UA57717C2 - Похідні (імідазол-5-іл)метил-2-хінолінону, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нових сполук формули (І), в яких пунктирними лініями позначені необов'язкові зв'язки; Х - кисень або сірка; R1 - водень, С1-12 алкіл, Аrl, Аr2C1-6алкіл, хінолінілС1-6алкіл, піридилС1-6алкіл, гідроксиС1-6алкіл, С1-6алкілоксиС1-6алкіл, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, або радикал, що має формулу Alk1-C(=O)-R9, Alk1-S(O)-R9 або Alk1-S(O)2-R9, R2 , R3 і R16 кожний незалежно є воднем, гідрокси, гало, ціано, С 1-6алкілом, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, С 1-6алкілоксиС1-6алкілокси, аміноС1-6алкілокси, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілокси, Аr2, Аr2С1-6алкілом, Аr2окси, Аr2С1-6алкілокси, гідроксикарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом, тригалометилом, тригалометокси, С2-6алкенілом, R4 і R5 кожний незалежно є воднем, гало, Ar1, С1-6алкілом, гідроксиС1-6алкілом, С1-6алкілоксиС1-6алкілом, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, аміно, гідроксикарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6алкілS(O)С1-6алкілом або С1-6алкілом, S(О)2С1-6алкіл; R6 і R7 кожний незалежно є воднем, гало, ціано, С1-6алкілом, 4,4-диметилоксазолілом; С1-6алкілокси або Аr2oкси; R8 - водень, С1-6алкіл, ціано, гідроксикарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкіл-карбонілС1-6алкіл, ціаноС1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбонілС1-6алкіл, карбоксиС1-6алкіл, гідроксиС1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл, імідазоліл, галоС1-6алкіл, С1-6алкілоксиС1-6алкіл, амінокарбонілС1-6алкіл, або радикал, що має формулу -О-R10, -S-R10, -N-R11R12, R17 - водень, гало, ціано, С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, Ar1; R18 - водень, С1-6алкіл, С1-6алкілокси або гало; R19 - водень або С1-6алкіл; які мають активність пригнічення фарнезіл трансферази; способу їх отримання, та їх застосування в медицині.

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новьім производньм (имидазол 5-ил) метил-2-хинолинона, их 2 получению, а также фармацевтическим соединениям, содержащим указаннье новье составьі, применению зтих составов в качестве лекарственньїх препаратов, а также методам лечения путем применения указанньїх препаратов.

Онкогеньі часто кодируют протейновье компоненть! путей сигнальньїх преобразований, что приводит к стимулированию роста клеток и митогенезису. Онкогенная зкспрессия в культивируемьїх клетках приводит к 710 клеточной трансформации, которая характеризуется способностью клеток к перерастанию в мягкий агар и росту клеток как плотньій очаг, что делает контактное ингибирование, проявляющееся в нетрансформированньмх клетках, недостаточной. Мутация и/или сверхокспрессия некоторьх онкогенов часто связано с раковьм заболеванием человека. Определенная группа онкогенов известна как газ и обнаруживается у млекопитающих, птиц, насекомьїх, моллюсках, растениях, грибках и дрожжах. Семейство газ онкогенов млекопитающих состоит 12 из трех основньїх групп (изоформ") Н-газ, К-гав и М-газ онкогенов, Зти кодь! газ-онкогенов для тесно связаннньїх протеинов обьічно известньі как р21 95, Будучи присоединенньми к плазменньм мембранам, мутантнье или онкогеннье формь! р21795 вьурабатьвают сигнал для преобразования и неконтролируеємого роста злокачественньїх опухолевьїх клеток. Для приобретения зтого трансформирующего потенциала исходное го вещество р21795 онко-протеина должно подвергаться ферментно- катализированной фарнезиляции цистеийнового осадка, находящегося в карбоксил-терминальном тетрапептиде. Позтому ингибиторь! знзима, которьій катализирует зту модификацию, фарнезил протеиновая трансфераза, будет препятствовать мембранному присоединению р21795 й блокировать аберрантньй рост газ -трансформированньїх опухолей .

Следовательно, обьічно принято считать, что ингибиторь! фарнезил-трансферазь! могут бьіть очень полезньми су

Как антиканцерогеннье средства для опухолей, в которьхх газ способствуєт трансформации.

Онкогеннье формьї газ, поскольку они подвержень! мутации, часто находят во многих раковьїх заболеваниях і9) человека, особенно в более 5095 раковьїх заболеваний толстой кишки и поджелудочной железь (Копі еї аї.,

Зсіепсе, моІ.260, 1834-1837, 1993), и позтому бьіло вьісказано предположениєе, что ингибиторьї фарнезил трансферазь! могут бьіть очень полезньіми при всех зтих типах злокачественньїх опухолей. ча

В ЕП-0,371,564 описан (1Н-фзол-1-илметил) замещенньй хинолин и производнье хинолинона, которье подавляют плазменную злиминацию ретиноловьх кислот. Некоторье из зтих соединений также обладают -- способностью ингибировать образование андрогенов из о прогестинов й/или ингибировать действие р- ароматического знзимного комплекса.

Неожиданно бьіло обнаружено, что рассматриваемье новье соединения, имеющие все заместитель фенила -

В 4-й позиции 2-хинолиноновой части и в которьїх часть имидазола связана посредством атома углерода с ю остальной частью молекульі, проявляют фарнезил-протеиновую трансферазную активность ингибирования.

Настоящее изобретение включает в себя соединения, имеющие формулу (1): ві і6 4 о їх й дж Кк ще - с в я 7 в її У у хо Хв Хе

Гу в! -І фармацевтически приемлемье кислотнье или основнье дополнительнье соли и стереоизомернье ее - формьїі, где: -к 70 пунктирная линия представляет необязательную связь;

Х - кислород или сера; 7 В - водород, Сі.4о2 алкил, Аг!, Аг2Сі 6 алкил, хинолинил Сі. 6 алкил, пиридил Сі.6 алкил, гидрокси С..6 алкил, С..в алкилокси С. 6 алкил, моно- или ди (С..6 алкил)амино С. в алкил, амино С. в алкил, или радикал, имеющий формулу -АЇК! -С(-0)-К9, -АІк!-5(0)-29 или -АІк!-5(0)5-89, где: АК! является 59 С, валканедиилом;

Ф) ВО -гидрокси, Сі.в6 алкил, Сі.6 алкилокси, амино, Сі валкиламино или Сі.8 алкиламино, замещеннье Св ка алкилоксикарбонилом; 2, ВЗ и 275 каждьй независимо - водород, гидрокси, гало, циано, С. в алкил, Сі. в алкилокси, гидрокси Св бо алкилокси, С.-.6 алкилокси С.у.65 алкилокси, амино С. валкилокси, моно - или ди (Су валкил)амино С. валкилокси,

Аг, Аг2С.і валкил, Аг? окси, Аг? валкилокси, гидроксикарбонил, С. валкилоксикарбонил, тригалометил, тригалометокси, Сов алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или когда на смежньх позициях Р? апа Р, взятьх вместе, может образоваться бивалентньй радикал формуль 65 -0-СН2-о- (71), -0-СНо-СНо-0- (а-2),

-о-сн-сн- (а-3), -0-СнН2-сно- (а-9), -0-СН2-СН2-СНО- (а-5), или -сн-сн-СНАСН- (а-6);

ВЕ и 25 каждьй независимо - водород, гало, Аг, С. валкил, гидрокси Су валкил, Сі валкилоксиС. валкил,

С. двалкилокси, Сі валкилтио, амино, гидроксикарбонил, Су валкилоксикарбонил, Сі валкил З(0) С/валкил или Сі. валкил (0) Су валкил;

Вб и В" каждьй независимо - водород, гало, циано, Сі валкил, Сі валкилокси, Аггокси, тригалометил,

С. валкилтио, ди(Су валкил)амино, или когда на смежньхх позициях Р? апа В", взятьх вместе, может образоваться бивалентньйй радикал, имеющий формулу -0-сН2-0- (с-1), или -сн-СНАСН-СН- (с-2); 28 - водород, Сі .валкил, циано, гидроксикарбонил, С. валкилоксикарбонил, Сі валкил-карбонилсС 1 валкил, цианос); валкил, Сі валкилоксикарбонилс 4 вдалкил, карбоксиС. валкил, гидроксиС. валкил, аминоС. валкил, моно - мли ди(С; валкил)іаминоС. валкил, имидазолил, галоСівалкил, Сі валкил окси Сі валкил, аминокарбонил

Сі валкил, или радикал, имеющий формулу -0-819 (67), -8-810 (р-2), с -м-в11812 (р-3), о где ВЗ - водвород, Су.валкил, Сі валкилкарбонил, Аг, Аг2Су валкил, Сі валкилоксикарбонилсС 1 валкил, или радикал формуль -АІК2- ОВЗ или -АІК2-МВ в 5;

В" - водород, Су валкил, Аг! или Аг2С. валкил; - вд». с с б с б с -карб А, - водород, Сі-валкил, Су. валкилкарбонил, С. валкилоксикарбонил, С. валкиламино-карбонил, Аг",

Аг? Сі.валкил, Сі валкилкарбонилС . валкил, натуральная аминокислота, Аг 'карбонил, Аг? Сі валкилкарбонил, ї- аминокарбонилкарбонил, Сі валкилоксиС. валкил-карбонил, сгидрокси, Сівалкилокси, аминокарбонил, ди(4-валкил)аминосС у валкилкар-бонил, амино, Сі валкиламино, Сі далкилкарбониламино, или радикал, имеющий ї- з5 формулу ю -АІК2-ОВ З или -АІК2-МА А; где дІК2 - Сі валканедиил;

ВЗ - водород, Су. валкил, Сі валкилкарбонил, гидроксиСу валкил, Аг! или Аг?С. валкил; «

В" - водород, Су валкил, Аг! или Аг? Су валкил;

В 5 - водород, Су валкил, Сі валкилкарбонил, Аг или Аг2С. валкил; но) с В!- водород, гало, циано, С. валкил, Сі валкилоксикарбонил, Аг; :з» в'8- водород, Су. валкил, Сі валкилокси или гало;

ВЗ - водород или Су валкил;

Аг - фенил или фенил, замещенньй С. валкилом, гидрокси, амино, а-балкилокси или гало; и 1 Аг - фенил или фенил, замещенньй С. валкилом, гидрокси, амино, С. валкилокси или гало; -1 В" или КЕ? могут бьть также связаньї с одним из атомов азота в имидазольном кольце. В зтом случає водород у азота замещаеєтся В" или В? и значения В и РУ, когда они связань с азотом, ограниченьі! водородом, 7 Аг, Су валкилом, гидроксиС. валкилом, Су валкилокси Су валкилом, Су валкилоксикарбонилом, - 70 С, валкила(О) Су валкилом, Су валкила(О)» Сі валкилом. -ч Упомянутьій вьіше и используемьій в дальнейшем термин "гало" обозначаєт фтор, хлор, бром и йод;

Су валкил обозначаєт насьіщеннье углеводородньсе радикаль! с прямой и разветвленной цепями, имеющие от 1 до б атомов углерода, такие как, например, метил, зтил, пропил, бутил, пентил, гексил и им подобнье;

Сівалкил содержит насьшщеннье углеводородннье радикальй с прямой и разветвленной цепями, как определено в Су. валкиле, а также найвьісшие его гомологи, содержащие 7 или 8 атомов углерода, такие как,

ГФ) например гептил или октил; Сі.12алкил также содержит Сі. валкил и найвьісшие его гомологи, содержащие от 9 т до 12 атомов углерода, например, нонил, децил, ундецил, до-децил; Сі.12балкил также содержит Су. 42алкил и его найвьісшие гомологи, содержащие от 13 до 16 атомов углерода, такие как, например, тридецил, тетрадецил, пентедицил и гек-садецил; Содалкени л обозначает углеводороднье радикальй с прямой и разветвленной бо цепями, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, зтенил, 2-пропенил, З-бутенил, 2-пентенил, З-пентенил, З-метил-2-бутенил и им подобнье; Сі валканедиил обозначаєт бивалентнье насьіщеннье углеводороднье радикаль! с прямой и разветвленной цепями, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-зтанедиил, 1,3-пропанедиил, 1,4-бутанедиил, 1.5-пентанедиил, 1,6-гексанедиийл и их разветвленнье изомерь. Термин "С(-0)" обозначаєт карбонильную бо группу, а "З(0)2" относится к сульфону. Термин "натуральнная аминокислота" обозначает натуральную аминокислоту, которая связана посредством ковалентной амидной связи, образованной в результате потери молекульй водьї между карбоксильной группой аминокислотьії и аминогруппь! остатка молекульі. Примерами натуральньх аминокислот являются глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метио-нин, пролин, фениланалин, триптофан, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин, гистидин. Фармацевтически приемлемая кислота или основнье дополнительнье соли, упомянутье вьше, содержат терапевтически активную нетоксичную кислоту и нетоксичнье основнье дополнительнье соли, которье соединения формуль! (І) способньі образовьвать.

Соединения формуль (І) обладающие свойствами ооснования, могут бьть конвертировань! в их 7/0 фФармацевтически приемлемую кислую дополнительную соль путем обработки указанного основания соответствующей кислотой. Соответствующая кислота представляет собой, например, неорганическую кислоту, такую как галоводородную кислоту, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту; серную; азотную; фосфорную и им подобньюе кислоть; или органические кислоть!, такие как, например, уксусная, пропаноловая, гидроксиуксусная, молчная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. 7/5 бутандиоловая), фумаровая, малеиновая, винная, лимонная, метансульфоновая, зтансульфоновая, бензолсульфоновая, р-толуолсульфоновая, салициловая, р-аминосалициловая и им подобнье кислоть.

Соединения формуль! (І), обладающие кислотньми свойствами, могут бьть конвертировань в их фармацевтически приемлемье основнье дополнительнье соли путем обработки указанньїх кислот соответствующим органическим или неорганическим основанием. Соответствующая оосновная соль 2о представляет собой, например, соль аммония, соли щелочньїх и щелочно-земельньйх металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и им подобнье, соли с органическим основанием, например, соли бензатина, М-метил-О-глюкамина, оксиамина и соли с аминокислотами, например, аргинин, лизин и им подобньєе.

Терминьі "кислая или основная дополнительная соль" обозначает гидратнье и растворимье с об дополнительнье соли, которье соединения формуль (І) способньі образовьшвать. Примерами таких солей являются гидрать, алкоголять! и им подобньєе. і)

Термин "стереохимически изомернье формь соединений формуль (І), используемьій в дальнейшем, определяет все возможнье соединения, состоящие из одинаковьх атомов, связанньїх одинаковьми последовательностями связей, но имеющие различнье взаймо-незаменяемье трехмерньсе структурь, которье ї- зо соединения формульї! (І) могут иметь. Если иное не оговорено или не указано, химический состав соединения включает в себя смесь всех возможньїх стереоизомерньїх форм, которьіе указанноє соединениє может иметь. (87

Указанная смесь может содержать все диастереомерь! и/или знантиомерь! базовой молекулярной структурь ї- указанного компонента. Все стереоизомернье формь! соединений формуль! (І) как в чистом виде, так и в смеси с другими, представляются вьіходящими за границьі обьема настоящего изобретения. -

Некоторье соединения формульі (І) могут также существовать в своих таутомерньїх формах. Такие формьї, ю несмотря на то что они точно не указаньіь в вьішеприведенной формуле, считаются включенньми в обьем настоящего изобретения.

Используемьй в дальнейшем термин "соединения по формуле (1) включаєт в себя фармацевтически приемлемую кислоту или основнье дополнительньсе соли и все стереоизомернье формь!. «

Предпочтительно заместитель ВЗ располагается на 5 или 7 позиции части хинолинона, а заместитель В" ТЗ с располагаєтся на 8 позиции, когда КЗ находится на 7 позиции. а Представляющими интерес соединениями являются соединения по формуле (1), в которьїх Х является ,» кислородом.

Также интересньмми являются соединения по формуле (1), в которьїх пунктирная линия представляет связь для образования двойной связи. 1 Другой заслуживающей внимания группой соеєдинений являются соєдинения по формуле (1), в которьх В ! - - водород, Сівалкил, Сі валкилокси Сі валкил, ди(С- вал-кил)яіамино Сі валкил, или радикал по формуле -АІК-с(50)-89, где АЇК! являєтся метиленом и В 9 являєтся С 18 алкиламином, замещенньм ш- С. далкилоксикарбонилом. - 70 Еще одной группой компонентов, представляющей интерес, являются компоненть! по формуле (1), где ВЗ. - «м водород или гало, а В? является гало, С 4 валкил, Со вал-кенил, Сі валкилокси, тригалометокси или гидрокси

С, валкилокси.

Еще одной группой компонентов, представляющей интерес, являются компоненть! по формуле (1), где В 2 и

ВЗ находятся на смежньх позициях и, взятьіе вместе, образуют бивалентньій радикал по формуле (а-1), (а-2) о или (а-3).

Еще одной группой компонентов, представляющей интерес, являются компоненть! по формуле (1), где В .? ко является водородом, а КЕ" является водородом или С. валкилом.

Еще одной группой компонентов, представляющей интерес, являєтся компоненть! по формуле (1), где В 7 60 является водородом; а КЗ является а-балкилом или гало, предпочтительно хлоро, особенно 4-хлоро.

Особой группой компонентов являются компонентьї по формуле (І), где Б 8 - водород, гидрокси, галосС. валкил, гидроксиС; валкил, цианоСуі валкил, Сі валкилокси-карбонилС у валкил, имидазол, или радикал формуль -МА 872, где КЕ"! - водород или Сі.4оалкил и К/2 - водород, Сі валкил, Сі валкилокси, гидрокси, бь Сі вал-килоксиС. валкилкарбонил, или радикал по формуле-АІК2 -ОБЗ, где ВЗ является водородом или

С. валкилом.

Предпочтительньми компонентами являются компоненть, где Кк 1 - водород, С.валкил,

С, валкилоксиС, балкил, ди(Сі валкил)ламиноС;і валкил, или радикал по формуле -АІк-с(503-89, где АК! является метиленом и В У является С 4.8 алкиламином, замещенньм С..6 алкилоксикарбонилом, Б? - гало, 9 С, валкил, Совалкенил, Су вал-килокси, тригалометокси, гидрокси Су валкилокси или Аг; ВЗ является водородом; БК" - метил, связанньй с азотом в 3-ей позиций имидазола; БК У - водород; КО - хлоро; В! - водород; кв - водород, гидрокси, галосС. валкил, гидроксисСу валкил, циано Су валкил,

С, дзлкилоксикарбонилс ї.валкил, имидазлил, или радикал формульі Ме" В, где В"! - водород или Су .12алкил 70 м В"2 - водород, Су валкил, Сівалкилокси, Сі валкилокси С.івалкил карбонил, или радикал формуль -АІК2 -ОВ З, где КЗ - Су валкил; В!" водород - ВК 78 - водород.

Найболее предпочтительньіми соединениями являются: 4-(З-хлорпентил)-6-(4-хлорпентил)гидрокси(1-метил-1Н-имидпзол-5-ил)метилі|-1-метил-2(1Н)-хинолинон; 6-(амино(4-хлорпентил)-1-метил-1Н-имидазол-5-илметил|-4-(З3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон; 12 6-К4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-4-(Ззтоксифенил)-1-метил-2-(1Н)-хинолинон; 6-К4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(3-зтоксифенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон моногидрохлорид.моногидрат; 6--(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|)|-4-(3-зтоксифенил)-1-метил-2-(1Н)-хинолинон; 6--(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)|метил-1-метил-4-(З3-пропилфенил)-2(1Н)-хинолинон; стереоизомернье его формьї или фармацевтически приємлемая кислота или основная дополнительная соль; и (8)-6-(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(З3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон; или фармацевтически приемлемая его кислая дополнительная соль.

Соединения формуль! (І), где Х - кислород, при зтом указаннье соединения представленьі формулой (1-а), могут бьїть полученьі путем гидролиза промежуточного зфира формуль! (Ії), где К является С / валкилом, с 22 известньми в науке методами перемешивания промежуточного вещества формуль (І) в водном растворе Го) кислотьі. Соответствующей кислотой является, например, соляная кислота. Соответственно, полученньй хинолинон, где В - водород, может бьіть превращен в хинолинон, где В! имеет значениє, определенноеє вьіше, кроме водорода, посредством известной М-алкиляции. м

ВЗ вів 4 3 вів 4 вія пін в з ря лін ді т вк ко вк ї- . в! ІЧ

Е"7 ви І їч- ко Хр й Х я ; І в) й й В? ко в' « 1) гидролиз (І-а) 2) М-алкиляция в с (в ;» " Соєдинения по формуле (1), где КЗ является гидрокси, при зтом указаннье соединения обозначень как соединения по формуле (І-5), могут бьіть полученьї в результате реакции промежуточного кетона формульїі (І) с 42 промежуточньмм веществом іні (ІМ-а), где Р является необязательной защитной группой, такой как, например, группа сульфонила, т.е. -І группа диметиламиносульфонила, которая может бьїть удалена после дополнительной реакции. Указанная реакция требует присутствия соответствующего сильного основания, такого, как, например, бутил литий в і соответствующем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран и присутствия соответствующего - 20 силанопроизводного, такого, например, как тризтилхлорсилан. В процессе обработки промежуточноє производное силана гидролизуется. Могут бьіть применень! также и другие процедурь! с защитньми группами тм аналогов для силанопроизводньх. 3 діб Кк ді ді м в й ня ле 17 що ю оо вт ве Клін Цен х М с хі. х м Хв дв в! Кк Кк 60 (1) (І-в) 2) Удаление Р

Соединения по формуле (І-Б-1), будучи компонентами формульї (І-Б), где пунктирная линия является связью ве М В являєтся водородом, могут бьіть полученьї реакцией промежуточного вещества, имеющего формулу (ХХІ), с промежуточньім веществом, имеющим формулу (ІМ-а), как описано вьіше для синтеза соединений по формуле

(І-Б5). Полученное таким образом промежуточное вещество по формуле (ХХІЇ) подвергается разрьіву кольца части изоксазола путем перемешивания его с кислотой, такой как, например ТіСІ з, в присутствии водні.

Последующая обработка промежуточного вещества, имеющего формулу (ХХІЇЇ), с соответствующим веществом таким, как, например В//СНЬСОсСІ или ВИ"СНЬСООСс»оНЬ, дает в результате как непосредственно вещество по формуле (І-6-1), так и промежуточное вещество, которое может бьіть конвертировано в соединение по формуле (І-6-1) путем обработки основанием, таким как, например трет-бутоксид калия.

Кк діє В! в дб м ХХІ ва дви вл но о о аУ-а) он ке о , хх ЕЕ --к - д7 м М ме т р кв ві де охо хр ' руш і и діб в 2.6 "ін С Їм ві їй но А що он он ---- с- рії о р шізи Кк: - р -к я З н-н 1 и» "дв х Гу Хв дв н Н

СхХхт полу (ХХІ) (6-1)

Промежуточнье вещества по формуле (ХХІ) легко могут бьіть получень! путем обработки промежуточного вещества по формуле (ХМ), описанного вьіше, в присутствий кислоть. сч

Соєдинения по формуле (І), в которьіх БЕЗ вляєтся радикалом формуль! -М-В 118712, при зтом указаннье соединения, представленнье формулой (І-9), могут бьїть полученьії реакцией промежуточного вещества (8) формульі (ХІЇЇ), где М/ является соответствующей отщепляемой группой, такой как, например, гало, с веществом формуль! (ХМІ). Указанная реакция может бьть вьполнена путем перемешивания реактантов в соответствующем растворителе, например, тет-рагидрофуране. їм

В вів ві юЮ в в

У А «г 5 в я в я мВ ч- м й мвібв 17 нмЕгд 17 ше ІЗ 7 лому щі 15 7 в

Ви я

КУ Ху» в кт во в - в! в!

СИН) (в) ою

Соединения формуль! (І) могут также бьіть полученьії путем конвертирования соединений формуль! (І) в другие соединения формуль! (1).

Соединения, в которьїх пунктирная линия представляет собой связь, могут бьіть конвертировань! в « соединения, в которьїх пунктирная линия не является связью, известньіми в науке методами гидрогенизации. С другой стороньі, соединения, в которьїх пунктирная линия не является связью, могут бьіть конвертировань! в - с соединения, в которьїх пунктирная линия является связью, известньіми в науке окислительньїми реакциями. ч» Соединения формуль (І), в которьїх КЗ является гидрокси, при зтом указаннье компоненть! представлень " формулой (І-Б5), могут бьіть конвертировань! в соединения формульї (1-с), в которой 82 имеет значение КО за исключением водорода, известньмми в науке реакциями О-алкиляцийи или О-ациляции; такими, например, как реакцией соєдинения формуль: (І-б) с ал-килирующим реагентом, например, Б 8Ф Уу в соответствующих іні условиях, таких как, о например, в биполярном апротонном растворителе например ОМЕ -І (М,М-диметилформамид), в присутствии основания, например гидрида натрия. М/ являяется соответствующей отщепляемой группой, такой как, например, гало или сульфонилгруппа. - вк в вк те, 5 3 16 4 я гін ВАД к - нм, он ві я пін ві ни, За в! в'є.м ОВ "і ря" з -- дИ хе Зв? ку Хо» де й ях в. Х оч 5 ав) в в? до

Ф! В противоположность описанной вьіше реакции, соединения по формуле (1-с) могут также бьіть получень т путем взаймодействия промежуточного вещества формуль! (І-Б) с реагентом формуль! 32 -ОН в кислой среде.

Соєдинения формуль! (І-б) могут также бьть конвертировань в соєдинения формуль! (1-9), где В! являєтся бо Водородом, а 22 являєтся С у 16валкилкарбонилом, путем реакции компонентов формуль! (І-б) в кислой среде, такой как, например серная кислота, с С..4валкил - СМ по реакции Риттера (КіКег). Более того, соединения формуль! (І-5) могут также бьіть превращень! в соединения формуль! (І-9), где В! и В? являются водородом, путем реакции соединений (1-5) с ацетатом аммония и соответствующей обработкой водньім раствором МН з.

Соєдинения формульі (І-Ю) могут таюке бьіть конвертировань! в соединения формуль! (І-4), где ВЗ является 65 водородом, подвергая содинения формуль! (І-Б) соответствующим условиям восстановления, таким как перемешивание в трифтороацетатной кислоте в присутствий соответствующего восстанавливающего вещества, например, борогидрида натрия или же перемешивания соединений формуль! (І-Б) в кислой среде в присутствиий формамида. Более того, соединения формуль! (І-4), в которьїх ЕЗ является водородом, могут бьїть превращень в соединения формуль! (І-е), в которьїх КЗ? является С. .6 алкил, посредством реакции компонентов формуль (І-4) с реагентом формуль! (М) в соответствующем растворителе, таком как, например, диглим в присутствий основания, такого как, например, бутоксид калия.

В кб вк ре в в

Сол Олю

Я яко ця : ки ву вто 7 70 (Б) -- ск дк - раї Зк . шк ув | дв хо Ху» "оре к ад Кк пе)

Соединение формульї (І-ї-У, определенное как соединение формульї (І), в которой Х является серой, может бьть получено посредством реакции соответствующего соединения формуль (І-4) с реагентом типа пентасульфида фосфора или реагента Лоуссона (І амжшевззоп) в соответствующем растворителе, таком как, 72 например, пиридин.

ВЗ діб в В дб в ть, чу в ех гін к- й піни ни, з НН. в в Кк вії і вВ/ї / й р" зе Раю й ре! зе о у Ху» де 5 її рю де вк вк а-а) а)

Соєдинения формуль! (І), в которьїх В! является водородом а Х являєтся кислородом, причем указаннье соединения определеньї как соединения формульі (І-а-1), могут бьіть полученьі реакцией нитрона формуль (МІ) Га с ангидридом карбоксильной кислоть), такой как, например, уксусньій ангидрид, образуя таким образом о соответствующий зфир на 2 -и позиции части хинолина. Указанньій хинолиновьій зфир может бьіть подвергнут гидролизу іп зіш до соответствующего хинолинона с применением основания, например, карбоната натрия.

В діб ді Кк віб м ча зо ви Рі де І ви Мк ле

І

М а до НМ, ві ч

ВО й клі і й й а Ле шт шу че

СК, с ься вк В, Кк у б со | ом

Іс)

С другой стороньі, соединения формульї! (І-а-1) могут бьіть полученьї посредством реакции нитрона формуль! (МІ) с сульфонилом, содержащим злектрофильньй реагент, такой как, например, р-толуолсульфонил хлорид в присутствиий основания, такого как, например, водньій раствор карбоната калия. Зта реакция первоначально « включает в себя образование производного 2-гидроксихинолина, которьій затем таутомеризуется до желаемого - производного хинолинона. с Соединения формуль! (І-а-1) могут бьїть также полученьії путем внутримолекулярной фотохимической "» перегруппировки соединений формуль: (МІ). Указанная перегруппировка может бьть вьполнена путем " растворения реагентов в реакционно-инертном растворителе и облучением с длиной волньі Зббнм.

Предпочтительно использовать дегазированнье растворьі и проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, безкислородном аргоне или азоте с целью минимизации нежелательной побочной реакции или і-й уменьшения вьіхода продукта. з 16 4 -І ке в з в «Кх гм ві ре ві

Т нм в гім в -і кВ І НК

В | п ке - - і ск и ниОдшИ и Ї

М 2 - в р у |! Ху» в ЖеЗббато ОК М «і о ' ко во

І44) Н (І-а-1)

Соединения формульі (І) могут также бьіть конвертировань в друг в друга путем известньїх в науке реакций 22 трансформации функциональньх групп. Количество таких трансформаций уже описано вьше. Другими

ГФ) примерами являются гидролиз карбоксильньїх зфиров до соответствующей карбоксильной кислоть! или спирта; юю гидролиз амидов до соответствующих карбоксильньїх кислот или аминов; гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппьї на имидазоле или фениле могут бьіть замещеньї водородом известной в науке реакцией диазотации с последующим замещеннием диазогруппь! водородом; спирть! могут бьть 60 конвертированьь в сложнье зфирь и простье зфирь; первичнье аминь могут бьть конвертировань! во вторичнье или третичнье аминь; двойнье связи могут бьть гидрогенизированьй до соответствующих одиночньїх связей.

Промежуточнье вещества формульї (ІІІ) могут бьіть получень! реакцией производной хинолинона формульї! (МІ) с промежуточньм веществом формуль (ІХ) или его функционального производного в соответствующих бо условиях, например, в крепкой кислоте, такой как полифосфорная кислота в соответствующем растворителе.

Промежуточное вещество формульї (МІІЇ) может бьіть образовано путем циклизации промежуточного вещества формуль! (МІЇ) перемешиванием в присутствиий крепкой кислотьї, например полифосфорной кислоть.

Необязательно за указанной реакцией циклизации может следовать оксидация, которая может бьіть вбіполнена путем перемешивания промежуточного вещества, образованного после циклизации в соответствующем растворителе, таком как галогенированньій ароматический растворитель, например, бромбензоле в присутствий окислительного агента, например, бромина или йодина. На зтой стадий также может бьіть целесообразньм изменить заместитель В! посредством известной в науке реакции трансформации функциональньх групп.

ВЗ діб ВЗ діб о

На ки вози тю рей х в 1. сусіїгайоп Шо вк - вів Сл юю Ї -в юю х ве 2. оріопаї хек а ї 1 в!» охідайоп ї 1 В - (МИ) СУП) 19 Промежуточнье вещества формуль! (1І-а-1), будучи промежуточньми веществами формуль! (ІІІ), где пунктирная линия является связью, Б 7 и КЕ!" являются водородом, а Х - кислородом, могут бьть получень, начиная с промежуточного вещества формуль! (ХМІІ), которое соответственно приготовлено путем защить соответствующего кетона. Указанное промежуточное вещество формульй (ХМіІ) перемешивают с промежуточньм веществом формуль! (ХМ) в присутствий основания, например, гидроксида натрия, в соответствующем растворителе, таком как спирт, например, метанол. Полученное таким образом промежуточное вещество формуль! (ХМІ) подвергают гидролизу кетала и размьканию кольца части изоксазола путем перемешивания промежуточного вещества формуль! (ХМ!) с кислотой, такой как, например, ТІіСІз в присутствиий водьі. Для получения промежуточного вещества формуль (ХМ), которое подвергают замьканию сч кольца в присутствий основания, такого как, например, трет-бутоксид калия, применяют уксусньій ангидрид

ВЗ дів в в вів о вах т ; ту оо СМ о, о т , (ХУШ) вії ьо ей тю М ї- 307 ж ве ' ві» ве оОло) У) «- ді діб к в вВіб в чн в Я в в дв ха і. Ї і ж ї у 1) асід/маєг фаве о о о 2Асо о | сек | пев ІС у, М Ху» ом Хв н (ХУ) (Пе-а-1)

Промежуточнье вещества формуль! (ІПІ-а-1) могут легко бьіть конвертированьі в промежуточнье вещества « формуль! (ПІ-а), определеннье как промежуточнье вещества формуль (ІІ), где пунктирная линия обозначает - 70 связь, Х - кислород, К 77 - водород, а Б" - отличньій от водорода, используя известньюе в науке процедурь с М-алкиляции. п 3 16 І » Кт я ко во (ш-а) со Моаікуюноп чо о | а о й і в! Кк і апа) -І Другой путь получения промежуточньхх веществ формуль! (ПІ-а-1), где Х являєтся кислородом, аб п - Водород, начинается с промежуточного вещества формуль! (ХМІ), которое легко ковертируется в промежуточное - вещество формуль! (ХІХ), используя условия каталитической гидрогенации, например, используя газ гидроген и

І палладий на угле вв реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Промежуточнье вещества формуль! (ХІХ) конвертируются в промежуточнье вещества формуль! (ХХ) путем обработки промежуточного вещества (ХІХ) реакцией ацетиляции, например, обработкой ангидридом вв карбоксильной кислотьї, например, уксусньім ангидридом в реакционно-инертном растворителе, например, толуоле, с последующей обработкой основанием, например, трет-бутоксидом калия в реакционно-инертном

Ф) растворителе, например, 1,2-диметоксизтане. Промежуточнье вещества формульї (ПІ-а-1) могут бьіть получень ка обработкой промежуточньїх веществ формуль! (ХХ) в условиях кислой средь!.

В ві в! ві діб вк -у дя в й вх в? й 60 Є о о ому. Що; чн а ол -- (па) н-м /Ж 18 оби вв

НА Е НЕО ВЕ о (хх) 65 Промежуточнье вещества формульї (ІІ) могут бьіть полученьі реакцией промежуточного вещества формуль! (Х), где М/ является соответствующей отщепляемой группой, такой как, например, гало, с промежуточнь!м кетоном формуль (ХІІ). Зту реакцию проводят путем конвертациийи промежуточного вещества формуль! (Х) в органометаллическое соединение путем перемешивания его с сильньім основанием, таким как литий бутил и последующим добавлением промежуточного кетона формуль! (ХІ). Хотя указанная реакция дает вначале гидрокси производное (т.е. ЕЗ является гидрокси), указанное гидрокси производное может бьіть конвертировано в другое промежуточное вещество, в котором ВЗ, имеет другое определениє, путем вьіполнения известной в науке трансформации функциональньмх групп. в к!б в! в! діб в! вк ря є ви яки є в ди ЖИ кт. А че ре, о дк о- й зрае в-о7 зм в Хе вом Хм Хв (0,9) (х (п)

Промежуточнье нитроньї формуль! (МІ) могут бьіть полученьї путем М-оксидации производньїх хинолина 75. формуль! (ХіІЇ) с соответствующим окислительньм агентом, таким как, например, т-хлор-пероксибензойной кислотьі или НьО» в соответствующем растворителе, таком как, например, дихлорометан.

В Вб в ЮК коді. моя ря й к-т я й їй во й ві 17 ов омохащої " ус зи х, я хо ко Е Ії в! КЕ (х) (УУ

Указанная М-оксидация может бьїіть также вьіполнена на исходном веществе хинолине формуль! (ХІЇ).

Предполагается, что промежуточнье вещества метаболизируются іп мімо в соединения формульї (І) через с Ппромежуточное вещество формуль! (МІ). Следовательно, промежуточнье вещества формуль! (ХІЇ) и (МІ) могут г) действовать как пролекарства соединений формульі (1).

Соединения формуль! (І) и некоторне промежуточнье вещества в своей структуре содержат по меньшей мере один стереогенньй центр. Зтот стереогенньій центр может присутствовать в К или 5 конфигурациях.

Соединения формуль! (І), полученнье в описанньїх вьіше процессах, являются обьічно рацемическими - смесями антиподов, которне могут бьіть вьіделень друг из друга по известньім в науке процедурам разделения. «-

Рацемические соединения формульї (І) могут бьіть конвертированьі! в соответствующие диастереометрические соли посредством реакции с соответствующей хиральной кислотой. Указаннье диастереометрические соли - затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, а антиподььудаляют из них. МУ посредством щелочи. Другой способ разделения антиподов соединенний формульї (І) включает в себя жидкую

Зо Хроматографию с использованием хиральной стационарной фазь. Указаннье чистье стереохимически о изомернье формь! могут также бьіть полученьі из соответствующих чистьїх стереохимически изомерньїх форм определенньїх исходньїх веществ, при условии что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желательно получить конкретньій стереомер, указанное соединение следует синтезировать « стереоспецифическими методами . В зтих методах предпочтительно применяют знантиомерно чистье исходнье вещества. о) с Настоящее изобретение предлагает метод ингибирования ненормального роста клеток, включая "» конвертированньюе клетки, путем приема зффективного количества соединения настоящего изобретения. " Ненормальньій рост клеток относится к клеткам, которье растут независимо от нормального регуляторного механизма (например, потери контактного ингибирования). При зтом ненормальньй рост включает в себя: (1) опухолевье клетки (опухоли), виражающие активированнье газ-онкогень!; (2) опухолевье клетки, в которьх о гав-протеин активирован вследствие онкогеной мутации другого гена; (3) доброкачественнье злокачественнье -І клетки других прогрессирующих болезней, в которьїх происходит аберрантная газ-активация. Более того, в литературе вьісказано предположение, что газ-онкогеньі! не только способствуют росту опухолей іп мімо прямьм ш- воздействием на рост опухолевьх клеток, но также и косвенно, т.е. посредством ослабления вьізьівающего -оУу 70 опухоли агиогенезиса (Как. 4. еї аіІ, Сапсег Кезеагсі, 55,4575-4580, 1995). Следовательно, фармакологически нацеленнье мутантнье газ-онкогеньь возможно могут ингибировать рост твердьїх опухолей іп мімо, частично "м путем ингибирования вьізьівающего опухоли ангиогенезиса.

Настоящее изобретение предлагает метод инибирования роста опухолей путем приема зффективного количества соединения настоящего изобретения субьектами, например, млекопитающими (в большей части людьми) при необходимости проведения такого лечения. В частности, настоящее изобретение предлагает

Ф! метод ингибирования роста опухолей путем зкспрессии активированного газ-онкогена посредством приема зффективного количества соединения настоящего изобретения. Примерами опухолей, которьіе могут бьіть о ингибированьіньї, однако зтими примерами они не ограничиваются, являются рак легких (например, аденокарцинома), рак поджелудочной железь! (например, панкреатическая карцинома, такая как, например, 60 карцинома зкзокринной поджелудочной железь!), рак толстой кишки (колоректальная карцинома, такая как, например, аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), кроветворнье опухоли лимфатических линий (например, острая лимфатическая лейкемия, В-клеточная лимфома, лимфома Бзркитта (Вигкікю), лейкемия спинного мозга (например, острая лейкемия спиннного мозга (АМІ -острьій миелобластньй лейкоз)), рак щитовидной железьі, миелодиспластический синдром, опухоли мезенхимальнье обьікновеннье (например, бо фибросаркома и рабдомисаркома), меланомь, тератокарциномь!, нейробластомьі, карцинома почки, карцинома яичника, карцинома мочевого пузьіря и зпидермальная карцинома.

Настоящее изобретение предлагает способ ингибирования разрастающихся клеток как доброкачественньх, так и злокачественньмх, в которьїх газ-протеиньї являются аберрантно активировань! как результат онкогенной Мутации генов, т.е. газ--ен сам по себе не активирован онкогенной мутацией в онкогенную форму, причем указанное ингибирование вьіполнено в результате применения зффективного количества описанного здесь препарата субьектами, которйе нуждаются в таком лечении. Например, доброкачественное разрастание нарушает нейро-фиброматоз, или опухоли, в котором газ активирован благодаря мутации или сверхзкспрессии тирозинкиназньх онкогенов, и могут бьіть ингибированьі препаратами настоящего изобретения. 70 Следовательно, настоящее изобретение содержит препаратьї формуль! (І) для применения в качестве лекарственньїх средств а также применение зтих препаратов формуль (І) для производства медикаментов для лечения одной или более указанньїх вьіше болезней.

Некоторье из промежуточньїх веществ формульїі (ХІЇЇ), в которьїх МУ является гало, могут также проявлять фарнезилпротеиновую активность ингибирования.

С точки зрения их полезньїх фармакологических свойств, указаннье препарать! могут бьіть представлень! в различньїх фармацевтиеских формах для их приема. Для приготовления фармацевтических препаратов настоящего изобретения, зффективное количество конкретного соединения на базе основной или кислой дополнительной соли в качестве активного ингредиента обьбединяют в плотную смесь с фармацевтически приемлемьмм носителем, при зтом носитель может иметь разнообразнье формь в зависимости от форм препарата, необходимого для приема. Зти фармацевтические соединения желательно получать в стандартной дозировке, пригодной, предпочтительно, для приема перорально, ректально, чрезкожно или посредством парентеральной иньекции. Например, для приготовления препаратов в форме пероральной дозировки, могут бьїть примененьї любьіе фармацевтические средьі, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирть! и им подобньсе - в случае приготовления пероральньїх жидких препаратов, например, суспензий, сиропов, зликсиров с ов М растворов; или твердье носители, например, крахмал, сахар, каолин, смазьвающие и связьвающие вещества, дизинтегрирующие агентьї и им подобнье - в случае приготовления порошков, пилюдь, капсул и і) таблеток. МИз-за их легкого приема, таблетки и капсульї представляют собой найболее приемлемую форму пероральной дозировки, в зтом случае применяют твердьій фармацевтический носитель. Для парентеральньх препаратов носитель обьічно содержит стерильную воду, по крайней мере большую часть, хотя могут бьіть ї- зо таюке включень и другие ингредиентьі, придающие, например, растворимость. Могут бьіть также приготовлень иньекционньсе растворь, в которьїх носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозьі или смесь растворов. 87 соли и глюкозьі. Иньекционнье растворь! могут бьіть также приготовлень! на основе соответствующих жидких (М носителей, ЗО5БРЕМОЇМО агентов и им подобньм. В препаратах для чрезкожного применения носитель необязательно содержит агент, повнішающий проникающую способность, и/или соответствующий увлажняющий - зв агент, необязательно обьединенньй с соответствующими добавками любой природьй в минимальной ю пропорции, которье не вьізньівают значительного раздражения кожи. Указанньіе добавки могут облегчить прием препарата чрезкожно имили может бьіть полезньіми для приготовления желаемьїх препаратов. Зти препарать! могут приниматься различньми путями, например, трансдермально, в виде мази и т.п. Особенно предпочтительно формировать упомянутье фармацевтические препарать! в таких формах, которье бьло бь « легко принимать и имели одинаковую дозировку. Форма дозировки, применяемая в описаний и формуле в с изобретения, относится к физически отдельньім единицам, имеющим одинаковую дозировку, при зтом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, расчитанного на ;» получение желаемого терапевтического зффекта в сочетаний с требуемьм фармацевическим носителем.

Примерами таких форм дозировок являются таблетки (включая глазированнье таблетки), капсульі, пилюли, пакетьі с порошком, вафли, иньекционнье растворь! или суспензии, дозировки по обьему чайньх и столовьх с ложек и тому подобное, а также сегрегированное их множество.

Специалисть! в данной области легко могут определить зффективное количество препарата из результатов ш- тестов, приведенньїх ниже, Вообще понятно, что зффективное количество будет находится в диапазоне от -І О,0001мг/кг до 1О0Омг/кг массьії тела, и в частности от О0,001мг/кг до 1Омг/кг массьї тела. Может бьть целесообразньм принимать требуемую дозу два, три, четьіре или более суб-доз в соответствующие интерваль - в течение дня. Указаннье суб-дозьі! могут бьіть приготовленьї как единичнье дозьії, содержащие, например, от "М 0,01 до 5ООмг, а в частности от 0.1мг до 200мг активного ингредиента на единицу дозь.

Зкспериментальная часть

В дальнейшем "ТГФ" обозначаєт тетрагидрофуран, "ДИПОЗ" обозначает диизопропилзфир, "ДХМ" обозначаеєт ов дихлорметан, "ДМФ" обозначаєт М,М-диметилформамид и "АЦН" обозначаєт ацетонитрил. Для некоторьх соединений формульї (1) абсолютная стсрехимическая конфигурация не бьіла зкспериментально определена. В (Ф, зтих случаях стереохимически изомерная форма, которая первой бьіла изолирована, обозначена как "А", а ка вторая - как "В" без дальнейшей ссьілки на действительную стереохимическую конфигурацию.

А. Приготовление промежуточньїх веществ во ПримерА. 1

Та). М-фенил-3-(3З-хлорфенил)-2-пропанамид (58,6г) и полифосфорную кислоту (580г) перемешивали при температуре 100"С в течение ночи. Продукт использовали без дальнейшей очистки, вьїход составлял (13-4-(Зхлорфенил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон (промежут.1-а). 1-5) Промежуточное вещество (1-а) (58,6г), 4-хлорбензойную кислоту (71,2г) и полифосфорную кислоту 65 (580г) перемешивали при температуре 140"С в течение 48 часов. Смесь погрузили в ледяную воду и отфильтровали. Осадок промьли водой а затем разбавленньм раствором МНАОН и поместили в ДХМ.

Органический слой вьісушили (Ма95О)), отфильтровали и вьшпарили. Осадок очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюзнт: СНоСІ»/СНЗзОН/МН.АОН 99/1/0.1). Очищенньюе фракции собрали, вьіпарили и рекристаллизовали из СНьЬСІ СНУ ОН/ДИПЗ, при зтомМ вход составлял 2,2 (з1)-6-(4-хлорбензол)-4-(З3-хлорфенил)-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинона (промежут.І-6, т.п. 194,8 70). 1с) Бромин (З4мл) в бромбензоле (ВОмл) добавляли по каплям при комнатной температуре в раствор промежуточного вещества (1-5) (26г) в бромбензоле (250мл) и смесь перемешивали при температуре 160"7С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температурьії и обработали щелочью МН.ОН. Смесь вьіпарили, осадок поместили в АЦН и отфильтровали. Фильтрат промьіли водой и вьісушили на воздухе, вьіход составил /0 24г (92,790) продукта. Образец рекристаллизовали из СНьоСІ5/СНЗзОнН/ДИПЗ, вьход составил 2,8г 6-(4-хлоробензол)-4-(З3-хлорфенил)-1(1Н)-хинолинона, т.п. 234,87С (промежут. 1-с). 14) Модометан (б,2мл) добавили в смесь промежуточного вещества (1-с) (20г) и хлорида бен-зилтризтиламмония (5,7г) в тетрагидрофуране (200мл) и гидроксиде натрия (10М) (200мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавили ацетат зтила и смесь /5 декантировали. Органический слой промьіли водой, вьісушили (Ма95О5), отфильтровали и вьісушили досуха.

Осадок очистили в хроматографической колонке через сили-кагель(злюзнт:

СНьСІ 7/СНЗОН/МН;ОНЗО,75/0,25/0,1). Чистье фракции собрали и вьшпарили, вьіїход составил 12,3г (75965) 6-(4-хлорбензол)-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона; т.п. 154,77С (промежут. 1-4).

Подобньмм образом, но начиная с о промежуточного вещества (1-5), бьл приготовлен (з1)-6-(4-хлорбензол)-4-(З3-хлорфенил)-3,4-дигидро-1-метил-2(1Н)-хинолинон (промежут. 1-е).

Пример А2

Бутиллитий в гексане (1,6М) (12,75мл) добавляли по каплям при температуре -20"С в атмосфере Мо в раствор 6-бромо-4-(3-хлорфенил)-2-метоксихинолин (6,7г) в ТГФ (бОмл) и смесь перемешивали при температуре -207С в течение 30 минут. Раствор (1-бутил-1Н-имидазол-5-ил)(4-хлорфенил)метанон (3,5г) в тетрагидрофуране сч ов (ЗОмл) добавляли при температуре -20"С в атмосфере Мо и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и смесь зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой вьісушили (Ма5оО уд), і) отфильтровали и вьшарили. Осадок очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент:

СНЬСІ 57/СНЗОН/МНАОН. 97/3/0,1). Чистье фракции собрали и вьіпарили, вьїход составил 2,5г (общий 48965) (5)-а-(1-бутил-1Н-имидазол-5-ил)-4-(3-хлорфенил)- о9-(4-хлорфенил)-2-метокси-6-хинолин-метанола (промежут. ча 2).

Пример А.З -

За) Бутиллитий (30, мл) медленно добавляли при температуре -78'С.ДЮюо /в раствор ч-

М,М-диметил-ІН-имидазол-1-сульфонамиде (8,4г) в тетрагидрофуране (150мл) и смесь перемешивали при температуре -78"С в течение 15 минут. Добавили хлортризтилсилан (8,1мл) и смесь перемешивали пока - з5 температура достигла 202С. Смесь охладили до температурь! -782С, добавили бутиллитий ЗО,їмл), смесь (юю перемешивали при темепратуре -78"С в течение 1 часа и оставили остьівать до -157С. Смесь охладили снова до -78"С, добавили раствор 6-(4-хлорбензол)-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хинолинона (15г) в тетрагидрофуране (ЗОмл) и смесь перемешивали пока температура достигла 20"С. Смесь гидролизовали и зкстрагировали « зтилацетатом. Органический слой вьісушили (Ма950)), отфильтровали и вьпарили досуха. Продукт использовали без дальнейшей очистки, вьіход составлял 26г (10095) (ж5)-4-((4-хлорфенил)(1,2-дигидро-1-метил-2- - с щксо-4-фенил-б-хинолинил)гидроксиметилд|-М,М-диметил-2-(тризтилсилил)-1Н-имидазол-1-сульфонамида а (промежут. З3-а). "» Смесь промежуточного вещества (3-а) (26бг) в серной кислоте (2,5мл) и в воде (250мл) перемешивали и нагревали при температуре 1107С в течение 2 часов. Смесь погрузили в лед, обработали щелочью ММ»ОН и зкстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой вьісушили (Ма95О)), отфильтровали и вьісушили досуха. 1 Осадок очистили в хроматографической колонке через гель кремния. Чистье фракции собрали и вьіпарили, -1 вход составил 2,4г (1196) (13-4-((4-хлорфенил)(1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-4-фенил-б6-хинолинил)гидроксиметил|М,М-диметил-1Н-имидазо - І л-1-сульфонамида (промежут.3-Б). шо 20 Пример А.4

Соединение (3) (Зг) добавляли при комнатной температуре в тионолхлорид (25мл). Смесь перемешивали и що кипятили с обратньм холодильником при температуре 40"С в течение ночи. Растворитель вьіпарили досуха.

Продукт применяли без дальнейшей очистки, вход составлял 3,49г (1)-4-(З-хлорфенил)-1-метил-6-(1--4-метилфенил)-1-(4-метил-4Н-пиррол-3-ил)зтил|-2(1Н)-хинолинон гидрохлорида (промежут.4). о Пример А.5 а) Толуол (1900мл) перемешивали в колбе с кругльім дном (5л), используя водяной сепаратор. Порционно іме) добавляли (4-хлорфенил)(4-нитрофенил)метанон (250г) и р-толуолсульфоновую кислоту (54,5г). Затем в смесь влили зтиленгликоль (237.5г). Смесь перемешивали и кипятили с обратньім холодильником в течение 48 часов. 60 Растворитель вьіпарили. Осадок растворили в зтилацетате (95 л) и дваждьі промьіли 10 906 раствором КСО.

Органический слой отделили, вьсушили (Ма5О)), отфильтровали и растворитель вьшпарили. Осадок перемешали в ДИПО, отфильтровали и вьісушили (вакуум, 40"С, 24 часа), вьіїход составил 265г (91905) 2-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)-1,3-диоксолана (промежут. 5-48).

Б) Гидроксид натрия (16,4г) и (З-метоксифенил) добавляли при комнатной температуре в раствор 65 промежут.(5-а) (25г) в метаноле (100мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Добавили воду, осадок отфильтровали, промьли холодньім метанолом и вьісушили. Продукт применяли без дальнейшей очистки, вход составил Зог (9095) 5-(2-(4-хлорфенил)1,3-диоксолан-2-ил1|-3-(3-метоксифенил)-2,1-бензисоксазола(промежут. 5-6). с) Промежут. (5-5) (ЗОг) в ТГФ (25О0мл) гидрогенизировали с палладием на угле (Зг) в качестве катализатора при комнатной температуре в течениє 12 часов под давлением 2,6 105Па в аппарате Парра (Рагг). После поглощения Н» (1 зквивалент) катализатор отфильтровали через целит и фильтрат вьіпарили досуха. Продукт применяли без дальнейшей очистки, вход составил 31,2г (10096) (З-метоксифенил)|2-амино-5-(2-(4-хлорофенил)-1,3-диоксолан-2-ил|Іфенил|метанона (промежут. 5-с). а) Ацетангидрид (13,9мл) добавили в раствор промежут. (5-с) (31,2г) в толуоле (З0Омл) и смесь 70 перемешивали и кипятили с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Смесь вьшпарили досуха и продукт применяли без дальнейшей очистки, вход составил 36,4г (10096)

ІМ-(2-(З-метоксибензоил)-4-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-ил|фенил|Іацетамида (промежут. 5-4). е) Трет-бутоксид калия (33г) порционно добавляли при комнатной температуре в раствор промежут. (5-а) (36,4г) в 1,2-диметоксизтане (350г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь 75 гидролизовали и зкстрагировали посредством ДХМ. Органический слой вьісушили (МаЗО»)), отфильтровали и вьшпарили досуха. Продукт применили без дальнейшей очистки, вход составил 43г 6-(2-(4-хлорофенил)-1,3-диоксолан-2-ил|-4-(3-метоксифенил)-2(1Н)-хинолинона (промежут. 5-е).

У) Смесь промежут. (5-е) 043г) в НСІ (ЗМ, 400мл) и метаноле (150мл) перемешивали и кипятили с обратньі!м холодильником в течение ночи. Смесь охладили и отфильтровали. Фильтрат промьіли водой и дизтилзфиром и

Ввісушили. Продукт применили без дальнейшей очистки, вход составил 27г (94. Об) 6-(4-хлорбензоил)-4-(3-метоксифенил)-2(1Н)-хинолинона (промежут. 5-Г). 9) Метилйиодид (1,58мл) добавляли в раствор промежут. (5-0) (7,6г) и хлорид бензилтризтиламмония (ХБТЗА) (2,23г) в ТГФ (8Омл) и гидроксиде натрия (4095, ВОмл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и смесь зкстрагировали посредством зтилацетата. Органический слой с

Ввісушили (Ма5О)), отфильтровали и растворитель вьіпарили. Осадок очистили в хролматографической колонке бьістрого испарения через силика-гель (злюент: ДХМ 10095). Оставшуюся фракцию собрали и і) растворитель вьіпарили, вход составил тис (9090) 6-(4-хлорбензоил)-4-(3-метоксифенил)-метил-2(1Н)-хинолинона (промежут. 5-9).

Пример А.6 рч- а). 3-(З-хлорфенил)-5-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илІ|-2,1-бензисоксазол (промежут. 6б-а) приготовили аналогично промежут. (3-5). --

Б) Смесь промежут. (6б-а) (ЗОг) в НСІ ЗМ (200мл) и метаноле (165мл) перемешивали при температуре 100"Св р течение 5 часов. Смесь поместили в лед и базифицировали водньім раствором МНуз. Осадок отфильтровали, промьіли водой и дизтилзфиром и вьісушили, вход составил 24,9г (9390) - (4-хлорфенил)|3-(З-хлорфенил)-2.1-бензисоксазол-5-ил|метанона (промежут. 6-5). Продукт применили без (0 дальнейшей очистки. с) Бутиллитий в гексане (ЛОмл) медленно добавляли при температуре -70"С в потоке Мо в раствор 1-метилимидазола (1,317) в ТГФ (ЗОмл). Смесь перемешивали при -70"С в течение 45 минут. Добавили « хлортризтилсилан (2,7мл). Смесь оставили нагреваться до 15"С, после чего охладили до -70"С. Медленно 70 добавляли бутиллитий (1Омл). Смесь перемешивали при температуре -70"С в течение 1 часа, оставили - с нагреваться до температурь! -157"С, после чего охладили до -70"С. Добавили раствор промежут. (6-5) (4,9г) в ц ТГФ (бОмл). Смесь перемешивали при -702С в течение 30 минут, затем гидролизовали водой, зкстрагировали ,» посредством зтилацетата и декантировали. Органический слой вьсушили (М95045), отфильтровали а растворитель вьшарили. Осадок (8,2г) очистили в хроматографической колонке через силикагель(злюент:

СНоСІЬ/СнНЗОН/МН.ОНОб/АЮ,2), вькристаллизовали от 2-пропанон/дизтилзфира. Полученное вещество с отфильтровали и вьісушили, вход составил 1,5г (2590) - (5)-3-(3-хлорфенил)- 4-(4-хлорфенил)-о-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2,1-бензисоксазол-5-метанола (промеюут. б-с). -і а) В раствор промежут. (6-с) (38г) в ТГФ (З00мл) при комнатной температуре добавили ТісСіз (1595) в НьО щ--3/ 20 (200мл), Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Смесь вьлили в лед базифицировали КСО», отфильтровали через целит, промьіли зтилацета-том и декантировали. Органический "ч слой вьісушили (Ма5О)), отфильтровали и растворитель вьіпарили. Осадок очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНьЬСІ 5/СНЗУОнН/МН.ОНОЗ/ЗО,1 и 95/5/0,1), вьїход составил 18,7г (49965) (13-(2-амино-5-(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|фенилі|(З-хлорфенил)метанона (проме-жут. 6-4). о В. Приготовление конечньїх соединений

Пример В. 1 іме) 1-метилимидазол (4,69мл) в тетрагидрофуране (10О0мл) перемешивали при температуре -78 С.

Раствор бутил-лития в гексане (2,5М) (36б,7мл) добавляли по каплям и смесь перемешивали при 60 температуре -78"С в течение 15 минут. Добавили хлортризтилсилан (9,87мл) и смесь поместили в комнатную температуру. Смесь охладили до -78"С, по каплям добавили раствор бутил-лития в гексане (2,5М) (36,7мл), перемешали при -78"С в течение 1 часа и довели до -15"С. Смесь охладили до -78"С, добавили раствор промежуточного вещества (1-4) (20г) в ТГФ (40мл) и поместили в комнатную температуру. Смесь гидролизовали при 0"С и зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой вьісушили (М9504), отфильтровали и вьіпарили 65 досуха, вьіход составил Збг продукта. Зтот продукт очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНьЬСІ 5/СНЗзОнН/МН.ОНО?/3/0,1). Чистье фракции собрали, вьшпарили и вьікристаллизовали от

2-пропанона, СНЗОН Н(СьН5»)20. Осадок отфильтровали, промьіли (СоНвт)2О и вьісушили, вьіїход составил 12,4г (13)-4-(З-хлорфенил)-6-К4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|/|-1-метил-2(1Н)-хинолинон; (соедин. З, т.п.233,622). Подобньм образом, но используя промежуточное вещество (5-9) или (1-е) вместо промежуточного вещества (1-9), бьіли получень, соответственно, (13-6-(4-хлорфе-нил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-4-(3-метоксифенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон (соедин. 36) и 0 (ж)-4-(З-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил) гидрокси (1-метил-ТН-имидазол-5-ил)метил!|-3,4 -дигидро-1-метил-2(1Н)-хинолинон (соедин. 127). 70 Пример В.2

Соляную кислоту (бОмл) добавляли в раствор промежуточного вещества (2) (2,5г) в ТГФ (10мл) и смесь перемешивали и нагревали до 100"С в течение З часов. Затем смесь охладили, осадок отфильтровали, промьіли водой и дизтилзфиром и вьісушили, вход сотавил 2, г (10096) (-6-К1-бутил-1Н-имитдазол-5-ил)-(4-хлорфенил)гидроксиметил|-4-(хлорфенил)-2(1Н)-хинолинона (соедин. 8).

Пример 8.3

Гидрид натрия (0,28г) добавляли в смесь соединения (3) (Зг) в ДМФ (5Омл) в среде М о» и смесь перемешивали в течение 15бмин. Добавили йодометан (1,5мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь гидролизовали и зкстрагировали дизтилафиром и метанолом.

Органический слой вьісушили (М9505), отфильтровали и вьіпарили досуха, вьіїход составил 4,4г остатка. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель(злюент:

СНьЬСІ 7/СНЗОН/МН.АОНОБ,5/4,5/0,2). Чистье фракции собрали и вьпарили. Продукт поместили в соль зтандиоловой кислоть! (1:11) в 2-пропаноне и отфильтровали. Остаток откристаллизовали от 2-пропанона, дизтилзафира и ДИПЗ. Осадок отфильтровали, промьіли ди-зтилзафиром, вьісушили и рекристаллизовали от 2-пропанона, метанола и ДИПЗ. Осадок отфильтровали, промьіли дизтилзфиром и вьісушили, вьіход составил.. СЯ 0,95г (2596) (8) (13)-4-(З3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)метокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-1-метил-2(1Н)-хино-линон зтандисат(1:1).дигидрата; (соединен. 4, т.п.154,620).

Пример В.4

Йодометан (0,38мл) добавляли по каплям при комнатной температуре в раствор соединения (8) (2,44г) й -

М,М,М-тризтилбензолметанаминхлорида (0,54г) в тетрагидрофуране (ЗОмл) и гидро-ксиде натрия (40965) (ЗОмл) и - смесь перемешивали при комнатной температуре в течение З часов. Добавили воду и смесь зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой вьсушили (Ма5О)), отфильтровали и вьшпарили. Остаток очистили в їч- хроматографической колонке через силикагель(злюент: СНоСіІ 5/СНЗзОнН/МН.АОНОб,5/3,5/0,1). Чистье фракции м собрали, вьпареньй и ооткристаллизовали от 2-пропанона и ДИПЗ. Осадок отфильтровали, промьіли дизтилзфиром и вьісушили, вход составил 1,4г (5695) М (у-4-(3-хлорфенил)-6-К1-бутил-1Н-имидазол-5-ил)(4-хлорфенил)гидроксиметил|д|-1-метил-2(1Н)-хинолинона; (соединен.9, т.п. 174,67).

Пример 8.5 «

Йодометан (1,4мл) добавляли в смесь (ж)-6-((4-хлорфенил)-1Н-имидазол-4-илметил|-1-метил-2(1Н)-хинолинона (7,5г) и хлорид бензилтризтиламмония о) с (27) в ТГФ гидроксида натрия (/бмл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. "» Добавили воду и смесь зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой вьісушили (М9504), отфильтровали и " вьшарили досуха. Остаток очистили в хроматографической колонке Через силикагель(злюент:

СНЬСІ 7/СНЗзОН/МН.ОНО8,5/1,5/0,1). Чистье фракции собрали и вьіпарили. Фракцию (1) рекристаллизовали от дизтилзфира, вход составил 3,Зг (42905) 1 (-3І-6-4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хинолинон; т.п.149,97С2 (соединен.44). -І Фракцию 2 рекристаллизовали от 2-пропанона, метанола и дизтилзфира, вьїход составил 1,бг (20965) (13-6-(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хинолинона (Соединен. 2, - т.п.96,82С). -оУу 70 Пример 8.6

Боргидрид натрия (5,6г) добавляли порционно при температуре 0"С к соединению (3) (7,2г), растворенному в "М тритрифторацетатной кислоте (150мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь перелили в лед, базифицировали МаонН ЗМ, затем концентрированной МасОН и зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой внісушили (Ма5О)), отфильтровали и вьіпарили досуха. Остаток очистили в 22 Ххроматографической колонке через си-ликагель(злюент: СНоСі2/СНЗзОнН 95/5). Чистье фракции собрали и

Ф! вьіпарили, вьіход составил 4,3г (6290) фракции 1; 0,2г (395) фракции 2 и 2г (2995) фракции 3. Фракцию 1 конвертировали в соль зтандиоловой кислоть! (1:11) в 2-пропаноне и дизтилзфире. Осадок отфильтровали, о промьіли дизтилзафиром и вьісушили, вход составил 4 7г (5590) (13)-4-(З-хлорфенил)-6-К(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метилі|-1-метил-2(1Н)-хинолинонзтандиосат(1:1) 60 .моногидрата (соединен.5, т.п.157,42С).

Пример В.7

Раствор соединения 90 (4,2г) в 1,2-диметоксизтане (/Омл) перемешивали в атмосфере М» в течение 30 минут. Добавили порционно йодометан (0,8Змл) а затем трет-бутоксид калия (2г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавили воду и смесь-зкстрагировали зтилацетатом. бо Органический слой внісушили (М950)), отфильтровали и вьіпарили. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: циклогек-сан/2-пропанол/мМНАОН 85/5/0,5 до 80/20/1) и конвертировали в соль зтандиоловой кислотьІ, вьікристаллизовали от 2-пропанона и отфильтровали, вьїход составил 1,16г (23,696) (1)-4-(З-хлорфенил)-6-(/1-(4-хлорфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)зтил|-1-метил-2(1Н)-хиноли-нон.зтандисат а (1:11); (соединен. 12, т.п. 203,97"). Подобньм образом, но вместо йодометана используя дихлорметан, получали соответственно (1)-6-(2-хлоро-1-(4-хлорфенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)зтиліІ-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолиннонзт андисат(1:1) (соеди-нен.69) и (5)-6-(2-бром-1-(4-хлорффенил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)зтил/|-4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон 7/0 (соединен.70).

Пример В.8 а) Соединение (3) (Зг) отделяли (в его знантиомерь) и очищали вьісокопроизводительной жидкой хроматографией через Хирацел ОО (20мКм; злюент: гексан/зтанол 50/50). Чистую (А)-фракцию собрали и растворитель вьіпарили, вьїход составил 1,бг (А); ГіСІ:»9990). Чистую (В)-фракцию собрали и растворитель /5 Вьіпарили, вьіход сотавил 1,5г (В); ПІСІ, 99905). (А)-остаток растворили в 2-пропаноле и конвертировали в соль зтандиоловой кислоть! (1:1). Осадок отфильтровали и вьсушили, вьїход составил 0,бг (17965) (А)-4-(3-хлорфенил)-6-(4-(хлорфенил)-гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-1-метил-2(1Н)-хинолинон зтандисата (1:1); (оо -ен1796г (с-1956 в метаноле) (соединен.23). (В)-осадок растворили в 2-пропаноле и конвертировали в соль зтандиоловой кислотьк(1:1). Осадок отфильтровали и вьісушили, вьіїход составил 0,6бг (1796) (8)-4--З-хлорфенил)-6-(4-хлорффенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-1-метил-2(1Н)-хинолинон зтандисата (1:1); (що - -18,877 (с-195 в метаноле) (соединен. 24).

Б) Соединение 14 (4г) отделили (в его знантиомерь) и очистили в хроматографической колонке через сч дв Хирацел/іОр! (25см; злюент: 10095 зтанол; поток: 0,5мл/мин; длина волньі 220НМ). Чистую (А)-фракцию собрали и растворитель вьіпарили. Остаток растворили в ДХМ (10Омл), отфильтровали и фильтрат вьіпарили. Остаток і) перемешали в дип (10Омл), отфильтровали и вьісушили, вход составил 1,9г (А)-6-(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидапзол-5-ил)метил|і|-4-(З-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона (соединен.74). М зо Чистую (В)-фракцию собрали и растворитель вьшарили. Остаток вькристаллизовали от 2-пропанола.

Осадок отфильтровали, вход сотавил 1Зг - (8)-6-(дамино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(З-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона в. (1 22,86" (с-49,22 мг/5 мл в метаноле) (соединен.75) в.

Пример 8.9 ю

Через раствор соединения (47) (3,6г) в ТГФ (40мл) в течение 30 минут пропускали воздух. Добавили соль 2-метил-2-пропанол калия (4,4г)у. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, гидролизовали и затем зкстрагировали посредством ДХМ. Органический слой отделили, вьісушили (Ма5ЗО)), отфильтровали и растворитель вьсушили, вьход составил 2,9г продукта. Продукт очистили в « хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНоСІ г/СНЗзОнН/МН.ОН 97,5/2,5/0,1). Чистье фракции ше) с собрали и растворитель вьіпарили. Остаток вьікристаллизовали от 2-пропанона/ДИПОЗ. Осадок отфильтровали . и вьісушили, вход составил 1,3г (3595) и?» (1)-6-(4-хлорфенил)гидрокси(1Н-имидазол-4-ил)метил|-1-метил-4-фенил-2(1Н)-хинолинон моногидрат (соединеню 43).

Пример В. 11 с Соединение (3) (4г) растворили в ДХМ (1Омл) и уксусной кислоте (5,бмл) при температуре 45"С. Добавили хлорид цинка (5,5г) и циануксусную кислоту (3,5г). Смесь перемешали при температуре 120"С в течение З часов

Ш- а затем при 160"С в течение 10 часов. Добавили воду и смесь зкстрагировали посредством ДХМ. Органический -і слой промьіли К»СО» 1095, внісушили (Ма95О)), отфильтровали и растворитель вьіпарили. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНЬСІ 5/СНЗОН/МНАОН 96/4/0,2), внікристаллизовали - от 2-пропанона/ДИПЗ, отфильтровали и вьісушили, вход составил 1,95г (4596) "І (3-4-(3-хлорфенил)-В-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-1-метил-В-(1-метил-1Н-имидазол-бил)-2-оксо-6-хинолинпропа ннитрила; (соединен. 25, т.п. 151,320).

Пример В. 12

Серную кислоту (їмл) добавляли по каплям в ацетонитрил (ЗбОмл) при перемешивании. Добавили соединение З (Зг). Смесь перемешивали при температуре 80"С в течение З часов и затем охладили. о Добавили КСО 1095 и смесь зкстрагировали посредством зтилацетата. Органический слой отделили, іме) внісушили (Ма5О)), отфильтровали и растворитель вьіпарили досуха. Остаток (3,58г) растворили в 2-пропаноне и конвертировали в соль зтандиоловой кислоть (1:1). Осадок отфильтровали, вьісушили и вьікристаллизовали 60 от 2-пропанона цеконя вход составил 3,5 (92905) (-3-М-К4-хлорфинил)|4-(3-хлорфинил)-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-6-хинолинилі|(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)мети л|іацетамидзтандивсата (1: 1) (воединен. 56).

Пример В. 13

В смесь промежуточного вещества 4 (7г) в ТГФ (40мл) добавляли при комнатной температуре водньй 65 раствор МНу3 (40мл). Смесь перемешивали при температуре 80"С в течение 1 часа, затем гидролизовали и зкстрагировали посредством ДХМ. Органический слой отделили, вьісушили (М95045), отфильтровали и растворитель вьшпарили. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель(злюент: толуол/2-пропанол/ МНАОН 80/20/1). Чистье фракции собрали и растворитель вьіпарили, вьіход составил 4,4г (у)-6-(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|/|-4-(З-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона (соединен. 14).

Пример В. 14

Раствор соединения 36 (6,2.г) в ДХМ (140мл) охладили и по каплям добавили трибромборан (3З2мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Смесь втілили в ледяную воду, базифицировали водньім раствором МНз и зкстрагировали посредством СНЬСІ2/СНЗОН. Органический слой 70 отделили, вьісушили (Ма95О)), отфильтровали и растворитель вьшпарили досуха, вьіход составил бг (100905) (13-6-(4-хлорфенил)-гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-4-(3-гидроксифенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона (соединен.54).

Пример В. 15

Смесь соединения 54 (2,5г), 2-хлор-М,М-диметилотанамин (1,9г) и карбонат калия (2,2г) в АЦН (5Омл) и ДМФ 75 (5бмл) перемешивали при температуре 1007"С в течение ночи. Растворитель вьшарили досуха. Остаток поместили в СНоСіо/вода и декантировали. Органический слой вьісушили, отфильтровали и растворитель вьіпарили. Остаток (2,77) очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент:

СНьЬСІ 5/СНЗОН/МНАОН 97/3/0,1 до 90/10/0,1). Чистьїе фракции собрали и растворитель вьіпарили. Остаток конвертировали в соль зтанздоловой кислоть! (1:11) в 2-пропаноне. Осадок отфильтровали, промьіли 2-пропанон/дизтилзфиром и вьсушили. Остаток конвертировали в свободное основание. Осадок отфильтровали и вьісушили, вход составил 0.35г (1296) (-у-6-К4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(3-(2-(диметиламино)зтокси|-фенил/|-1-метил-2 (1Н)-хинолинона (соединен. 62).

Пример В. 16 с

Р/аЗ.1о добавляли в смесь соединения 90 (бг) в пиридине (72г). Смесь перемешивали и кипятили с обратньі!м (5) холодильником в течение б часов. Добавили ледяную воду. Осадок отфильтровали, промьіли водой и поместили в ДХМ. Органический слой отделили, вьісушили (М95054), отфильтровали и растворитель вьіпарили досуха. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНоСІ 5/СНзЗОнН/МН. он 97,5/2,5/0,1). Чистье фракции собрали и растворитель вьмпарили. Остаток вьікристаллизовали от їч- 2-пропанон/дизтилзфира. «Осадок отфильтровали и вьісушили, вход составил 1г - (1)-4-(З3-хлорфенил)-6-К4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-1-метил-2(1Н)-хинолинзтиона (соєдинен. 128). -

Пример В. 17 м

Смесь зтилмалонилхлорида (6,4г) в ДХМ (5Омл) добавляли по каплям при комнатной температуре в раствор промежуточного вещества (6-4) (15г) и пиридина (10,7мл) в ДХМ (150мл). Смесь перемешивали при комнатной МУ температуре в течение ночи. Добавили воду и смесь декантировали. Органический слой отделили, вьісушили (Ма9503), отфильтровали и растворитель вьіпарили. Остаток (21г) очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНьЬСІ 5/2-пропанол/МНАОН 92/8/0,4). Чистье фракции собрали и растворитель « вьіпарили, вход составил 10,9г (5)-зтил4а-(З-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|д|-1,2-дигидро-2-оксо-3-хино - с линкарбоксилата (соединен. 144).

М Пример В. 18 є» а) Смесь бензолхлорида (3,1мл) в ДХМ (25мл) добавляли по каплям при комнатной температуре в раствор промежуточного вещества (6-4) и пиридина (бмл) в ДХМ (7Омл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавили воду и смесь декантировали. Органический слой отделили, 1 вьісушили (Мао), отфильтровали и растворитель вьіпарили, вход составил 8,вг -1 (з)-І4Ч-(2-(3-хлорбензоил)-4-(4-хлорфенил)-гидрокси(1-метил-1Р-имидазол-5-ил)метил|фенил|бензоацетамида (промежут. 7). Продукт применили без дальнейшей очистки. -і Б) Трет-бутоксид калия (8,7г) добавили в смесь промежуточного вещества 7 (8,8г) в ДХМ (7Омл). Смесь шу 90 перемешивали при температуре 50"С в течение З часов. Добавили воду (5мл) и растворитель вьіпарили, вьіход составил 8,5г "м (-3-4-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-З-фенил-2(1Н)-хинолинона (соединен. 140).

Пример В. 19 29 Водньй раствор МНз (15Омл) охладили до 576. Добавили раствор

ГФ) (у-4-(3-хлорфенил)-1-метил-6-(1--(4-метилфенил)-1-(4-метил-4Н-пиррол-3-ил)зтил|-2(1Н)-хинолинона гидрохлорида (16,68г) в ТГФ (150мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, о декантировали и зкстрагировали. посредством зтилацетата. Органический слой вьсушили (Мазо)), отфильтровали и растворитель вьіпарили досуха. Реакцию проводили дваждьі. Остатки обьединили и очистили 60 в хроматографической колонке через силикагель (злюент: толуол/"--пропанол/кмінНАаОН 70-29-1). Чистье фракции собрали и растворитель вьпарили. Остаток вькристаллизовали от СНьЬСІО/СНЗзОнН/СНУСМ. Осадок отфильтровали и материнский слой вьшарили досуха, очистили в хроматографической колонке (злюент:

СНЗОН/МН.ОАс (0,595 в Н».О)70/30). Две чистье фракции собрали их растворители вьіпарили досуха. Фракцию 2 рекри-сталлизовали от СН»оСіо/дизтилафира. Осадок отфильтровали и вьсушили, вьіїход составил 0,8г бо (ї3-6--амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-З-хлор-4-(З-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинона

(соединен. 143).

Пример 8.20

Серную кислоту (1мл) добавляли при комнатной температуре в раствор соединения З (3,5г) в метоксиацетонитриле (1Омл) и смесь перемешивали и нагревали при 80"С в течение З часов. Смесь охладили, влили в лед, базифицировали водньм раствором МНз и отфильтровали. Осадок поместили в ДХМ.

Органический слой отделили, вьісушили (Мао5О)), отфильтровали и растворитель вьіпарили. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНЬСІ 5/СНЗОН/МНАОН 96/4/0,3). Чистье фракции собрали и растворитель вьіпарили. Остаток конвертировали в соль соляной кислоть (1:1) и виікристаллизовали 7 от АЦН. Осадок отфильтровали и вьісушили, вход составил 2,5г (5890) (-3-М-К4-хлорфенил)|4-(З-хлорфенил)-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-6-хинолинил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)мети л|-2-метоксиацетамид моногидрохлорида (соединен.89).

Пример 8.21

Раствор промежуточного вещества 4 (3,3г) в ТГФ (10мл) добавляли по каплям при комнатной температуре в /5 раствор метанамина в воде (40мл). Смесь перемешивали при температуре 80 С в течение 45 минут, затем поместили в воду и зкстрагировали посредством ДХМ. Органический слой отделили, вьісушили (Ма5О)), отфильтровали и растворитель вьіпарили. Остаток очистили в хроматографической колонке через силикагель (злюент: СНЬСІ 5/СНЗзОН/МНАОН 97/3/0,3 и 95/5/0,3). Чистье фракции собрали и растворитель вьіпарили.

Остаток вьікристаллизовали от дизтилзфира. Осадок отфильтровали и вьісушили, вьіход составил 0,89г (2896) (5)-4-(З-хлорфенил)-6-((4-хлорфенил)(метиламино)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|)-1-метил-2(1Н)-хинолинон моногидрата (соединен.б61).

В таблицах 1-8 приведеньі соединения, полученнье согласно одному из приведенньїх вьіше примеров, а в таблице 9 приведеньі как зкспериментальнье (колонка с заголовком "ехр"), так и теоретические (колонка с заголовком "Пеог") данньіе злементного анализа значений углерода, водорода и азота соединений, полученньх сч 2г5 Вьіше в зкспериментальной части.

Таблица 1: і) сі Мк

З кі

ОО он сі че

В

- у

Мо. Мо. у 3 ВІ СН СН он тлі, 233,60 п. 140-1602С; | во сю щи осю 0 Герно,ню І в) 5 Во сн сн н тл 165СзНо0г Ню т.п. 1802С; б в.5 СН» Сен н «нНю/2НІ 7 во п СІ НІ тлі. 260 5 -І32 н (СТонСН: Он - « 9 ВА СН (СНОСН; он Тл. пес т.п. 1857с: 0 |вз н сн остсоо |3/20;Ню, З

СсНаСНЗ с Ів ві С СИ осн тл. 12006 и 12 вл СН Св СН т.л. 21090; 2204 "» 13 в. сн СНІ СНОСНЗ (| гки.1962С; 020204 14 в.13 си сну МН т.п. 22010 т В.13 сн св МНІ -3/2-ХЕ)-С4Н404 г 73 В.І3 СНІ СН МН: НС 74 В.8Ь сні сні Мн (А) -і -і - 70 що іме) 60 б5 че ЕЕ

Мов. Мо. 75 ІВ.ЗЬ СН СН МН: (В) 15 В СН сне СНО Т.п. 135С 16 ві СН - |СН8 Ф(СНІаСня 0 Іел, 1809С; "М в сне СН Ф(СН2)20-С6Н5. | С2Н204.3/2(Н20) т. 1449; 3/(С2Н204) 18 во н сн(сНнІЮ он - 19 ва СН СН(СНЮ ОН Тл. 2549с 2 В.о н (снгосні (ОН Тл. паб 21 В4 СН (сноросні (ОН Т.п. 19290 22 В. сне сне Ф(снггон Т.п 19896 70. |З В.За Св сне он т.п. 150-2002С; (АУ; оно 24 ІВ.За СН СН он т.п. 150-2007С; (В); «С2Н204 25.7 ВЛ Сн СН сно-сЯ Т.п. 15490 р, Ва н (СНУвОСнь ОН - 28 вА СН (сНІзОСсив ЮН Тл. 196202; НО 29 ві сне СН рснавОсНоС т.п. 1059С; 3/2(Н20У

Б зі в п СН он » 26090 32 в. СН (СНІІСН» п тлі. 14092; 3/2(С2Н204) 33 ве СН (сНгЗОСНі Н Т.п. 1802; ВСІ 56 в. СН СН сс -с2н20А 58 вл сив СН - «С2Н204.3/(Н20) 50 В. СН СН І-имидазолил - 61 в21 СН СН тт Т.п. 1642 65 во р (СН2ББОСНІ ЮН -Н2о 66 віз сне СН -КСНі» 2с2Н204 НО

Й т.п. 1609 67 ВІЗ СН СН -МН- "Гл. 21670 68 В.І3 сне СНе -мНнАснг-ОН |- 69 ВІ сне СН тс 2с2н204 се тп. 220 7С 29 |ю вл свв СН -СНодг - ге) 7 ці СН сне «спон » М2с2н2о4 16 ВА «спосНнІ Сну он Т.п. 1506

СІ сій МНН СНИ САНЯ сс

Мо. Ко. 77 ж СН сн -сноснІ 07 |2с2Н2о ча т.л.166 С в ТваІз сН3 СН -МН-ОСНІ Тв. 170С 79 во св сиЗ -МН-сСОоМНІ. |2Н20 ьо 80 А СН СН СНоСОМНа (|- 81 ВІЗ СН СНІ -мн-он - - 82 ВЗ СН СН - - зрсзно - 83 ВА (СНІаМм(сНІ) (СНІ он .3/2Н20

Тл. 2007 |в - сн сні -СНІЖ(СНІ)? | СІНА тло С І в) 85 ва сн сНЗ -щ(снЗ)2 - 86 ва сн сиЗ мнсосцом(сн |- 32 87 ВА сн сн -мі(сноюсиз |- « 88 вА сні СН -МН(СНІаМНІ |В В.20 сні СН -МНСОС»ОСН» |. НС - т.1220 с с 90 В.б сн сні н - 91 8.20 сні сні -МНСОСНОСН (С2204Н20 п з» тліто я и 92 8.20 сн сні -МНСОСЄНУ тр. 242 1С 93 8.20 сні сне -МПСОСОМН2 | С2Н204Н2О т. 186С 94 вВ.ІЗ сні сн -МНОбН5 т.л.165 С -

Мн я: приготовлено трансформацией фувкциональньх. груп соєдинения 70 -І як; приготовлено трансформацией функциональньх групії соединения 25

Таблица 2 -І - 50 що

Ф) іме) бо б5 в ме гей йо М уди 4 1

В вод о сі мо

ЕЕ СЕ

Мо, Мо. 1 в СН н сне н он тлл.22507С 2 во сне нн Сн н н т. 100-110 ОС 26. |в сне 3-СІ сне 2-снз 2- | ОН лі 20090 30 ве сив 3-СІ Сн СН Н т. НІМ С;

З/(С2Н204).Н20 34 ВІ СН 3-0-сН2-сНь 0 |СН» н он т. 19076 35 в СН з-сноснІ |сНноОС/С|Н н тл. 16041809 С -НСЬНІ 36 ВІ СИ 3-0-СИ5 СН н он тл.210с 37 ВІ СН 3-0-сн2)2-сНв. |СН5 н он т. 150-1607С 38 ВІ СН 3-0-СН2)-СН |Сне н он тп. 150-1609С 49 ВІ СН 4-0-СНо-СНІ 0 |СНУ н он тл.184.2007С 50 ВІ сно 0 |3--снасніІЮЗ|СНІ СН он тл. 1479 51 ве СН5 о(СН2СНе | сив н н т.п. 16427 С; -3/20С2Н204) 52 ве СН 3-04СН2)2-Снв. |СНе н н -3/204204) 53 во сне 3-0-СНАСНв)а СН» н н тя. 133.97С; «С2Н204.Н2о 54 вІ4 0 |Сне5 3-ОН СИ М он -НСІ с в сна зон СН Нн он -Н2о |, ве Си 3-ОП сн н НО, 0 (влоозус Ге) 57 ВІ сне 2ОсНаСНне о |СН5 н он - 59 в.з СН 3-ОСНасИх о |СН н МН - 95 В.ва СН5 3-ОСНОСНУ о |СН5 н МН (А) 96 В.за СИ 3ОСП2СНню СН н МН (В) 62 ВІЗ СН 3- СН н он - (сна Мм(СНга те |в в СН 3-сНнаю-он о |СНз и о -

У? ВІ сна 3-СНаСНв сне н он - - 98 віз СН 3-СНаСН сн н МН 0 фл. 240 99 ВІ СН з(снорсні /|СН5 н он - у 00 віз СН з«снмосня. 0 |СНе нн МН 3/002Н204) ми к сСиво/|3-оснгюснв | сні он гл. 19392 у 102 ВІ СН 3-СНе сне н он гл. 22506

Зо 103 в.з СН 3-СН5 сне Н МН - ів) се Си

Мо. Мо. 104 ВІ СН5 3-Вг сні |н он - 105 віз 0 |Сне 3-Вг сн ІН Мн. 1. « 106 ві сив 3-0-СЕ8 Савон он - 107. |В23 0 |СНа 3-О-СЕв сне Н МНО о |тр. 168 108 ві сне 3-С6Н5 сне н он - - 109 віз СН 3-С6Н5 сно Н МН. |. с по ВІ СН 3-Е сне н он -. и ЩО) віз |Сне 3-Е сне нН МН» 0 |про25обс и 2 п2 ВІ сне 3(ЕУСНеСНСНі СН СС |Н он тр. 2250С 13 в2 н 3-Сї сне |3-СІ о - 14 ВА сна з сне о 13-СІ он - 115 ві СН 3-СІ н 3-снь |ОН - "в ва сне 3-СІ сно 3-сНне ОН - 1 ит як СН 3-сМ сне Нн он - 160 ВІ сне 03 сиза он . -| я: приготовлепо трансформацней функциональньх грутт соєдинения 54 ж: приготовлено трансформацней функциональньх групи соєдинения 104 їх Таблица З - 50 сі Мат

С бе "М вк

ОО от сі

Ц.

Ф) "ЕЕ 022.7

Мо. Мо. 39 |В4 ІСНІСОМНСН(СООСсНуСті2СН(СН5)2) н тл..2м0'є (8) бо |до |ВвА4. |СНО-2-хинолинил Нн т.п.. 2409С; 2 НСІ 410 ІВА. | СНКСОМНСН(СООСНСНІСЩСН"2) ОН |гл. 2260 (5) б5

Таблица 4:

ХУ д ві ут й В с-4 ї й ої -4

Соед |Прим |В" ке ЕЕ І Физическиг даннне

Мо. |Мо. 42 |В6 |Н н Н 4-с1 |Н Тал170с «с2Н20204.1/2 Н20 43 ВО ІН н н 41 ОН |тр. 180'ССН2О 44 |В5 |Н н СН с |н тр.і52 С 45 18.6 3-1 |Н н Асі дн тр. 175 С; С2Н204 46 |В5 |3-Сі |Н стен; сі |Н тр. 132 "С; СН 47 |В5 |3СІ |Н СН ас |Н тр. 115 С; 3/2 СН 48 189 31 |Н СН АСІ ООН О ітл.оз0 с 8 |В4 0341 0 3-сН 0 |СН 41 ООН |тл.222 С

Таблица 5: кі Мел фі х. я М-СНя се й о чЕ Бе і оте оїхи 4 сн у ско лее ре 1 31636 - по ві -0-СН2-0- 8-СІ ОН - 120 ВІЗ -0-СН2-0- Ас МН 121 в -0-СН2-СНІ-0- 4-СІ Он ї- 122 віз -0-СН2-СН2-0- 4-СІ МН ю 123 ві -0-СН-СН- 4-СІ он

Таблица 6:

КЗ дів з М. кв ДА о

КО хи М-СН

Ки с ве ч й ї» СО ак сі сну 1 з ЕЕ СТЕ -і 124 |В 0 |двойн. |З3-ОСНЗ 4-ОСНІ )5-0СНЗ ОН ОС0СЦтр. 230 |125 |ваз | |двойн з-оснз |4-осНнІ |5-ОСНЗ |МНО - |Тп.2182С як 126 |В | зодинар |3-СІ н н оно |с2н204

Та. 160 С "І 127 |В 0 |одинар |З-СІ н н он - 128 |В.16 |5 |двойн / |3-СЇ н н н - ко бо б5

Таблица 7: 7 фр ще сн ун ве п в с 5 --цЩів да оз сі ! ко к!

Соед. |Прим В" Физич.даннне

Мо. (Мо. 129. ІВ17 |Н СМ нн н н - 130 |ВвВв4А дсНЗ |СМ н Н Н т.л202С із1 вл? |но0/ см н н он - 132 |ВА |СНЗ СМ Н нн (6); - 133. |В? ІН СМ Н н -СНаСМ - 134 |вА |СНЗ |СМ н Н -СНосМ тів

ІЗ3 |В.18 |Н СНІ н н Он - 136 |В4 |СНІ (|СН3 н Н Он -

В.І3 |СНЗ |СН3 н Н МН Тп. 2250 138 |В ІВ |Н Сен н н н - 139 |В4 |СНе (0605 н н н 3/ХС2Н204) тр. 180С 140. |ВІ8 ІН СНУ Н Н он - 141 !Ів4 |СНн3 |СбН5 «їн н он - 142 |ВІЗз СН |С6Н5 н н МН - с 143. |В -

З |СНв сі н н МН о 144 Ві |нН -с0осСнНаснІ |Н Н Он - 145 (64 |СсНЗ |СООСНаСНІ|Н нн он - 146 |ВІ |СНЗ ІН 8-СНЗ нн он- - 147 ВІЗ |СНЗ |Н 8-СН3 Н МНО но, 148 |ВІ СНІ |Н 7-СІ н Он - ч- 149, |В СНІ |Н 7-63 н ОН, - 150 ВІ |СсНЗІ |Н 5-СН3 н ОН - ч 151 ВІ |СНІ | 8-оСНЗ | Он - 161 |ВІ |СсН3 |Н 7-СН3 СНІ Он тп. 255760 ч-

Таблица 8: у

ВЗ ІС

М-- й - до-їХ ру з А М-СНу ді

ЕЕ ХУ

Ор і" « ом в 1 КЕ

СН - . и » 7 З 7

Соєд ІПрим|К: КЕ Е Физич.даннье

Мо. Мо. 152 |В. 13-ОСНІСНІ н 4-осН2сНЗ | он -3/С2Н204) 153 |В 13-СЇІ н н н он - 1 154 |В /|3-СІ н 4ст Нн он - 155 |В 13-СІ н 4-ОСНІ Н. он - і 156 |ВІ 13-СЇ нн 4-СЕЗ н Он - -І 157 ВІ 13-СІ н 2-СІ 4-1 дон - 158 |В 1|3-СЇ 5-С1 4-СІ н ОН, - р. ч 20 Соєд |Прим ІВ КИ є Физич.даннье

Мо. |Мо. "і 159. |ВІ Н 4-а Н он - 162 |В. /|3-СІ н 4-5-СН3 н он тлі. 169 С 99 «С2Н204.Н20: 163 ІВ 13-СІ н 4-снІ2 |Н он т.п.декомпез.

ГФ) іт 164 |В 13-СІ ій -«НнеснсНеСНн-я ОН С2Н204 ко - ж:Вби ЕК, взятне вместе, образуют бивалентньй радикал между позициями 3 и 4 на части фенила 60 б5

Таблица 9:

Тер шитва ев Тв 9 5 67.78 69665 482 5.24 7.83 8.40 5В 58.59 58.50 4.58 4.76 5.96 8.20 6968 69.80 15.38 545 1106 00123 во 65.89, 66.67 |4.35 4.29 14.30. |12.96 62 66.51 |68.56 |5.74 5.15 9.87 10.32 70.63 66.64 67.50. 5.29 5.08 783 84 ва 82.20 |61.60 470 4.79 7.97 7.98 85 5ВО0 159,59. 442 4.66 6.79 7.19 88 64.29 65.29. |А87 4.91 10.43 10.50 7 8068 6062 3.86 4.24 6,87 7.07 73 База 5767 0451 4,30 9.26 9.96 19 а 6в.в4 66260428 000453 133 1.45 75 86.26 68.26. 4,39 4,53 11.30 |11,45 79 59.89 |59.16 |4.65 419 1218 12,32 во 64.27 |65.54 |471 4.55 1036. 0.54

В 6427 |6447 |444 4.39 10.92... |11.09 20.82 65.98 66.43 |5.88 5.57 1181 249 85 66.20. |67.35 005.22 5.06 10.44 МО83 86 84.83 |6481 4.96 5.09 12.12. |1219 87 6963 70.58 |6.88 6.2 8.70 8.90 88 65.21. |6542 |5410 зл1 13.22. 315 97 71.38 171.97 |560 541 8.17 8.68 см 29 98 таз млі 558 0000563П13р о По Ге) 100 71.92. 172.50... 15,65 5.88 10.92. 11127

Гго3 тла ло |542 537 11.80. 11.95 "104 60.56 60.63 3.99 3.96 7.84 7.86 105 І60.33 160.75 |3.72 415 1028 1049 - 106 62.37. 162.29. ЗЛ 3.92 77 778 я 7422 450 де дез (783001790 - 109 74417 |7464 |523 5.12 10,60 /10,55 - 110 68.17 68.43 4.28 4.47 875 8.87 5 55.98 656.13 4.08 432 5.53 8.57.7 - 116 66.49 56.67 455 4.60 8.47 8.33 39 |17 67.97 |69:93 (460440 пла (11.65 юю 120 67.35 |6740 462 4.65 пла 0123 121 67.32. 167.77 |. ал 718 8.18 122 67.88 16790 472 491 1088 110.92 « 123 69.75 |70.23. 477 447 85.06 847 7 40. 128 65.88 |66.12 4.4 4.32 8.37 8.57 8 с 132 65.20 |65.25..377 3291 1042 10.87 136 66.77 6667 |д.64 4.60 8.34 8.33 :з» 142 69.26 |70.09. 1442 4.63 9.59 9.91 145 64.36 646 4.19 4.48 749 7А7 148 61.88 61.79. |3.65 3.84 7.88 8.01 |150 66.56. |66.67.. |4,64 4.60 8.08 8.33 о 151 64.76 |64.62 |4.86 445 7.80 8.07 153 70.99 3 517 4.86 9.25 9.22 154 76? 71.56 005.08 5.15 9.14 8.94 -І 158. 61.72 |61.79. |, 3.84 7.96 8.01 | 159. 69.28. |69.50.. |5.21 5.29 10.01. ПІ - 160 вл 64.19... |3.91 404 736 8.02 "М С. Фармакологический пример

Пример С.1; іп міго Анализ ингибирования Фарнезил Протеиновой Трансферази

Фарнезил протеиновую трансферазу человека приготовили аналогично приведенной в (.Кеїзз еї аі!., Ме(поаз: дво А Сотрапіоп ю Меїпоавз іп Епгітоіоду мо! 1, 241-245, 1990). Клетки остеосаркомь! трансформированного вируса

Кирштейна человека (ОСВК) (Атегісап Туре Сшуцге СоПесіоп, КоскКміїе, МО, ОА), вьіращеннье как твердая (Ф, опухоль на бельїх мьішах или как монослойная клеточная культура, бьіли использовань! в качестве источника ка знзима человека. Собственно, клетки или опухоли гомогенизировали в буфферном растворе, содержащем 5ОММ Ттів, їм ЗДТА и 0,2ММ фепилметилсульфонил фторида (рН 7,5). Гомогенатьї отцентрифугировали 6о 28000х9 в течение 60 минут и отфильтрованньй продукт собрали. Приготовили фракции 30-5095 сульфата аммония и полученньій осадок поместили в небольшой (10-20мл) обьем диализного буффера, содержащего 20мММ Трис, 1мМ дитиотреитола и 20Ц0М 2пСіІ». Фракцию сульфата аммония подвергли диализу в течение ночи для вьіявления двух превращений того же буффера. Материал диализа применяли к 10хісм С) Раві Ріо

Зерпагозе (Рпагтасіа І КВ Віобесппоіоду Іпс., Різсаїаул"ау, МО, ОА), которьій предварительно бьіл уравновешен б5 посредством Л100мл диализного буффера, дополненного 0,05М МасСі. Колонну промьли с помощью дополнительньїх 5Омл диализного буфера плюс 0,05М Масі, за которьім последовал градиент от 0,05М до

0,25М Масі, приготовленньій в диапизном буффер. Активность знзима бьла злюирована посредством линейного градиента от 0,25 до 1,0М Масі, приготовленного в диализном буффере. Фракции, содержащие от 4 до 5мл обьема злюата колонньі, собрали и проанализировали на предмет активности фарнезил протеийновой трансферазь. Фракции с знзимной активностью бьла подвергнута отстайванию и к ней добавили 100ЦМ 2псСі».

Образць знзимов хранили при температуре -7070.

Активность фарнезил протеиновой трансферазьь измеряли методом фарнезил трансфераз-ной | НІ сцинтилляции (Багпеву! Тгапеїєгаве | ЗН| ЗсіпцШайоп Авзеу) (Атегісап Іпіегпайопа! ріс, Епдіапо), в условиях, определенньїх производителем. Для анализа ингибирования зкзима смешали 0,20 цСі субстрата НІ 70. - фареизилпирофосфата и субстрата биотинилированного ламинированного В пептида (биотип-УКАЗМЕЗСАІМ) с исследуемьіми соединениями в реакционном буфере, содержащем 50ММ НЕРЕЗ, ЗОММ Масі», 20мМ КСІ, 5ммМ дитиотреитол, 0,0195 Тгйоп Х-100. Тестируемое соединение поместили в ТОул обьем диметилсульфоксида (ДМСО) и довели до концентрации от 1 до 10цг/мл и конечного обьема 100ул.

Реакционную смесь нагревали до температурь! 37"С. Знзимная реакция началась при добавлении 20 дл т разбавленной фарнезил протеиновой трансферазь! человека. Для приготовления продукта реакции в диапазоне 4000-1500Окл/мин, в течение 60 минут реакции инкубации добавляли достаточное количество полученного знзима при температуре 37"С. Реакция закончилась после добавления проксимального гранулированного реагента (Атегзйат) СТОП/ сцинтилляции. Продукт реакции (| ЗНІ-фарнезил-(сув)-биотин ламин В пептид 20 поглощался связанной стрептавидином сцинтилляторной проксимальной гранулой. Количество

І'НІ-фарнезил-(суз)-биотин ламина В пептина, синтезированного в присутствий или отсутствий тестового компонента, определялось как количество клеток в минуту на счетчике жидкой сцинтилляции УмМаїїас Моде! 1480

Місго реа. Термин "суз продукта" обозначаеєт активность фарнезил протеиновой траийсферазьі. Активность фарнезил протеийновой трансферазь, наблюдаемая в тестовом соединении, бьіла приведена к активности сч 25 фарнезил трансферазь в присутствии 1095 ДМСО и вьіражена в процентах ингибирования. В отдельньх опьтах некоторье тестовніе соединения, проявляющие 5095 и более активности ингибирования фарнезил протеийновой (8) трансферазь!, біли оцененьі по зависимости концентрация - активность ингибирования знзима. Зффекть тестовьїх соединений в зтих исследованиях бьіли вьічислень!ї как ІС 5о (концентрация тестовьїх соединений, проявляющих 5095 активности ингибирование знзимов) с использованием компьютерной программь! І с1ІС50, їм зо разработанной Отделом научной информации К.М. доппзоп РНагтасеціїса| Кезеагсі Іпзійше (Зргіпд Ноизе, РА,

БА) на МАХ компьютере. --

Таблица 10 чн

Таблица 10 ча зв Ф

І . 60 58 2.8 2 8.0 59 0.14 3 17 60 0.62 4 24 61 ти! 5 25 53 1.0 « 40 7 16 64 11.6 8 с 12 42 66 4.0 184 61 558 :з» 24 27 69 ЗА 22 71 26 29 57 74 100 34 16 15 0.86 1 35 0.39 95 57 36 2.8 96 лі - 37 10 97 29 -1 739 0.59 98 64 42 910 99 17 -о 70 45 1000 100. 0.52 32 5,7 146 658 "м Пример С.2 "Анализ фенотипной реверсии Каз-трансформированньмх клеток"

Введение активированньїх онкогенов, таких как мутантньй газ ген, в подопьітную белую мьішь МІН ЗЕЗ конвертирует клетки в трансформирование фенотипьі. Клетки становятся онкогенньіми, проявляют анкерньй го независимьій рост в полутвердой среде и теряют контактное ингибированиє. При потере контактного о ингибирования появляются клеточнье культурьі, которье не образуют однороднье монослои. До некоторой степени клетки накапливаются в многоклеточньїх клубеньках и вьрастают до очень большой плотности о насьщения в пластических чашах тканевьїх культур. Такие агентьї, как ингибиторь! протеиновой фарнезил трансферазьі, возвращающие газ превращенньій фенотип в прежнее состояние, восстанавливают однородньй 60 монослойньй рост образца до клеток в тканевой культуре. Зто восстановление легко контролируется посредством подсчета количества клеток в чашах тканевьїх культур. Трансформированньїх клеток становится больше, чем клеток, возвращенньх в прежнее состояние в нетрансформированньй фенотип. Соединения, которье возвращают трансформированньій фенотип, производят антиопухолевьій зффект в опухолях, несущих газ -геннье мутации. бо Метод:

Соединения просеивали в тканевую культуру в МІН ЗТЗ клеток, трансформированньїх активированньїм Н-газ геном человека 124. Клетки сеяли при первоначальной плотности 200000 клеток на ячейку (96 см площади поверхности) в шести ячеистьїх кластерньхх чашах тканевьїх культур. Тестове соединения немедленно добавляли к З,Омл средь! роста клеток в З3,0цл обьем ДМСО с конечной концентрацией ДМСО в среде роста клеток 0,196. Тестове соединения применяли при концентрациях 5, 10, 50, 100 и 500нНМ с одновременньім контролем посредника ДМСО (В случає проявления вьісокой активности при 5нНМ, тестовое соединение тестируется при значительно низких концентрациях). Клеткам дают возможность разрастаться в течение 72 часов. Затем клетки отделяются в 1,0мл трипсин-ЕДТА клеточной среде диссоциации и подсчитьіваются на счетчике частиц Колтера (СоцКег). 70 Измерения:

Количество клеток, вьіраженное количеством клеток на ячейку, измеряют с применением счетчика частиц

Колтера.

При подсчете клеток вводится поправка на начальную входную плотность клеток путем вьічитания 200000.

Контрольное число клеток - (число клеток из клеток, инкубированньїх ДСМО носителем, - 200000)

Число клеток тестового соединения - (число клеток из клеток, инкубированньїх тестовьім соединением, - 200000) до ингибирования тестового соединения - |1-число клеток тест. соединения / контрольное число клетокі х 100

Фо.

ІСво (т.е. концентрация тестового соединения, необходимая для ингибирования активности знзимана на

ЗО090), виічисленная при достаточном количестве данньх, приведена в таблице 11.

Таблица 11: 5 32 88 136 12 66 89 24 с 14 3.8 91 47 о 22 63 92 218 23 395 93 45

А 16 94 62 25 86 96 08 їм 29 345 98 15 34 324 100 ВІ - 34 101 366 39 104 02 24 - 340 ї04 4.5 рч- 56 .23 105 3.8 35 588. 96 107 12 юю 59 0.4 109 | 409 60 70 В! 16 бі 310 и? 18 63 53 19 46 « . 9 І20 7 40 в я 122 133 в с 68 35 123 4 ч 69 14 125 128 "» ЩІ 288 126 208 т 46 128 17

З « ва 130 32 сл 7 100 130 547 75 17 137 655 -і 76 18 143 82 78 4.6 146 65 і 79 657 148 25 -о 70 80 500 152 67 81 83 153 35 що 83 1 154 4,5 ва 231 155 69 86 91 156 25 87 251 160 40 о Пример С.3: "Воричная опухолевая модель ингибирования фарнезил протеиновой трансферезь!"

Знзим протеиновая трансфераза катализирует ковалентнеє присоединение части фарнези-ла, полученной о из фарнезил пирофосфата, к онкогенному продукту р21!85, Зто приводит к присоединению р21!35 к плазменной мембране. Будучи присоединенной к плазменной мембране, мутант или оонкогеннье формь! р21795 60 внірабатьваєт сигнал для трансформации и неконтролируеємого роста злокачественньїх опухолевьх клеток.

Позтому ингибирование протейновой фарнезил трансферазьй предотвращаєт мембранное присоединение р2гТтав у подавляет рост газ-трансформированньх опухолей.

Подопьітньмм бельм мьшам ввели подкожно в паховую область 1х106 Е2 активированньій Н-газ ген, трансформированньій МІН З3Т3 фибробластовье клетки (124 клетки). После трех дней дали возможность 65 опухоли установиться, исследование с тестовьім соединением начали путем перорального введенния.

Тестовне соединения растворили в 2095 В-циклодекстрина в 0,1М растворе НСІ и перорально ввели в как О,Тмл раствора соединения на 10г массьі! мьіши. Постоянно принимаемьсе дозь! составляли 6,25, 12,5 и 25мг/кг. Масса тела и размер опухоли контролировались в процессе последующих 15 дней лечения. В конце лечения животньх убивали, а опухоль взвешивали. "Средняя масса вьілеченного посредника опухоли" определяется как средняя масса опухолей, полученньйх от 10-15 бельїх мьішей, прошедших курс лечения тестовьім соединением. "Средняя масса опухоли" определяется как средняя масса опухолей, полученньх от 10 -15 бельїх мьішей, не прошедших курс лечения тестовьім компонентом. 70 до снижения конечной массьі опухоли - |(1-средняя масса опухоли / средняя масса посредника вьілеченной опухоли| х 100905.

Таблица 12: олухоли как доза 25мг/кг 14 : 66 34 56 56 425 59 56 Уа 75 86 5

О. Примерь! соединений:

Следующие формулировки определяют типичнье фармацевтические соединения в единичньїх формах дозировки, пригодньїх для систематического или местного их применения теплокровньми животньми в соответствии с настоящим изобретением. Термин "Активньій ингредиент" (АЙ), используемьй в приведенньх с 29 примерах, относится к соединениям формуль! (І), фармацевтически приемлемой кислоте или Основной о дополнительной соли или их стереохимическим формам.

Пример 0.1: Пероральньсе растворь! 9г метил 4-гидроксибензоата и 1г пропил 4-гидроксибензоата расстворили в 4л кипящей очищенной водь. В

Зл зтого раствор растворили 10г 2,3-дигидроксибутан-диоиковой кислоть! и затем 20г АЙ. Последний раствор - обьединили с оставшейся частью первого раствора и 12л 1,2,3-пропантриола и добавили к ним Зл 70965 - раствора сорбитола. 40г сахарина натрия растворили в 0,5л водьі и добавили 2мл малиновой зссенции и 2мл зссенции крьїжовника. Полученньій раствор обьединили с предьідущим, добавили воду до получения обьема - 20л создавая раствор для перорального применения, содержащий 5мг АЙ на чайную ложку (5мл). Полученньй М раствор разлили в подходящие контейнерь!. 3о Пример 0.2: Капсуль!: о 20г АИ, бг лаурилсульфата натрия, 56бг крахмала, 56бг лактозьі, 0,8г коллоидного диоксида кремния и 1,2г стеарата магния знергично перемешали. Полученную смесь затем поместили в 1000 соответствующих прочньх капсул, каждая из которьїх содержала 20мг АЙ. «

Пример 0.3: Таблетки, покрьїтье оболочкой

Приготовлениеє ядра таблетки З с Смесь 100г АИ, 570г лактозьі и 200г крахмала хорошо смешали и после зтого увлажнили раствором 5г "» додицилсульфата натрия и 10г поливиниллиролидона в около 20мл водь». Влажную порошковую смесь " просеяли, вьісушили и просеяли снова. Затем добавили 100г микрокристаллической целлюлозь! и 15г гидрогенизированного растительного масла. Все хорошо перемешали и спрессовали в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которьїх 10мг активного ингредиента. о Покрьїтие оболочкой: -І В раствор 10г метилцеллюлозьі в 75мл денатурального зтанола добавили раствор 5г зтилцеллюлозь! в 150мл дихлорметана. Затем добавили 75мл дихлорметана и 2.5МЛ 1,2,3-пропан-триола. 10г полизтиленгликоля ш- расплавили и раствороили в 7бмл дихлорметана. Полученньій раствор добавили к предьддущему и затем -ьк 720 добавили 2,5г октадеканоата магния, 5г поливинилпирролидола и ЗОмл концентрированной красящей суспензийи и все гомогенизировали. Ядра таблеток покрьіили полученной таким образом смесью в соответствующем "М аппарате.

Пример 0.4: Раствор для иньекций: 1,8г метил 4-гидроксибензоата и 0,2г пропил 4-гидроксибензоата растворили в около 0,5л кипящей водь! для 99 иньекций. После охлаждения до около 50"С добавили при перемешиваниий 4г молочной кислоть, 0,05г

Ф! пропиленгликоля и 4г АЙ. Раствор охладили до комнатной температурь! и разбавили водой для иньекций -- 1л обьема, при зтом получаєтся раствор 4мг/мл АЙ. Раствор стерилизовали путем фильтрации и влили в о стерильнье контейнерь.

Пример Р.5: Суппозитории: 6о Зг АЙ растворили в растворе Зг 2,3-дигидроксибутандиоловой кислотьі! в 25мл полизтиленгликоля 400. 12г поверхностно-активного вещества и З00г триглицерида расплавили вместе. Полученную смесь хорошо перемешали с предьдущим раствором. Полученную таким образом смесь поместили в расплав при температуре 37-38"С для образования 100 суппозиториев, содержащих ЗОмг/мд АЙ каждьй. б5

Claims (27)

Формула винаходу

1. Производное (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона формульі (1), ? Кі Вів ді у віл: () НМ в?

В. ) -- рів Вк » кі! х х 75 щу кі ко его стереоизомерная форма, его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, где: пунктирная линия представляет необязательную связь; Х - кислород или сера; В - водород, С..422ЛКИЛ, Аг, Аг2С.і валкил, хинолинилС і валкил, пиридилС. валкил, гидроксиСу валкил, С, валкилоксиС. валкил, моно- или ди(Су валкил)аминос. валкил, аминосСу валкил, или радикал формуль -АЇК! -С(0)-22, -АІК!-5(0)-Е9 или -АІК1-5(0)5-89, сч где: АІК! являєтся Су в алкандиилом, ВЗ -гидрокси, Су валкил, Су валкилокси, амино, Сі валкиламино или о Сі валкиламино, замещенное Сі валкилоксикарбонилом; 2, З и В!Є каждьй независимо является водородом, гидрокси, гало, циано, С 1 валкилом, Сі валкилокси, гидроксиС у валкилокси, Су валкилоксиС). валкилокси, аминос). валкилокси, Моно - или її ди(Сі валкил)аминос у валкилокси, Аг, Аг2Сі валкилом, Агг?окси, Аг?) валкилокси, гидроксикарбонилом, «-- С, валкилоксикарбонилом, тригалометилом, тригалометокси, Со валкенилом, 4,4-диметилоксазолилом; или когда на смежньх позициях В? и ВЗ, взятьх вместе, может образоваться бивалентньй радикал формуль! - -0-СНо-О- (а-1), - -0-сСнНо-СНо-О- (а-2), -О-СНеСН- (а-3), юю -0-СнНо-СнН»- (а-4), -0-СнНо-СНо-СН»- (а-5), или -СНАСН-СН-АСН- (а-6); « 20 В? и Во каждьй независимо являєтся водородом, гало, Аг 1, Сі валкилом, гидроксисС)у двалкилом, з

С. далкилоксиС. валкилом, Су валкилокси, Су валкилтио, амино, гидроксикарбонилом, с Сі валкилоксикарбонилом, Сі валкиле(0)С 4 валкилом или Су валкиле(0)2С 1 валкилом; ;» Вб и в'/ каждьй независимо является водородом, гало, циано, С п /4.валкилом, Сі. валкилокси, Аг?окси, тригалометилом, С. валкилтио, ди(Су валкил)амино, или когда на смежньх позициях КЕ и В", взятьхх вместе, может образоваться бивалентньй радикал формуль! 1 -0-СнНо»-О- (с-1), или -бнН-СнН-СнН-СнН- (с-2); - 8 КУ - водород, Су. валкил, циано, гидроксикарбонил, С. валкилоксикарбонил, Сі валкилкарбониле. валкил, -і цианос); валкил, Сі валкилоксикарбонилс 4 вдалкил, карбоксиС. валкил, гидроксиС. валкил, аминоС. валкил, моно шу 20 - или ди(Сі валкил)аминоС; валкил, имидазолил, галоСуівалкил, С. валкилоксисС. валкил, аминокарбонил Сі валкил, или радикал формуль! "м -0-879 (р-1), -8-8719 (р-2), -М-В "в 72 (р-3), где КО - водород, Су валкил, Сі валкилкарбонил, Аг!, Аг2С. валкил, Сі валкилоксикарбонилсС 1 валкил, или (Ф) радикал формуль -АІК2- ОВ ГІ или-АІК2-Мв в 5; В" - водород, Суі.4» алкил, Аг! или Аг? С. .в алкил; 6о0 '- водород, Сі6б алкил, Су валкилкарбонил, С. 6 алкилоксикарбонил, С..8 алкиламинокарбонил, Аг, Аг2Сі валкил, Сі. валкилкарбонилС. валкил, натуральная аминокислота, Аг "карбонил, Аг2Сі валкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С. валкилоксиС- валкилкарбонил, гидрокси, С. валкилокси, аминокарбонил, ди(Сі.валкил)яуаминоС і валкилкарбонил, амино, С. валкиламино, С. валкилкарбониламино, или радикал формуль -АІК2-ОВ "З или - АІК2-МВ В 5, бо где АЇК2 - зто Сі валкандиил;

ВЗ - водород, Су. валкил, Сі валкилкарбонил, гидроксиСу валкил, Аг! или Аг?Сі валкил; В - водород, Су валкил, Аг! или Аг?С. валкил; 25 - водород, Су валкил, Сі валкилкарбонил, Аг! или Аг2С. валкил; в- водород, гало, циано, Сі. валкил, Сі валкилоксикарбонил, Аг; в'8- водород, С..в алкил, Су валкилокси или гало; ВЗ - водород или Су валкил; Аг!- фенил или фенил, замещенньй С. валкилом, гидрокси, амино, 70 Сі валкилокси или гало; и Аг - фенил или фенил, замещенньй С. валкилом, гидрокси, амино, С. валкилокси или гало.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Х является кислородом.

3. Соединение по пп. 1 или 2, отличающееся тем, что пунктирная линия представляет собой связь.

4. Соединение по пп. 1, 2 или З, отличающееся тем, что К 1 являєтся водородом, Со 4 валкилом,

75. С. валкилоксиС. валкилом или моно- или ди(С; валкил)аминос і валкилом.

5. Соединение по любому из пунктов 1 - 4, отличающееся тем, что ВЗ является водородом, а К 2 является гало, Сі валкилом, С. валкенилом, С. валкилокси, тригалометокси или гидроксиСу валкилокси.

6. Соєдинение по любому из пунктов 1 - 5, отличающееся тем, что КЗ являєтся водородом, гидрокси, галоСі.валкилом, гидроксиС. валкилом, цианоС.валкилом, С. валкилоксикарбонилС 3 валкилом, имидазолом или радикалом формульй -МЕК''В!?, где БК"! являєтся водородом или С /валкилом и МК? является водородом, С. валкилом, Сі. валкилокси, Сі валкилоксиС. валкилкарбонилом, гидрокси или радикалом формульї - АІК2- ОВЗ, где ВЗ является водородом или Сі валкилом.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляеєт собой 4-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил- 1Н-имидазол-5-ил)метил | - 1 -метил-2(1Н)-хинолинон; сч 6-(амино(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-имидазол-5-илметилі-4-(З-хлорфенил)-1 -метил-2( 1 Н)-хинолинон; о 6-К4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил/|-4-(З-зтоксифенил)-1-метил-2-( 1Н)-хинолинон; 6-К4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(3-зтоксифенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон моногидрохлорид. моногидрат; 6--(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил|-4-(3-зтоксифенил)-1 -метил-2-(1Н)-хинолинон, и - 3о 6--(амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)|метил-1-метил-4-(З3-пропилфенил)-2(1Н)-хинолинон; -- стереоизомерная его форма или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что оно представляеєт собой - (8)-6-(дамино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил| -4-(З-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинонН, или че его фармацевтически приемлемая кислая дополнительная соль.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что оно представляеєт собой й бІіамино(4-хлорофенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метилі-4-(З-хлорофенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон в стереохимически изомерной форме, имеющей оптическое вращение (од -222.869 (с-49.22 мг/мл в метаноле). «

10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемье носители и активньй ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют терапевтически зффективное - с количество соединения по любому из пп. 1 - 9. а

11. Способ получения фармацевтической композиции по п. 10, включающий тщательное перемешивание "» активного ингредиента с фармацевтически приемлемьм носителем, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют терапевтически зффективное количество компонента по любому из пп. 1 - 9.

12. Соединениеє по любому из пп. 1 - ЗУ для применения в качестве лекарственного препарата. 1

13. Соединение по п. 12 для ингибирования аномального роста клеток. -

14. Соединение по п. 12 для ингибирования роста опухоли.

15. Соединение по п. 12 для ингибирования пролиферативньїх заболеваний. -і

16. Соєдинение формуль (Хі), в котором радикальй Б2, ВЗ, в", в, вв, вв В, в и дя щ-уо 20 определень как в п. 1, его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая кислая или основная дополнительная соль. що т к/6 до й Фу І о в нк, р о в вії А (ХП) бо де | З 7 с чі х . ко о. ве

17. Соединение формуль! (МІ), в котором радикаль В2, КЗ, 7, В», 5, в", 8, вв, в, в определень как в п. 1, его стереоизомерная форма или его фармацевтически приемлемая кислая или основная дополнительная соль -З ї 5 НІ в? в | (У) о й ві? У зх с ; оч М у. Кк! 54 Й '

18. Способ получения соединения по п. 1, в котором проводят гидролиз промежуточного зфира формульі (ІЇ), где К является С 4 далкилом, в водном растворе кислотьі, в результате чего получают соединение формуль! (1-а), где В являєтся водородом, з Щ . и й | д3 щи ке Ії «М 5 тк к!- шлях в: б У й нм в! -- нм ра й | І) гидролиз В сч й КЕ - й зу лати В у . 5) - вну лід 2) М-алкили- Я і» : ек ХК у. во в к5 0 рованиє ож з І 19 6 г. в! 54 КЕ ча (І) І : й (-а) ьо ча

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что в качестве водного раствора кислотьі используют водньй раствор соляной кислоть. -

20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что дополнительно производят трансформацию формульі (1-а), где ю В" является водородом, в соєдинение формульі (1-8).

21. Способ получения соединения по п. 1, в котором осуществляют реакцию промежуточного кетона формульі (ІІІ) с промежуточньім соединением формуль! (МІ-а), где Р необязательно является защитной группой, « которую удаляют после дополнительной реакции, в присутствий сильного основания в растворителе, в результате чего получают соединение формуль! (1-5) -

с . . 5 ч Ві 16 ЕЕ 3 16 4 и?» ху ре Кк | Кк 2-6 мех ЧО Х гі-мові в/-- з шВ- ч- р дрон ни 1 о в он -1 І ре (ІУ-а) Кк у Ну - 87 ів 1 --В8 яння, --- -38. т ОК, з) осях цу х Й ко д5 удаление 4 А що дб в! в! з (ПП) | 2)

22. Способ получения соединения по п. 1, в котором осуществляют реакцию промежуточного соединения ГФ) формуль! (ХХІ) с промежуточньмм соегдинением формуль (ІМ-а), как описано в синтезе соединений формуль! (І-Б5), с последующей обработкой кислотой в присутствий водь и реакцию полученного промежуточного де соединения (ХХІЇЇ) с реагентом, в результате чего получают соединение формульї (1-6-1) 60 б5

3 вВ!б |З КЗ к!5 і -з Ії 7 й в? РА гі до. А 7» гі в НМ 2 па в: ОНИ й ОН І (о)! (ХХІ) -- -ш-- 8 о о вт ї Мат» ших і: ? и ! в! Во ! В! Во Н Н . (ХХ) (а-5-1) - Я

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве кислоть! используют ТіСі»з.

24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что в качестве реагента используют ЮК //СНЬСОСІ или В'"СНЬСООсоНБ.

25. Способ получения соединения по п. 22, отличающийся тем, что после реакции промежуточного соединения (ХХІЇЇ) с соответствующим реагентом осуществляют обработку основанием.

26. Способ по п. 25, отгличающийся тем, что в качестве основания используют трет-бутоксид калия.

27. Способ получения соединения по п. 1, в котором осуществляют реакцию промежуточного соединения формуль! (ХІІІ), где МУ является соответствующей отщепляемой группой, с реагентом формуль! (ХІМ) в растворителе, в результате чего получают соединение формульїі (1-9) с , ВЗ ві6 ві в кіб ві (о) З -- з й гів У 00 ве но ке нм й м по ду ІД. МЕ ді? Кк в НМК Кк В! 4 ра | М вії СВ ді (ХІХУ) «г | Хв | в - я Ха т хом 19 6 хо 19 кб І ВЕ 54 ще 4 м. І В! В (ХПІ) (І-в) ю где заместители В! и ВУ определень; как в п. 1. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - 70 мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. ;» 1 -І -І - 50 що Ф) іме) 60 б5