 용액으로 이루어지는 제형과 동일하다. 그러나, '022 특허는 다상 형태의 제형에 대해서는 전혀 안내 또는 시사하고 있지 않다.

사실, 본 발명의 다상 제형은 적어도 두 개의 뚜렷한 층으로 이루어지기 때문에 뛰어난 전달 시스템이다. 그러므로, 하나의 층 내에 하나가 위치하고, 다른 층 내에 다른 하나가 위치하기 때문에 두 개의 서로 비친화적인 유효 성분 또는 부형제를 사용할 수 있다. 더욱이, 매트릭스 형성제로서 젤라틴을 사용하는 것의 장점, 즉, 제조된 정제 상에서 최소한의 표면 변형을 취할 수 있고, 또한 비겔화 매트릭스 형성제를 사용하는 것의 장점, 즉, 생물학적 제품에 효과적이라는 점 역시 취할 수 있다. 즉, 동결 건조 제제 내에서 겔화 및 비겔화 매트릭스 형성제의 장점 모두를 얻을 수 있다.

실시예

본 발명은 특정 약품에 제한되지 않지만, FDDF로 제제화될 경우 특정 약물의 문제점을 해결할 수 있다. 다음의 실시예들은 바람직한 실시의 형태에서 본 발명의 실시를 설명한다. 특허청구의 범위 내에서 이와는 다른 실시의 형태들 역시 이 기술 분야의 당업자에게는 자명할 것이다.

실시예 1

이 기술 분야에서 공지된 종류의 동결 건조 FDDF가 두 개의 제제들이 매트릭스 형성제를 함유하는 것을 제외하고는 Seagar, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form”, J. Pharm . Pharmaco, vol. 50, p. 375-382 (1998)에 설명된 바와 같이 제조되었다. 제제 1a (비겔화) 및 제제 1b (겔화)가 하기의 표 1에 제시된 조성을 갖도록 제조되었다. 먼저 제제 1a는 변성 전분, 만니톨 및 물을 혼합하고 15분 동안 약 75℃로 혼합물을 가열함으로써 제조된다. 상기 용액은 이어서 냉각수조에서 5℃로 냉각되고, 제제 1a는 투입 당 150mg을 분배하는 반자동 해밀톤 투입 펌프를 사용하여 400 블리스터 포켓 내로 투입된다. 제제 1b는 젤라틴, 만니톨 및 물을 혼합하고, 혼합물을 15분 동안 60℃로 가열하여 제조된다. 상기 용액은 이어서 냉각수조에서 실온, 즉 20-25℃로 냉각되고, 400 블리스터 포켓 내에 제제 1a 상의 층으로 투입될 동안 실온에서 유지되어 두 개의 층을 형성한다. 투입된 제제는 3.25분 동안 미리 설정된 온도 -80℃의 액화질소 냉각 터널을 통과함으로써 신속하게 동결된다. 동결된 유닛은 이어서 보관 온도 0℃, 챔버 압력 0.5 mbar로 6시간 동안 Usiforid SMH 90 동결 건조기 내에서 동결 건조된다. 동결 건조된 정제는 시각 검사되었으며 어떤 주요한 흠결도 발견되지 않았다. 상기 정제는 변형 USP 붕해 방법에 의해 측정된 바와 같이, 37℃의 정제수에 넣었을 때 즉시, 2초 이내에 붕해되었다.

비교예 1

온도를 5℃로 설정하고, 제제 1a 300mg을 블리스터 포켓에 투입하고 실시예 1과 동일한 조건 하에서 처리, 즉 동결, 동결 건조하였다. 동결 건조된 정제는 실시예 1과 동일한 방식으로 검사되었다. 상당한 표면 응집 (>2mm)이 정제의 75%에서 발견되었다.

실시예 2

다상의, 동결 건조 FDDF가 하기 표 1에 제시된 조성을 갖는 제제 2a (비겔화) 및 2b (겔화)를 사용하여 제조되었다. 제제 2a의 총량 150mg이 변성 전분, 만니톨 및 물을 혼합하고, 혼합물을 15분 동안 60℃로 가열함으로써 제조되었다. 상기 용액은 이어서 냉각수조에서 5℃로 냉각되고, 제제 2a는 투입 당 150mg을 분배하는 반자동 해밀톤 투입 펌프를 이용하여 400 블리스터 포켓 안으로 투입되었다. 제제 2b는 젤라틴, 만니톨 및 물을 혼합하고 혼합물을 15분 동안 60℃로 가열하여 제조되었다. 상기 용액은 이어서 냉각수조에서 상온, 즉 20-30℃로 냉각되고, 400블리스터 포켓 내에서 제제 2a 상의 층에 투입되어 2개의 층을 형성하는 동안 상온에서 유지된다. 블리스터 포켓은 실시예 1과 같은 방식으로 처리된다. 붕해 시간은 변형 USP 붕해법에 의해 측정되며 FDDF에 대해 2초 미만이었다.

또 다른 다상, 동결 건조 FDDF가 제제 2a 총량 150mg으로 제조되어, 냉각수조에서 5℃로 냉각되고 400 블리스터 포켓 내에 투여될 동안 5℃로 유지되었다. 제제 2c (하기의 표 1 참조)는 젤라틴, 만니톨 및 물을 혼합하고, 혼합물을 15분 동안 60℃로 가열하여 제조되었다. 상기 용액은 이어서 냉각수조 내에서 상온, 즉 20-30℃로 냉각되고 제제 2a 상의 층 안으로 투입될 동안 상온에서 유지된다. 블리스터 포켓은 실시예 1과 동일한 방식으로 처리되었다.

동결 건조된 정제의 표면 결함이 조사되었다: 제조된 FDDF 상에 어떤 주요한 결함도 발견되지 않았다. 변형 USP 붕해법에 의해 측정된 FDDF에 대한 붕해 시간은 2초 미만이었다.

비교예 2

다상의, 동결 건조 FDDF가 제제 2a (비겔화)의 총량 150mg으로 제조되고 5℃에서 380 블리스터 포켓 안으로 투입되었다. 이어서, 총량 150mg의 제제 2d (비겔화)가 제제 2c와 같은 방식으로 제조되어 상온에서 제제 2a 위의 층에 투입되었다. 제제 2a 및 2d의 조성은 하기의 표 1에 제시된다. 동결 건조 정제가 검사되고 정제의 5%의 표면에서 표면 응집이 발견되었다. 변형 USP 붕해 시험법에 의해 결정된 정제의 붕해 시간은 1초 미만이다.

실시예 3

본 발명의 다상의, 동결 건조된 FDDF의 산업적 이용가능성에 대해 시험되었다. 제제 3a 및 3b의 조성은 하기 표 1에 제시된다. 젤라틴, 만니톨 및 물을 혼합하고, 60리터 Becomix^TM 믹서를 이용하여 이 혼합물을 60분 동안 60℃에서 가열하여 제조된 제제 3a 50kg를 이용하여 정제를 만들었다. 상기 용액은 이어서 냉각수조에서 10℃로 냉각되고 제제 3a를 33,600 블리스터 포켓 안으로 투입하는 동안 10℃로 유지되었고, 바로 이어서 실온인 23℃로 냉각되는 것을 제외하고는 제제 3a와 동일한 방식으로 제조된 제제 3b 50kg을 실온에서 제제 3a 상에 투입하였다. 블리스터 포켓은 실시예 1과 같은 방식으로 처리되었다. 동결 건조된 정제의 표면 결함을 검사한 결과, 99.98%가 유닛 상부 상의 갈라짐, 응집 및 돌출된 동상 (frost heave)를 포함하는 어떤 결함도 없었다.

Claims (21)

1. 약학적 유효 성분의 전달을 위한 다상의, 속용 제형의 제조 방법으로서, 다음의 공정을 순서대로 포함하는 제조 방법.
   (a) 비겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 제제를 미리 제조된 몰드 안으로 투입하는 단계로서, 상기 비겔화 매트릭스 형성제는 25℃에서의 점도에 대한 5℃에서의 점도의 비율이 4 이하인 것이며;
   (b) 겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 제제를 미리 제조된 몰드 안으로 투입하는 단계로서, 상기 겔화 매트릭스 형성제는 25℃에서의 벌크 점도에 대한 5℃에서의 벌크 점도의 비율이 5 이상인 것이며; 및
   (c) 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 제제를 동결 건조하여 다상의 속용 제형을 형성하는 단계.
2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 제제는 비겔화 매트릭스 형성제, 만니톨 및 물을 포함하는 것인 제조 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 비겔화 매트릭스 형성제는 비겔화 젤라틴, 변성 전분 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
4. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 비겔화 젤라틴은 풀루란인 것인 제조 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 비겔화 매트릭스 형성제는 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 1% 내지 20%의 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
6. 제2항에 있어서, 만니톨은 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 0% 내지 10%의 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
7. 제2항에 있어서, 상기 물은 단계 (a)의 제제의 중량에 대해 50% 내지 98%의 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
8. 제1항에 있어서, 단계 (a)는 2℃ 내지 20℃의 범위의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
9. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 제제는 겔화 매트릭스 형성제, 만니톨 및 물을 포함하는 것인 제조 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 겔화 매트릭스 형성제는 겔화 젤라틴, 겔화 폴리머 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 겔화 매트릭스 형성제는 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 0.2% 내지 15%의 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
12. 제9항에 있어서, 상기 만니톨은 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 1% 내지 10%의 범위의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
13. 제9항에 있어서, 상기 물은 단계 (b)의 제제의 중량에 대해 50% 내지 98%의 양으로 존재하는 것인 제조 방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 단계 (b)는 15℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것인 제조 방법.
15. 제1항에 있어서, 단계 (c)는 미리 제조된 몰드 안에 단계 (a) 및 (b)에서 투입된 제제를 동결하는 단계 (c1); 및 단계 (c1)에서 동결한 제제를 동결 건조하는 단계 (c2)의 하부 단계들을 포함하는 것인 제조 방법.
16. 제1항에 있어서, 단계 (b) 전에 단계 (a)를 적어도 한 번 반복하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
17. 제1항에 있어서, 단계 (c) 전에 단계 (b)를 적어도 한 번 반복하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
18. 제15항에 있어서, 단계 (c) 전에 단계 (b)를 적어도 한 번 반복하는 것을 더 포함하는 것인 제조 방법.
19. 제1항의 방법에 의해 만들어진 다상의, 속용 제형.
20. 약학적 유효 성분의 전달을 위한 다상의, 동결 건조된, 속용 제형으로서;
    (a) 겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 적어도 하나의 겔화 매트릭스 층으로서, 상기 겔화 매트릭스 형성제는 25℃에서의 벌크 점도에 대한 5℃에서의 벌크 점도의 비율이 5 이상인 것이며; 및
    (b) 비겔화 매트릭스 형성제를 포함하는 적어도 하나의 비겔화 매트릭스층으로서, 상기 비겔화 매트릭스 형성제는 25℃에서의 점도에 대한 5℃에서의 점도의 비율이 4 이하인, 층을 포함하는 것인 제형.
21. 제20항에 있어서, 겔화 매트릭스층과 비겔화매트릭스층의 중량 비율은 1:1인 것인 다상의, 동결 건조된 속용 제형.