CN106999437A - 超速崩解片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供具备极高的崩解性(短的崩解时间)的口腔内崩解片剂(超速崩解片剂)；以及提供可不经冷冻干燥这样的复杂操作而制备这样的超速崩解片剂的简便方法。本发明涉及比表面积为1.50～2.50mm²/mg和重量为10～50mg、特别是水中崩解时间为7秒以下、且口腔内崩解时间为5秒以下这样的口腔内崩解片剂；该口腔内崩解片剂的制备方法；和用于该制备方法的崩解性颗粒组合物等。

Description

超速崩解片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及具有极短的口腔内崩解时间和/或水中崩解时间的口腔内崩解片剂及其制备方法等。

背景技术

迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全地服用且不需要水即可容易地服用的便利性高的剂型，开发了口腔内崩解片剂。对于口腔内崩解片剂重要的是：与普通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封时不会产生片剂的缺损和粉化等这样的充分的破坏强度(片剂硬度)，同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性(崩解时间)。

在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。因此，为了实现这两个性质的并存或者实现这两个性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。另外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制粒方法等进行了研究。

已知口腔内崩解片剂可改善患者的服药顺应性，但已知具有特别强烈地拒绝服药的倾向的患者会在20～30秒左右的口腔内崩解时间内吐出片剂。因此，例如若崩解时间为数秒左右这样崩解性非常高，则在服药时感觉不适前片剂崩解，因此对于这样的患者也容易给药。

作为这样的在口腔内的崩解性非常高的片剂、即“超速崩解片剂”的制备技术，已知有Zydis(注册商标)技术。这是由卡地纳健康(Cardinal Health)公司(现美国康泰伦特公司)开发的口服固体剂型的制备技术，如专利文献1所述，该方法使用作为载体材料的明胶，使原料药粉末(药效成分)与甘露醇等一起形成悬浮状态之后，填充至泡罩(blister，气泡)，然后通过冷冻干燥来制作迅速分散性固体口服给药用剂型。

此外，在专利文献2中记载了涉及冷冻干燥速溶多相剂型的制备方法的发明。该方法是依次投入含有非凝胶化基质形成剂的制剂和含有凝胶化基质的制剂，并将它们冷冻干燥，由此调制用于递送药学活性成分的多相速溶剂型(FDDF)。使用非凝胶化明胶作为非凝胶化基质形成剂，使用凝胶化明胶等作为凝胶化基质形成剂。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4943581号说明书；

专利文献2：日本特表2013-522308号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

但是，在上述现有技术中，需要用于实施冷冻干燥的特殊装置，无法使用制备普通片剂时的各种生产效率高的压片机。另外，由于用现有技术制作的超速崩解片剂的片剂硬度极低，所以期待显示可进行普通PTP包装的水平的片剂硬度的超速崩解片。

因此，本发明所要解决的课题在于：解决这样的在现有的超速崩解片剂中发现的技术课题，提供一种口腔内崩解片剂(超速崩解片剂)，其具有可保证患者确实服药的极高的崩解性(短的崩解时间)、且兼具可期待将片剂的破裂缺损减少至实用水平的程度的高的片剂硬度；进一步提供可不经冷冻干燥这样的复杂操作而制备这样的超速崩解片剂的简便方法。

用于解决课题的手段

本发明人发现，通过使口腔内崩解片剂的重量和比表面积等的物性为特定的范围，可使用现有的制粒工序来制备具备极高的崩解性的超速崩解片剂，从而完成了本发明。

更具体而言，本发明提供以下的方案。

[方案1]

口腔内崩解片剂，其中，比表面积为1.50～2.50mm²/mg和重量为10～50mg。

[方案2]

方案1所述的口腔内崩解片剂，其中，直径为4mm以下的剂型是圆边平片。

[方案3]

方案1或2所述的口腔内崩解片剂，其中，片剂硬度为10N～21N。

[方案4]

方案1～3的任一项中所述的口腔内崩解片剂，其中，水中崩解时间为7秒以下、且口腔内崩解时间为5秒以下。

[方案5]

方案1～4的任一项中所述的口腔内崩解片剂，其包含：由酸式羧甲基纤维素构成的第一崩解剂成分、结晶纤维素，不含碳酸氢盐。

[方案6]

方案1～5的任一项中所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其包含：将崩解性颗粒组合物与药效成分混合，将所得的混合物进行压片。

[方案7]

方案6所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其在制备崩解性颗粒组合物时包含湿式制粒工序。

[方案8]

方案6或7所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其在制备崩解性颗粒组合物时包含二阶段(两段)制粒工序。

[方案9]

方案6～8的任一项中所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其中，施加2～3kN的压片压缩力进行压片。

[方案10]

崩解性颗粒组合物，其用于方案6～9的任一项中所述的口腔内崩解片剂的制备方法，且包含由酸式羧甲基纤维素构成的第一崩解剂成分。

发明效果

通过本发明，可使用与普通片剂同样的装置简便地制备显示极短的口腔内崩解时间和/或水中崩解时间的超速崩解片剂。

附图简述

[图1]显示本发明的口腔内崩解片剂(具有R面的片剂)中的表面积的计算方法。

具体实施方式

本发明的口腔内崩解片剂的特征在于，比表面积为约1.50～2.50mm²/mg、优选为约1.60～2.30mm²/mg；和重量为约10～50mg、优选为约15～30mg。

比表面积为“表面积/片剂重量”。表面积可以通过由通常进行的一般方法求出。例如，在为平片的情形下，可以假定为圆柱，表面积是作为上下的圆部分与侧面的总计(圆柱的表面积)进行计算而求出，在为具有R面的片剂的情形下，可以通过图1的方法求出。

对本发明的剂型无特殊限制，可以采用本领域技术人员公知的任意形状(例如，标准R面、糖衣R面、圆边平片(平面)、角边平片(平面)和二阶段R面等)。而且，片剂的直径可以适当设定，但通常可以为7mm以下、例如为约4mm。

从制备使用上的观点出发，片剂硬度必须高至某一程度，通常为10N以上、优选为约10N～30N、进一步优选为约10N～21N。

为了防止被给予片剂的患者感觉到不舒服而吐出片剂，期望崩解进行至无法吐出的程度为止的时间尽可能短。而且，期望至崩解完成为止的时间也尽可能短，以快速地完成服药且不引起下次以后对给药的拒绝。本发明的口腔内崩解片剂具有上述特征，结果显示出水中崩解时间为约7秒以下、优选为5秒以下，口腔内崩解时间为5秒以下、优选为3秒以下的非常高的崩解性，而充分地满足这样的要求。

需要说明的是，这些物性值通过以下的条件、方法进行了测定。

硬度：使用数字木屋式硬度计(KHT-40N、株式会社藤原制作所)测定了硬度(N)。

水中崩解时间：根据日本药典中记载的方法(其中，无辅助盘)，使用崩解试验仪(NT-400，富山产业株式会社)测定了水中崩解时间。其中，对于含有碳酸氢盐的片剂，通过使用辅助筒的方法进行了测定。硬度和崩解时间分别进行6～10次的测定，将它们的平均值作为测定结果。

需说明的是，在上述测定中所得的水中崩解时间与在实际服用片剂时直至崩解进行到不能吐出片剂的程度为止的时间和口腔内崩解时间(直至结束崩解为止的时间)具有相关性。另外，对于实施例的口腔内崩解时间，将1片片剂含于口腔内，以不施加力的方式保持由舌和上颚夹持的状态，测定了直至片剂完全崩解为止的时间。由数名成人男女总计每人各实施3次，将它们的平均值作为测定结果。

本发明的口腔内崩解片剂中所含的药效成分是指药用成分或食品·保健食品的营养成分。对于药效成分，可单独添加药效成分，或添加为了缓释或掩蔽苦味等而对药效成分进行包衣或制粒而得到的成分。

本发明的口腔内崩解片剂中所含的药效成分的用途·种类等无特殊限制，例如作为药效成分的用途·种类，可列举出：中枢神经系统用药、外周神经系统用药、感觉器官用药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素药物、泌尿生殖器官用药、其它的各种器官系统用药品、维生素药物、滋养强壮药、血液·体液用药、其它的代谢性药品、细胞活化用药、肿瘤用药、放射性药品、变态反应用药、其它的组织细胞功能用药品、生药、中药制剂、其它的以生药和中药处方为基础的药品、抗生素制剂、化学疗法药剂、生物学制剂、针对寄生动物的药物、针对其它病原生物的药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用药品等。

除了药效成分以外，本发明的口腔内崩解片剂可根据需要包含赋形剂、表面活性剂、润滑剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等药学上可允许的其它任意成分。作为这些任意成分，例如可使用《医药品添加物辞典》(日本药事日报社)、日本药典中记载的该成分。另外，只要可发挥本发明所期望的效果，各成分的配合比例无特殊限制，可由本领域技术人员适宜确定。此外，也可补充添加以下记载的崩解性颗粒组合物中所含的各种崩解剂成分等。这样的口腔内崩解片剂可通过压片等本领域技术人员公知的任意方法来制剂化。

作为其优选的制备方法的实例，可列举出包含下述步骤的制备方法：将崩解性颗粒组合物与药效成分(或含有该药效成分的药物组合物)和其它任意成分混合，使用本领域技术人员公知的适宜的压片机，例如以约1～5kN、优选约2～3kN的压片压缩力将所得的混合物进行压片。或者，也可使用预先对压片机的臼·杵喷雾或涂布硬脂酸镁之类的润滑剂来进行润滑的称为“外部润滑压片法”的方法。因此，本发明也涉及在这样的制备方法中使用的崩解性颗粒组合物。

对药效成分等的形态(状态)无特殊限制，例如可为粉末状态。另外，药效成分等与崩解性颗粒组合物的混合(固体倍散)和压片可由本领域技术人员通过公知的任意手段·方法来实施。此时，可根据给药对象和给药目的等，容易地调整该口腔内崩解片中所含的有效成分量，使得变为适宜的给药用量。

作为片剂等的崩解机制，提出了“毛细作用(wicking)”、“溶胀(swelling)”、“变形(deformation)”和“互斥(排斥，repulsion)”这4种。其中，所谓毛细作用是指，水分经由片剂中所含的崩解剂等成分浸透，结果，片剂中所含的各颗粒间的粘合力减弱而进行崩解的机制。作为促进这样的毛细作用的效果高的崩解剂的代表例，已知有酸式羧甲基纤维素。另外，所谓溶胀是指，水浸透至崩解剂中，结果，崩解剂本身溶胀而进行崩解的机制。

本发明的崩解性颗粒组合物中所含的第一崩解剂成分即酸式羧甲基纤维素是被称为羧甲纤维素的物质，可用作药品添加剂。与酸式羧甲基纤维素同样地，例如，羧甲基纤维素的钙盐和羧甲基纤维素钠的交联物均为水不溶性，且可在片剂等中用作崩解剂。另一方面，羧甲基纤维素的钠盐为水溶性，可用于粘合剂等目的。需说明的是，有时也将羧甲基纤维素的盐记载为羧甲纤维素。

另外，作为本发明的崩解性颗粒组合物的第二崩解剂成分，可使用酸式羧甲基纤维素以外的本领域技术人员公知的任意崩解剂。但是，为了获得如上所示的不同崩解机制的复合效果，优选使用促进毛细作用以外的机制(例如，溶胀)的效果优异的崩解剂作为第二崩解剂成分。作为这样的崩解剂的优选例，可列举出：交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和淀粉等。需说明的是，交聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物的通称，交联羧甲纤维素钠为羧甲基纤维素钠的交联物的通称。

其中，优选选自交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素或羧甲基纤维素钙的一种或两种以上的任意组合。

此外，包含本领域技术人员公知的任意化合物作为赋形剂。作为其代表例，可列举出：甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、D-葡萄糖醇(麦芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖和麦芽糖等糖或糖醇。此外，作为优选例，可列举出：甘露醇、赤藓糖醇、海藻糖、山梨糖醇和D-葡萄糖醇(麦芽糖醇)。作为赋形剂，也可使用从它们中适当选择的两种以上化合物。

在上述崩解性颗粒组合物中，为了进一步提高本发明的崩解性片剂的特性，优选包含本领域技术人员公知的结晶纤维素。作为其代表例，可列举出：Avicel(FMCCorporation)、Ceolus(旭化成化学)、Vivapur(Rettenmaier)等市售品。

另外，在本发明的崩解性颗粒组合物中，例如为了调整崩解力、粘合力和片剂的服用感等诸特性，也可适宜添加混合本领域技术人员公知的任意成分。作为这样的成分的实例，可列举出：流动化剂、甜味剂、香料和着色料等。

此外，本发明的崩解性颗粒组合物(或口腔内崩解片剂)中，为了发挥所需的较高的崩解性，无须包含现有技术的超速崩解片剂中作为载体而实质上必需的明胶或碳酸氢盐。

本发明的崩解性颗粒组合物中的各成分的配合量可根据各成分的种类、作为崩解性颗粒组合物的使用对象的药效成分的种类和用途、作为最终制品的口腔内崩解片剂的用途等，由本领域技术人员适宜确定。通常，相对于崩解性颗粒组合物的总重量，第一崩解剂成分为10～50重量%，第二崩解剂成分为1～20重量%，赋形剂为30～88重量%的范围，且结晶纤维素为1～40重量%的范围。

本发明的崩解性颗粒组合物可通过本领域技术人员公知的任意方法来制备。例如，可通过二阶段制粒工序或三阶段制粒工序等来制备，所述二阶段制粒工序包含使用任意一种成分或两种成分的第一湿式制粒工序、至少使用在第一湿式制粒工序中所得的制粒物和剩余成分的第二湿式制粒工序，所述三阶段制粒工序包含在第二湿式制粒工序中所得的制粒物中进一步混合成分的第三工序。

除了上述制备方法以外，例如也可通过一起使用全部成分的一阶段的制粒工序来制备本发明的崩解性颗粒组合物。

在上述制备方法中，各制粒工序可通过在水存在下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法(即湿式制粒法)来进行。作为湿式制粒法的具体例，可列举出：喷雾干燥、滚动制粒、搅拌制粒和流化床制粒等喷雾法，冷冻干燥法，以及捏合制粒等，可通过这些本领域技术人员公知的任意方法来制备。

由于酸式羧甲基纤维素等崩解剂为亲水性，所以通过利用湿式制粒，在水存在下进行搅拌等施加物理性力的操作，使颗粒自干燥粉末时的凝聚状态变为更分散的状态。由于进行通过水喷雾的分散化和干燥的流化床制粒、喷雾干燥、滚动制粒和搅拌制粒等可最容易地进行分散，且干燥速度快，所以优选这些方法。

其中，流化床制粒法为一边用暖风吹浮粉末一边喷雾水或含有粘合剂的水溶液等而进行的制粒法，由于喷雾条件等的调节容易等，所以为最优选的方法。

此外，在各制粒工序中，喷雾(spray)速度或气体供给温度、排气温度、气体供给量等诸条件可根据各成分的种类·量等，由本领域技术人员适宜确定。

在各制粒工序的任一工序中，作为喷雾液的介质，例如可列举出：水、乙醇、甲醇和丙酮等药品或食品中可允许的溶剂。或者，作为喷雾液，可列举出：溶解有低于10%的该崩解性颗粒组合物的成分的水溶液等，特别优选水或该水溶液。

需说明的是，上述崩解性颗粒组合物优选具有如下所述的物性：

(1)平均粒径：50～200微米，(2)水分：0.5～6重量%。

需说明的是，这些物性值通过以下的条件·方法进行测定。

平均粒径：使用φ75mm的自动振荡筛(M-2型，筒井理化学器械株式会社)对2g的崩解性颗粒组合物进行测定。

水分：使用卤素水分测定器(HB43型，Mettler Toledo公司)对5g的崩解性颗粒组合物进行测定。

需说明的是，在本说明书中引用的全部现有技术文献的记载内容作为参照引入本说明书中。

下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。

实施例

[崩解性颗粒组合物的制备]

作为第一湿式制粒工序，将280g的甘露醇(D-甘露醇，Merck株式会社)、75g的羧甲纤维素(NS-300，五德药品株式会社)、100g的结晶纤维素(Ceolus PH-101，旭化成化学株式会社)投入至流化床制粒机(LAB-1，株式会社Powrex)中，以24g/分钟的速度喷雾240g的纯化水，由此进行制粒，并且作为第二湿式制粒工序，添加40g的交聚维酮(Polyplasdone INF-10，ISP Japan株式会社)，以10g/分钟喷雾300g的纯化水，由此获得了制粒物(本发明的崩解性颗粒组合物)。需说明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒径：93微米，(2)水分：2.3重量%。

[口腔内崩解片剂的制备]

在99.2重量份的所得制粒物中加入0.4重量份的作为润滑剂的硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)、0.3份的蔗糖素(Saneigenffi株式会社))并混合，使用旋转式压片机(HT-EX12SS-U，株式会社畑铁工所)，在2kN和3kN的压片压缩力下进行压片，获得了直径为4.0mm、圆边平片、重量为17～30mg的本发明实施例1～5的片剂。将这些的各片剂中的各种的物性值和特性示于以下的表1中。

[表1]

表1所示的结果显示出：本发明口腔内崩解片剂具备具有极短的水中崩解时间和口腔内崩解时间的优异的崩解性。

产业上的可利用性

通过本发明，可提供一种口腔内崩解片剂(超速崩解片剂)，其不仅具有难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等可安全地服用且不需要水即可容易地服用的便利性，而且具有可确保拒绝服药的倾向强的患者确实服药的极高崩解性(短的崩解时间)，且兼具可期待将片剂的破裂缺损减少至实用水平的程度的片剂硬度。

Claims (10)

1.口腔内崩解片剂，其中，比表面积为1.50～2.50mm²/mg和重量为10～50mg。

2.权利要求1所述的口腔内崩解片剂，其中，直径为4mm以下的剂型是圆边平片。

3.权利要求1或2所述的口腔内崩解片剂，其中，片剂硬度为10N～21N。

4.权利要求1～3的任一项中所述的口腔内崩解片剂，其中，水中崩解时间为7秒以下、且口腔内崩解时间为5秒以下。

5.权利要求1～4的任一项中所述的口腔内崩解片剂，其包含：由酸式羧甲基纤维素构成的第一崩解剂成分、结晶纤维素，不含碳酸氢盐。

6.权利要求1～5的任一项中所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其包含：将崩解性颗粒组合物与药效成分混合，将所得的混合物进行压片。

7.权利要求6所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其在制备崩解性颗粒组合物时包含湿式制粒工序。

8.权利要求6或7所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其在制备崩解性颗粒组合物时包含二阶段制粒工序。

9.权利要求6～8的任一项中所述的口腔内崩解片剂的制备方法，其中，施加2～3kN的压片压缩力进行压片。

10.崩解性颗粒组合物，其用于权利要求6～9的任一项中所述的口腔内崩解片剂的制备方法，且包含由酸式羧甲基纤维素构成的第一崩解剂成分。