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CN103118662A - 制备冻干速溶多相剂型的方法 - Google Patents

制备冻干速溶多相剂型的方法 Download PDF

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CN103118662A CN2011800243737A CN201180024373A CN103118662A CN 103118662 A CN103118662 A CN 103118662A CN 2011800243737 A CN2011800243737 A CN 2011800243737A CN 201180024373 A CN201180024373 A CN 201180024373A CN 103118662 A CN103118662 A CN 103118662A
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Abstract

一种用于递送药用活性成分的多相冻干速溶剂型(FDDF)，其通过序贯给予含有非胶凝基质成形剂的制剂和含有胶凝明胶的制剂进行制备。

Description

制备冻干速溶多相剂型的方法
技术领域
本公开涉及通过序贯给予含有产生多相片剂的基质成形剂的制剂制备用于递送药用活性成分的冻干速溶剂型(FDDF)的方法。更具体地讲，本发明涉及采用基质成形剂的至少两种制剂制备冻干的FDDF，以产生商业上可行的多相剂型，所述两种制剂中的至少一种为含有非胶凝基质成形剂的制剂和另一种为含有胶凝基质成形剂的制剂。
背景
各种各样用于口服摄取的剂型为已知的，并且在医学领域易于得到。这些剂型中最常见的为片剂。药用片剂的主要限制包括由于吞服困难造成的差的患者依从性和活性成分因片剂的低效溶出导致生物利用度不足。
速溶剂型(FDDFs)使用便利并且通常用于解决患者依从性的问题。存在许多形式的FDDFs，例如包含大量毛细作用(wicking)/崩解剂的“软”压制片剂、包含大量泡腾剂的片剂和冻干片剂。最常见地，被设计在口腔释放活性成分的冻干的速溶剂型，使用基于速溶明胶的基质配制。这些剂型为熟知的，并可用于递送广泛范围的药物。大多数速溶剂型采用明胶和甘露醇作为载体或基质成形剂。(Seagar, H., “Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form,”J. Pharm. Pharmaco, 第50卷, 第375-382页(1998))。典型地，明胶用于给予剂型足够的强度，以防止在自包装去除期间的破损，但是一旦置于口中，明胶使得剂型立即溶解。在加工处理期间，所给予的溶液/混悬液优选地经通过气态介质进行冻结。这用于快速固定溶液/混悬液，从而改进制备效率。
冻干剂型可通过控制制剂中的结构成型剂(最常用的为明胶)的量和类型来改变。然而，已经发现，这样的处理往往干扰微妙的粘度平衡、可接受的给药温度、给药期间对微生物生长的易感性和单位崩解时间。所有这些对于得到商业上可行的FDDF是关键的。
通过冷冻干燥法制备的FDDFs例如Zydis?剂型通常为优选的。它们具有以下明显优势：崩解时间更加快速(即少于5秒，而松散压缩片剂为1分钟)、口感更光滑(即没有与压制片剂中高毛细作用试剂(high wicking agents)有关的砂砾感)、改善的胃前吸收(pregastric absorption) (从而减少某些药物的副作用)和存储选项(storage options)增加。
水解的哺乳动物明胶通常为FDDFs中基质成形剂的选择，因为其在冷却时快速胶凝。然而，对于使用胶凝基质成形剂制备生物制品或其中需要减少给药温度以在加工处理期间保持生物、物理和化学稳定性的其它产品方面存在一些问题。对于具有这些特性的产品，选择在冷却时不易于胶凝的基质成形剂，例如非胶凝鱼明胶和支链淀粉。如在WO 00/61117和WO 00/50013中公开的那样。然而，存在与使用非胶凝基质成形剂有关的其它问题。含有这些非胶凝剂的制剂一般不坚固，并在冻结期间通过气态冷却介质时造成表面变形。这些表面变形表现为裂缝、结块或结节，并且通常影响患者的依从性。因此，需要设计一种将凝胶和非胶凝基质成形剂两者的优势结合起来的方法。
目前，也需要制备以FDDFs存在的组合药用产品。在最近几年，组合药用产品对于治疗多种疾病状态或伴随副作用减少的相同疾病已经变为越来越受欢迎。最近投放市场的组合产品包括：来自Eli Lilly的用于两极型忧郁症的Symbyax?、来自Novartis的用于高血压的Lotrel?和来自Pfizer的用于心血管的Caduet?。然而，组合产品如FDDFs已经难以有效制备，这部分是因为FDDF的典型制备步骤，即其中必须制备水性溶液/混悬液，且然后在冷冻干燥之前给予到预制的泡罩内。这种水性溶液/混悬液必须在整个给药过程为化学和形态学上稳定的，这可能对于开发组合产品是成问题的。因此，需要制备控制和有效消除用于剂型的某些活性成分固有的不相容性的冻干FDDF。
更有甚者，在冻干的FDDFs配制期间控制和有效消除活性成分与赋形剂之间和多种赋形剂之间的不相容性的FDDF将是迫切需要的。例如，优选的矫味剂、甜味剂、着色剂和缓冲系统可能与活性溶液剂不相容。关于赋形剂，由枸橼酸和碳酸氢钠组成的泡腾剂对(effervescent couple)不能配制为单一水性溶液/混悬液，但是在配制具有增强的药物吸收的FDDF系统中可为优选的。
也需要可含有多种特定活性药用成分，伴有或没有改性的释放涂层(release coating)的FDDF。特别是，在一个FDDF中具有不同释放特性，即立即释放和延长释放的组合应为合乎需要的。
美国专利第5039540号讲授了制备具有足够刚性的用于携带和给予选自以下的活性物质的载体材料的方法：药物、营养物、维生素、生物活性化合物、食品及其组合。本发明具有有限的应用，因为非常少的药用活性物质不溶混于用于制药处理的有机溶剂中。如果活性物质即使微溶于有机溶剂中，活性物质将在脱水过程期间被提取，从而损害成品的剂量均匀性。而且，该参考文献具体指明所公开的发明与冻干过程没有什么相似性。
WO 2004/066924公开了包含至少两层的药用剂型，其中质子泵抑制剂在一个独特的层和铝、镁或钙抗酸盐在第二个不同的层。这种剂型可咀嚼或快速崩解。没有提及制备可在口腔崩解的冻干FDDF的方法。而且，没有公开通过序贯给予分开的溶液/混悬液的FDDF的制备。
WO 2006/063189公开了含有至少一个树胶层和至少一个速溶片层的多层药物递送系统。这种片层含有治疗有效量的药物，其在咀嚼时容易破裂，从而引起药物释放。没有公开包含多个和依序给药层的FDDF。
本公开使用至少两种制剂的组合，一种制剂含有胶凝基质成形剂和另一种制剂含有非胶凝基质成形剂，它们循序地在各层给药以把FDDF的用途优化和扩展至新的和潜在的先前不相容的试剂和扩展至更有效的包装。这是现有技术发展水平的重大进步。
发明概述
本公开的一个实施方案涉及制备用于递送药用活性成分的多相速溶剂型的方法，所述方法包括以下序贯步骤：(a) 向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂；(b) 向所述预成型的模具中给予包含胶凝基质成形剂的制剂；和(c) 冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，以形成多相速溶剂型。
在本公开的某些实施方案中，所述每一种制剂也可含有甘露醇和水。在某些实施方案中，非胶凝基质成形剂以基于步骤(a)的制剂重量约1%-约20%范围内的量存在，甘露醇以基于步骤(a)的制剂重量约0%-约10%范围内的量存在，和/或水以基于步骤(a)的制剂重量约50%-约98%范围内的量存在。在某些实施方案中，胶凝基质成形剂以基于步骤(b)的制剂重量约0.2%-约15%范围内的量存在，甘露醇以基于步骤(b)的制剂重量约1%-约10%范围内的量存在，和/或水以基于步骤(b)的制剂重量约50%-约98%范围内的量存在。
在本公开的某些实施方案中，步骤(a)在约1℃-约30℃范围内的温度下实施，和/或步骤(b)在约15℃-约30℃范围内的温度下实施。
本公开的方法包括几个任选的子步骤和步骤例如在步骤(c)之前冻结步骤(a)和(b)的制剂，并将步骤(a)和(b)中的一个或两者重复至少一次。
本公开也涉及按照本发明的方法制备的多相速溶剂型。
本公开也涉及用于递送药用活性成分的多相冻干的速溶剂型，其包含：(a) 至少一个胶凝的基质层；和(b) 至少一个非胶凝的基质层。在某些优选的实施方案中，胶凝的基质层与非胶凝的基质层的重量比为约1:5-约5:1。
本公开试图解决本领域的上述问题，即开发可成功和有效制备的FDDF，并且通过其多相形式，使得能够：制备组合产品，包括要在同一剂型中递送的先前不相容的赋形剂和/或活性成分的组合和具有不同释放特性的制剂的组合。
发明详述
第一个实施方案涉及制备用于递送药用活性成分的多相速溶剂型的方法，所述方法包括以下序贯步骤：(a) 向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂；(b) 向所述预成型的模具中给予包含胶凝基质成形剂的制剂；和(c) 冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，以形成多相速溶剂型。换言之，在冷冻干燥之前提供和序贯给予两种或更多种单一制剂。本文使用的“序贯给予”或“依序给予”指的是给予一种包含至少一种基质成形剂的制剂，随后给予另一种包含至少一种基质成形剂的制剂的方法，使得这两种制剂在不同的时间给予，并且可在不同条件下，例如在不同温度下给予。
在本方法的第一个步骤中，向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂。如本文使用的“非胶凝基质成形剂”指的是具有5℃下的粘度与25℃下的粘度的比率为4或少于4的聚合物。粘度可通过HaakeTM粘度计或其它常规粘度计，使用同心圆筒或其他配置进行测定。聚合物为凝胶还是非胶凝基质成形剂不仅取决于化学性质，而且取决于浓度和其它制剂组分。事实上，依分子改性(例如通过水解解聚，或者侧链基团的衍生化)、浓度以及没有可诱导凝胶化的其它分子(例如钾离子(对于角叉菜胶)、钙离子(对于藻酸盐))而定，几乎全部的胶凝聚合物可转化为非胶凝聚合物，此时不发生凝胶化，并且聚合物在制剂中起增稠剂作用。
本文使用的“给予”指的是储存溶液或混悬液的预定等分试样。本文使用的“预成型的模具”指的是可向其中储存水性溶液或混悬液并随后在其中冷冻干燥的任何合适的容器或隔室；在本公开的某些优选实施方案中，预成型的模具为具有一个或更多个泡袋(blister pockets)的泡罩包装。步骤(a)的制剂，在进一步加工处理即冷冻干燥时，形成本发明的多相速溶剂型的第一层。
任何常规的非胶凝基质成形剂可用于本发明的目的。合适的非胶凝基质成形剂包括，但不限于非胶凝明胶、改性淀粉、支链淀粉、非胶凝鱼明胶、麦芽糖糊精、低分子量葡聚糖、淀粉醚、低到中等分子量的纤维素羧甲醚，及其组合。存在于步骤(a)的制剂中的非胶凝基质成形剂的量，基于步骤(a)制剂的重量计，优选地在约1%-约20%，更优选地在约2%-约15%，和最优选地在约4%-约10%的范围内。
步骤(a)的制剂通常以溶液或混悬液的形式存在。因此，在制剂中也存在溶剂。一旦制剂的最终组成，即要存在的药用活性成分、赋形剂等为已知的，合适的溶剂可由本领域的普通技术人员容易地选择。优选的溶剂包括乙醇、异丙醇、其它低级链烷醇和水，并且更优选地为水。存在于步骤(a)的制剂中的溶剂，优选地为水的量，基于步骤(a)的制剂的重量计，优选地在约50%-约98%，更优选地在约65%-约98%，和最优选地在约75%-约95%的范围内。
步骤(a)的制剂也可含有另外的药学上可接受的试剂或赋形剂。这类另外的药学上可接受的试剂或赋形剂包括，但不限于糖，例如甘露醇、葡萄糖和乳糖；无机盐，例如氯化钠和硅酸铝；哺乳动物来源的明胶、鱼明胶、改性淀粉、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、粘度增强剂、着色剂、矫味剂、pH改性剂、甜味剂、味道掩蔽剂，及其组合。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色氧化铁，以及FD & C染料例如FD & C Blue 2号和FD & C Red 40号，及其组合。合适的矫味剂包括薄荷、覆盆子、甘草、橙子、柠檬、葡萄柚、焦糖、香草、樱桃和葡萄味香料以及这些矫味剂的组合。合适的pH改性剂包括枸橼酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸和氢氧化钠及其组合。合适的甜味剂包括阿斯巴甜、安赛蜜K (acesulfame K)和奇异果甜蛋白(thaumatin)，及其组合。合适的味道掩蔽剂包括碳酸氢钠、离子交换树脂、环糊精包合物、吸附物或微囊化活性剂，及其组合。如果需要，本领域的普通技术人员可易于确定这些不同的另外赋形剂的合适量。甘露醇，其为具有式(C6H8(OH)6)并且为本领域技术人员通常已知的有机化合物，为优选的另外的药学上可接受的试剂。当存在时，另外的药学上可接受的试剂，优选地为甘露醇，以基于步骤(a)的制剂的重量计，优选地在约0%-约10%，更优选地在约2%-约8%，和最优选地在约3%-约6%范围内的量存在于步骤(a)的制剂中。
步骤(a)的制剂也可含有药用活性成分。本文使用的“药用活性成分”指的是可用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的药品。任何药用活性成分可用于本发明的目的。当然，本领域的普通技术人员将易于理解，某些药用活性成分比对于例如步骤(b)的胶凝基质成形剂更适合用于步骤(a)的制剂的非胶凝基质成形剂。合适的药用活性成分包括，但不限于：镇痛药和抗炎药、抗酸剂、驱虫剂、抗心律失常药、抗菌剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药物、止泻剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗痛风药、抗高血压药、抗疟药、抗偏头痛药物、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药和免疫抑制剂、抗原虫药(anti-protazoal agent)、抗风湿药、抗甲状腺药物、抗病毒药、抗焦虑药、镇静剂、安眠药和神经松弛剂、β受体阻滞剂、心脏正性肌力药(cardiac inotropic agents)、皮质类固醇、镇咳药、细胞毒素、减充血药、利尿剂、酶、抗帕金森病药、肠胃病药物、组胺受体拮抗剂、调血脂药、局部麻醉剂、神经肌肉剂、硝酸酯和抗心绞痛药物、营养剂、阿片类镇痛药、口服疫苗、蛋白质、肽和重组药物、性激素和避孕药、杀精剂和兴奋剂、及其组合。这些活性成分的具体实例的列表可见于美国专利第6709669号，其通过引用结合到本文中。当存在时，药用活性成分以显示如通过临床研究建立的需要的生理效应必要的量存在于步骤(a)的制剂中。本领域的普通技术人员可易于确定包括在按照本公开制备的多相剂型中的合适的活性成分的量。
步骤(a)的制剂可通过任何常规方法制备。最典型地，非胶凝基质成形剂、溶剂和任选的成分可于任何温度下，尽管优选地在约40℃-约80℃之间混合在一起以形成溶液。然后可把该溶液冷却至低于环境的温度，优选地为约1℃-约30℃，更优选地为约2℃-约20℃，和最优选地为约5℃-约15℃，届时可加入活性成分。
同样步骤(a)的给予可通过任何已知方法或设备来实现。给予优选地在低于环境的温度下进行，优选地为约2℃-约20℃，和更优选地为约5℃-约15℃。
在一个优选的实施方案中，步骤(a)的制剂包含非胶凝基质成形剂、甘露醇和水，并且在一些实施方案中，还包含另外的药学上可接受的赋形剂。优选地，该制剂包含约1%-约20%的非胶凝基质成形剂、约0%-约10%的甘露醇、约50%-约98%的水、和约0%-约50%的赋形剂，更优选地包含约2%-约15%的非胶凝基质成形剂、约2%-约8%的甘露醇、约65%-约98%的水、约0%-约20%的赋形剂，和最优选地包含约4%-约10%的非胶凝基质成形剂、约3%-约6%的甘露醇、约75%-约95%的水和约0%-约10%的赋形剂。
根据本公开的某些实施方案，步骤(a)在实施步骤(b)之前重复一次或多次。这样，可形成本发明的多相速溶剂型的附加层。对于可使用步骤(a)形成的层数没有限制；然而，步骤(b)必须接着一个或更多个步骤(a) 的实施之后，使得最后一层含有胶凝基质成形剂。
在本发明方法的第二个步骤中，将包含胶凝基质成形剂的制剂给予到预成型的模具中。本文使用的“胶凝基质成形剂”指的是具有5℃下的本体粘度与25℃下的本体粘度的比率为至少5，并且更优选地比率为7.5或以上的聚合物制剂。胶凝聚合物为可形成支撑网状结构的交联的聚合物。它们在“Gels and Jellies,”by James Swarbrick, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 第3卷, 第1875页(2007)中有广泛的讨论。因为步骤(b)在步骤(a)之后进行，含有胶凝基质成形剂的制剂沉积或施予在含有非胶凝基质成形剂的制剂之上。步骤(b)的制剂在随后的加工处理即冷冻干燥时，形成本发明的多相速溶剂型的另一层。
任何常规的胶凝基质成形剂可用于本公开的目的。合适的胶凝基质成形剂包括，但不限于胶凝明胶、角叉菜胶、透明质酸、果胶、淀粉、羧甲基纤维素钠、琼脂、胞外多糖(gellan gum)、瓜尔胶、黄蓍胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、聚丙烯酸、聚乙烯醇、藻酸盐和聚(乙醇酸)，及其组合。存在于步骤(a)的制剂中的胶凝基质成形剂的量，基于步骤(b)的制剂的重量计，优选地在约0.2%-约15%，更优选地在约0.5%-约10%，和最优选地在约1%-约4%的范围内。
步骤(b)的制剂一般以溶液或混悬液的形式存在。因此，在制剂中也存在溶剂。一旦制剂的最终组成，即要存在的药用活性成分、赋形剂等为已知的，合适的溶剂可由本领域的普通技术人员容易地选择。优选的溶剂包括乙醇、异丙醇和水，并且更优选地为水。存在于步骤(b)的制剂中的溶剂的量，基于步骤(b)的制剂的重量计，优选地在约50%-约98%，更优选地在约65%-约98%，和最优选地在约75%-约95%的范围内。
步骤(b)的制剂也可含有如以上定义的另外的药学上可接受的试剂或赋形剂。当存在时，另外药学上可接受的试剂，优选地为甘露醇，以基于步骤(b)的制剂的重量，优选地在约1%-约10%，更优选地在约2%-约8%，和最优选地在约3%-约6%范围内的量存在于步骤(b)的制剂中。
步骤(b)的制剂也可含有如以上定义的药用活性成分。当存在时，药用活性成分以显示如通过临床研究建立的需要的生理效应必要的量存在于步骤(b)的制剂中。本领域的普通技术人员可易于确定包括在按照本公开制备的多相剂型中的活性成分的合适量。
步骤(b)的制剂可通过任何常规方法制备。最典型地，胶凝基质成形剂、溶剂和任选的成分可于任何温度下，尽管优选地在约40℃-约80℃之间混合在一起以形成溶液。然后可把该溶液冷却至环境温度，优选地为约15℃-约30℃，和更优选地为约20℃-约30℃，届时可加入活性成分。
同样步骤(b)的给予可通过任何已知方法或设备来实现。给予优选地在制备后制剂冷却到的相同温度下进行，优选地为约20℃-约30℃。
在一个优选的实施方案中，步骤(b)的制剂包含胶凝明胶、甘露醇和水，并且在一些实施方案中，还包含另外的药学上可接受的赋形剂。更优选地，该制剂包含约0.2%-约15%的胶凝明胶、约1%-约10%的甘露醇、约50%-约98%的水、和约0%-约50%的赋形剂，还更优选地包含约0.5%-约10%的胶凝明胶、约2%-约8%的甘露醇、约65%-约98%的水、约0%-约20%的赋形剂，和最优选地包含约1%-约4%的胶凝明胶、约3%-约6%的甘露醇、约75%-约95%的水和约0%-约10%的赋形剂。
根据本发明的某些实施方案，步骤(b)在实施步骤(c)之前重复一次或多次。这样，可形成本发明的多相速溶剂型的附加层。步骤(b)可重复一次或多次而不管是否也重复步骤(a)。优选地，步骤(b)重复不多于4次而不同样地重复步骤(a)。
在本发明的第三个步骤中，将在步骤(a)和(b)中给予的制剂冷冻干燥，形成多相速溶剂型。在一个优选的实施方案中，步骤(c)包含以下子步骤：(c1) 冻结在步骤(a)和(b)中给予的剂型，并然后(c2) 冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，形成本发明的多相速溶剂型。一般地，在预成型的模具中给予的制剂通过本领域已知的任何手段进行冻结，例如使其通过液氮通道(tunnel)优选地约1-约10分钟。本领域的普通技术人员应易于理解使其通过通道的速度。然后在预成型的模具中所给予的制剂在真空下冷冻干燥。
本公开的第二个实施方案涉及按照本公开的第一个实施方案的方法制备的多相速溶剂型。并且本公开的第三个实施方案涉及用于递送药用活性成分的多相冻干的速溶剂型，其包含：(a) 至少一个胶凝的基质层；和(b) 至少一个非胶凝的基质层。
本文使用的术语“非胶凝的基质层”指的是在预成型的模具中形成的层，所述层包含非胶凝基质成形剂，和任选地包含溶剂、药用活性成分、赋形剂和/或其它的基质成形剂，它们已优选地序贯给予到预成型的模具中，如以上对于本公开的第一个实施方案说明的那样进行冻结和冷冻干燥。在一个优选的实施方案中，非胶凝的基质层由包含非胶凝基质成形剂、甘露醇和水的制剂组成。
也如本文使用的术语“胶凝的基质层”指的是在预成型的模具中形成的层，所述层包含胶凝基质成形剂，和任选地包含溶剂、药用活性成分、赋形剂和/或另外的药学上可接受的试剂，它们已优选地序贯给予到预成型的模具中，如以上对于本公开的第一个实施方案说明的那样进行冻结和冷冻干燥。在一个优选的实施方案中，胶凝的基质层由包含胶凝明胶、甘露醇和水的制剂组成。
以上关于药用活性成分、胶凝基质成形剂、非胶凝基质成形剂、预成型的模具、另外的药学上可接受的试剂、赋形剂、成分等指出的细节对于本公开的第二和第三个实施方案与本公开的第一个实施方案相同。
在本公开的第二和第三个实施方案的多相冻干速溶剂型中，胶凝的基质层与非胶凝的基质层的重量比优选地在约1:5-约5:1的范围内，更优选地在约1:4-约4:1的范围内，和最优选地在约1:2-约2:1的范围内。
本发明的剂型为速溶剂型，并且因此具有更快速崩解时间的独特优势。给药途径可为口服、阴道或鼻，尽管优选地为口服。一旦置于口腔并与唾液接触，剂型可在约1-约60秒内，优选地在约1-约30秒内，更优选地在约1-约10秒内，和最优选地在少于约5秒内崩解。本发明的剂型与在英国专利第1548022号中描述的剂型类似，就是说固体速溶剂型包含活性成分与水溶性或水可分散性载体的网状结构，载体对活性成分为惰性的，网状结构已经通过使溶剂自固态组合物升华而得到，所述组合物包含活性成分和在溶剂中的载体溶液。然而，‘022专利没有提供关于多相形式制剂的指导或建议。
事实上，本发明的多相剂型为优良的递送系统，因为其由至少两个不同的层组成。因此，有可能使用两种不相容的活性成分或赋形剂，因为一种活性成分可置于一层中而另一种活性成分可置于另一层中。另外，有可能采取使用胶凝明胶作为基质成形剂，即在所制备的片剂上具有最小的表面变形的优点，以及采取使用非胶凝基质成形剂，即对于生物制品有效的优点。换句话说，在冻干制剂可获得凝胶和非胶凝基质成形剂两者的优势。
实施例
本发明不限于任何具体药物，但是解决某些药物配制成FDDF时的问题。以下实施例将说明本发明在一些优选的实施方案中的实践。在权利要求范围内的其它实施方案对本领域技术人员而言将是显而易见的。
实施例1
制备如在Seagar, H., “Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form,”J. Pharm. Pharmaco, 第50卷, 第375-382页(1998)中描述的，本领域已知种类的冻干FDDF，但两种制剂含有基质成形剂。制备具有在以下表1中显示的组成的制剂1a (非凝胶)和制剂1b (凝胶)。首先，通过混合改性淀粉、甘露醇和水，并把混合物加热至75℃保持15分钟，制备制剂1a。随后把该溶液用冷水浴冷却至5℃，并保持在5℃下，同时使用半自动Hamilton计量泵把制剂1a给予到400个泡罩袋中，每剂配药150 mg。通过混合明胶、甘露醇和水，并把混合物加热至60℃保持15分钟制备制剂1b。随后把该溶液用冷水浴冷却至环境温度，例如20-25℃，并保持在环境温度下，同时将其在400个泡罩袋中给予到制剂1a的层上，因此形成两层。然后使所给予的制剂通过具有预设温度为-80℃的液氮冻结通道3.25分钟进行快速冻结。所冻结的单元随后用具有搁板温度(shelf temperature)为0℃和室压力为0.5毫巴的Usiforid SMH90冷冻干燥机进行冷冻干燥6小时。对冻干的片剂进行目测检查，未发现重大缺陷。当置于37℃下的纯净水中时，通过改进的USP崩解方法测量，片剂在两秒内立即崩解。
比较实施例1
把温度设置为5℃，把300 mg的制剂1a给予泡罩袋中，并在与实施例1相同的条件下处理，即冻结、冷冻干燥。以与实施例1中相同的方式对冻干的片剂进行检查。在75%的片剂中发现明显的表面结块(>2 mm)。
实施例2
使用具有在以下表1中显示的组成的制剂2a (非凝胶)和制剂2b (凝胶)制备多相冻干的FDDF。通过混合改性淀粉、甘露醇和水，并把混合物加热至60℃保持15分钟制备总计150 mg的制剂2a。随后把该溶液用冷水浴冷却至5℃，并保持在5℃下，同时使用半自动Hamilton计量泵把制剂2a给予到400个泡罩袋中，每剂配药150 mg。通过混合明胶、甘露醇和水，并把混合物加热至60℃保持15分钟制备制剂2b。随后把该溶液用冷水浴冷却至环境温度，例如20-30℃，并保持在环境温度下，同时将其在400个泡袋中给予到制剂2a的层上，因此形成两层。泡罩袋随后以与实施例1中相同的方式进行处理。
对冻干的片剂检查表面缺陷；在制备的FDDFs上未发现重大缺陷。如通过改进的USP崩解方法测量的那样，FDDFs的崩解时间少于2秒。
用总计150 mg的制剂2a制备另一种多相冻干的FDDF，制剂2a被制备并用冷水浴冷却至5℃，并保持在5℃下，同时给予到400个泡罩袋中。通过混合明胶、甘露醇和水，并把混合物加热至60℃保持15分钟制备制剂2c (参见以下表1)。随后把该溶液用冷水浴冷却至环境温度，例如20-30℃，并保持在环境温度下，同时将其给予到制剂2a的层上。泡袋随后以与实施例1中相同的方式进行处理。
对冻干的片剂检查表面缺陷；在制备的FDDFs上未发现重大缺陷。如通过改进的USP崩解方法测量的那样，FDDFs的崩解时间少于2秒。
比较实施例2
用总计150 mg的制剂2a (非凝胶)，将其在5℃下给予到380个泡罩袋中，制备多相冻干的FDDF。接着，将以与制剂2c相同的方式制备的总计150 mg的制剂2d (非凝胶)在环境温度下给予到制剂2a的层上。制剂2a和2d的组成显示在以下表1中。检查冻干的片剂并在5%的片剂发现表面结块。如通过改进的USP崩解试验方法测量的那样，这种片剂具有少于1秒的崩解时间。
实施例3
本发明的多相冻干的FDDF然后被测试工业适用性。制剂3a和3b的组成显示在以下表1中。使用总计50 kg的制剂3a制备片剂，制剂3a通过混合明胶、甘露醇和水，并使用60升BecomixTM混合器把混合物加热至60℃保持60分钟来制备。随后把该溶液用冷水浴冷却至10℃，并保持在10℃下，同时把制剂3a给予到33600个泡罩袋中，随后立即给予总计50 kg的制剂3b，制剂3b以与制剂3a相同的方式制备，但是冷却至23℃，环境温度，高于环境温度下的制剂3a。泡罩袋随后以与实施例1中相同的方式处理。对冻干的片剂检查表面缺陷，并且99.98%没有任何缺陷，包括在单元上面的裂缝、结块，凸现的冻胀。
表1：制剂
Figure 2011800243737100002DEST_PATH_IMAGE002
因此，对于序贯给予包含非胶凝基质成形剂的制剂和包含胶凝明胶的制剂用于制备冻干的FDDFs存在许多优势。生成的多相冻干的FDDF使得在现有技术中未知或没有建议的剂型的某些用途成为可能。
本文公开的优选实施方案的许多改变、修改和变化对本领域技术人员是显而易见的，并且它们全部预期和设想处于权利要求的本发明的精神和范围内。例如，尽管具体实施方案已进行了详细描述，本领域的技术人员应理解，前述的实施方案和变体可被修改以加入各种类型的取代、另外或备选材料。因此，即使本文仅描述了本发明的很少的变化，应该理解，实践这样另外的修改和变化及其等价物处于如在以下权利要求书中定义的本发明的精神和范围内。本文引用的所有专利申请、专利及其它出版物通过引用以其全文结合到本文中。

Claims (21)

1. 一种制备用于递送药用活性成分的多相速溶剂型的方法，所述方法包括以下序贯步骤：
(a) 向预成型的模具中给予包含非胶凝基质成形剂的制剂；
(b) 向所述预成型的模具中给予包含胶凝基质成形剂的制剂；和
(c) 冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂，以形成多相速溶剂型。
2. 依据权利要求1的方法，其中步骤(a)的制剂包含非胶凝基质成形剂、甘露醇和水。
3. 依据权利要求1的方法，其中所述非胶凝基质成形剂选自非胶凝明胶、改性淀粉及其组合。
4. 依据权利要求3的方法，其中至少一种非胶凝明胶为支链淀粉。
5. 依据权利要求1的方法，其中所述非胶凝基质成形剂以基于步骤(a)的制剂重量计的约1%-约20%范围内的量存在。
6. 依据权利要求2的方法，其中甘露醇以基于步骤(a)的制剂重量计的约0%-约10%范围内的量存在。
7. 依据权利要求2的方法，其中水以基于步骤(a)的制剂重量计的约50%-约98%范围内的量存在。
8. 依据权利要求1的方法，其中步骤(a)在约2℃-约20℃范围内的温度下实施。
9. 依据权利要求1的方法，其中步骤(b)的制剂包含胶凝基质成形剂、甘露醇和水。
10. 依据权利要求1的方法，其中胶凝基质成形剂选自胶凝明胶，或者具有5℃下的粘度与25℃下的粘度的比率为4或少于4的胶凝聚合物，及其组合。
11. 依据权利要求1的方法，其中所述胶凝基质成形剂以基于步骤(b)的制剂重量计的约0.2%-约15%范围内的量存在。
12. 依据权利要求8的方法，其中甘露醇以基于步骤(b)的制剂重量计的约1%-约10%范围内的量存在。
13. 依据权利要求8的方法，其中水以基于步骤(b)的制剂重量计的约50%-约98%范围内的量存在。
14. 依据权利要求1的方法，其中步骤(b)在约15℃-约30℃范围内的温度下实施。
15. 依据权利要求1的方法，其中步骤(c)包含以下子步骤：(c1) 在预成型的模具中冻结在步骤(a)和(b)中给予的制剂，和(c2) 冷冻干燥在步骤(a)和(b)中给予的制剂。
16. 依据权利要求1的方法，所述方法进一步包含在步骤(b)之前重复步骤(a)至少一次。
17. 依据权利要求1的方法，所述方法进一步包含在步骤(c)之前重复步骤(b)至少一次。
18. 依据权利要求15的方法，所述方法进一步包含在步骤(c)之前重复步骤(b)至少一次。
19. 一种依据权利要求1的方法制备的多相速溶剂型。
20. 一种用于递送药用活性成分的多相冻干速溶剂型，其包含：
(a) 至少一个胶凝基质层；和
(b) 至少一个非胶凝基质层。
21. 依据权利要求19的多相冻干速溶剂型，其中胶凝基质层与非胶凝基质层的重量比为约1:1。
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