TW202322819A

TW202322819A - 含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202322819A
Application number: TW111140088A
Authority: TW
Inventors: 李心; 蔡國棟; 陳陽; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2021-10-22
Filing date: 2022-10-21
Publication date: 2023-06-16
Also published as: EP4421076A1; JP2024539228A; AU2022371727A1; KR20240089594A; MX2024004846A; EP4421076A4; CN118176193A; CA3234517A1; WO2023066371A1

Abstract

本揭露關於含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(IM)所示的含氮的四環化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為KRAS G12C抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

Description

含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(IM)所示的含氮的四環化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為KRAS G12C抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)家族屬於小GTP酶超家族，廣泛表達於各類真核生物。人體中有三種RAS基因(HRAS、KRAS和NARS)，可表達為四種高度相關的RAS小GTP酶(HRAS、KRAS4A、KARS4B和NRAS)。其作為GDP-GTP調控的二員開關發生作用。通常情況下它們有兩種表現形式：非激活狀態下的GDP(二磷酸鳥苷)結合形式和激活狀態下的GTP(三磷酸鳥苷)結合形式。RAS蛋白藉由在兩種活性狀態間切換，來調控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在內的多個下游通路，從而影響細胞的生長、增殖和分化(Nat Rev Cancer,2007,7,295-308)。RAS基因在胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中突變率較高，激活的突變RAS蛋白會促進異常信號轉導，從而導致癌症發生和發展，以及對靶向藥產生耐藥性。其中KRAS突變是人類致癌基因中突變率最高的基因，占所有腫瘤的20~30%。

對於KRAS蛋白的突變形式和信號通路研究，近年來分子生物學已取得重大進展，然而開發相關的靶向藥物卻依然挑戰重重。在化學藥開發方面，由於KRAS和GTP的親和力非常高，達到60pM，而且細胞內GTP濃度在mM水平，因此這類直接競爭的分子對化合物親和力要求極高，目前為止還沒有成功的案例。在生物藥開發方面，抗體藥穿透細胞膜靶向KRAS蛋白，藥物遞送效率比較低下。所以不少研究者曾試圖另闢蹊徑，希望抑制KRAS下游信號通路中RAF、MEK和ERK等激酶的活性，達到抑制KRAS通路的目的。這類化合物有一定療效，但是由於下游抑制劑不能完全阻斷KRAS信號，而且靶點相關毒副作用很大，導致這些化合物在KRAS突變腫瘤上藥效欠佳。因此，開發新作用機理的KRAS抑制劑有非常大的臨床應用價值。

KRAS突變以點突變為主，包括12、13和61位胺基酸的突變。其中12位的甘胺酸突變成半胱胺酸(G12C)最為常見，該突變在肺癌、尤其是非小細胞肺癌中比例較大(14%)，此外還在一些結直腸癌(4%)、胰腺癌(2%)患者體內表達。在美國癌症人群中，該基因突變發生率甚至大於ALK、RET、TRK基因突變總和。

面對KRAS蛋白成藥性的難點，加州大學舊金山分校Kevan M.Shokat教授率先驗證了某些特殊的化合物可藉由共價鍵綁定KRAS G12C突變蛋白。藉由進一步研究發現，這些共價化合物可與KRAS突變蛋白12位的半胱胺酸結合，並佔據II號分子開關區域(switch-II regions)一個疏水別構調節口袋，被綁定的KRAS G12C突變體會被不可逆地鎖定在失活狀態，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和癌細胞生存能力(Nature 2013,503,548-551)。KRAS G12C小分子抑制劑ARS-1620在多種KRAS G12C突變腫瘤模型上都能有效抑制腫瘤生長，甚至使腫瘤完全消退。由於KRAS G12C是腫瘤細胞中的突變蛋白，而野生型KRAS並沒有這個突變位點，因此提供了一個完美的腫瘤選擇性靶標(Cell,2018,572,578-589)。

KRAS G12C吸引了國內外眾多知名的新藥研發企業參與其中。雖然進展最快的安進的小分子KRAS G12C抑制劑Sotorasib(AMG510)已於2021年5月28日被FDA批准上市，用於至少接受過一次系統治療且攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者，但禮來的新一代KRAS G12C抑制劑LY3537982更加備受關注。禮來在2021年4月美國癌症研究協會(AACR)年會上報告了LY3537982的臨床前數據，數據顯示，LY3537982較Sotorasib的細胞活性抑制高出了10餘倍，已於2021年7月進入臨床一期。可見，臨床上仍需高選擇性、安全和有效的KRAS G12C抑制劑。

現已公開KRAS G12C抑制劑的專利申請包括WO2014152588A1、WO2015054572A1、WO2016164675A1、WO2017087528A1、WO2017201161A1、WO2018119183A2、WO2018206539A1、WO2018217651A1、WO2019099524A1、WO2019215203A1、WO2020081282A1、WO2020178282A1、WO2021118877A1等。

本揭露的目的在於提供一種通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

X為C(R^aR^b)或C(R^aR^b)-C(R^cR^d)；

Y為C(O)或CH₂；

Z為CR^5a或N；

V為CR⁵或N；

環A為芳基或雜芳基；

R^a、R^b、R^c和R^d在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、羥基和氰基；

R¹選自氰基、

和

；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥基和胺基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R³、R⁴、R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、-NR^7aR^7b、-C(O)R⁸、-OR⁸、-S(O)_pR⁸、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、-NR^7cR^7d、-OR^8a、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-C(O)NR^9aR^9b、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-OR¹⁰、-S(O)_pR¹⁰、-S(O)_pNR^9aR^9b、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、-NR^9cR^9d、-OR^10a、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、-NR^15aR^15b、-OR¹⁶、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-NR^15cR^15d、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁸、R^8a、R¹⁰、R^10a和R¹⁶在每次出現時相向或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR^17aR^17b、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^9a、R^9b、R^9c、R^9d、R^15a、R^15b、R^15c、R^15d、R^17a和R^17b在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^7a和R^7b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^7c和R^7d與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^9a和R^9b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^9c和R^9d與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^15a和R^15b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^15c和R^15d與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^17a和R^17b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

s為0、1、2、3、4、5或6；

t為0、1、2、3、4或5；且

p為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中V為CR⁵，R⁵如通式(IM)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中V為N。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

X為C(R^aR^b)或C(R^aR^b)-C(R^cR^d)；

Y為C(O)或CH₂；

Z為CR^5a或N；

環A為芳基或雜芳基；

R¹選自氰基、

和

；

R⁸、R^8a、R¹⁰、R^10a和R¹⁶在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR^17aR^17b、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

s為0、1、2、3、4、5或6；

t為0、1、2、3、4或5；且

p為0、1或2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為C(O)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基和胺基，其中該C_1-6烷基視需要被選自鹵素和氰基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，各個R²相同或不同，且各自獨立地為氫原子或甲基；最佳地，R²為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中s為0、1或2；較佳地，s為0或1；更佳地，s為0。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R²相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基和胺基，其中該C_1-6烷基視需要被選自鹵素和氰基中的一個或多個取代基所取代，且s為0、1或2；較佳地，R²為C_1-6烷基，且s為0或1；更佳地，R²為甲基，且s為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、X、Z、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環A為5至10員雜芳基；更佳地，環A為環內含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的8至10員雙環雜芳基；最佳地，環A為苯并噻吩基或苯并噻唑基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，W為C(CN)或N，t為0、 1、2或3，R⁶如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為

或

，其中R¹¹、R¹²、R¹³ 和R¹⁴如通式(I)中所定義；較佳地，R¹為

，其中R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為C(R^aR^b)-C(R^cR^d)，R^a、R^b、R^c和R^d如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^a、R^b、R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^a、R^b、R^c和R^d均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH₂或CH₂-CH₂；較佳地，X為CH₂-CH₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1-A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1-B)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-2-A)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W為C(CN)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³、R⁴、R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和 C_1-6鹵烷基；較佳地，R³為氫原子或鹵素；更佳地，R³為氫原子或F；最佳地，R³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁴選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R⁴為鹵素；更佳地，R⁴為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R⁵選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；更佳地，R⁵為鹵素或C_1-6烷基；最佳地，R⁵為Cl或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁵選自氫原子、F、Cl和甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^5a為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，R^5a為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z為CR^5a或N，且R^5a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，Z為CR^5a或N，且R^5a為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，Z為N。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基和-NH₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；更佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地為氫原子或F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹¹選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹¹為氫原子或鹵素；更佳地，R¹¹為氫原子或F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹²為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式 (III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹³選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R¹⁴為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)、通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁶為鹵素，且t為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁶為F，且t為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中V為CR⁵或N；X為C(R^aR^b)或C(R^aR^b)-C(R^cR^d)；R^a、R^b、R^c和R^d 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；Y為C(O)； Z為CR^5a或N；環A為5至10員雜芳基；R¹為

或

；R³、 R⁴、R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；R²為C_1-6烷基，且s為0或1；各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3；R¹¹選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹³選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中V為CR⁵或N；X為CH₂或CH₂-CH₂；Y為C(O)；Z為CR^5a或N； R^5a為氫原子或C_1-6烷基；R¹為

；R³為氫原子或鹵素；R⁴為鹵素；R⁵ 選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R²為C_1-6烷基，且s為0或1；

為

，W為C(CN)或N；各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3；R¹¹選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；且R¹³選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為C(R^aR^b)或C(R^aR^b)-C(R^cR^d)；R^a、R^b、R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；Y為C(O)；Z為CR^5a或 N；環A為5至10員雜芳基；R¹為

或

；R³、R⁴、R⁵和R^5a 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；R²為C_1-6烷基，且s為0或1；各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3；R¹¹選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹³選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

或

；R³、R⁴、R⁵和R^5a 相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；s為0；各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3；R¹¹選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹²選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹³選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹⁴選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為環內含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的8至10員雙環雜芳基；X為CH₂或CH₂-CH₂；Z為CR^5a或N；R¹為

；R³、R⁴、 R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3；R¹¹為氫原子或鹵素；R¹²為氫原子；R¹³為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W為C(CN)或N；Z為CR^5a或N；R³、R⁴、R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；R¹¹為氫原子或鹵素；R¹²為氫原子；R¹³為氫原子；R⁶為鹵素，且t為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W為C(CN)或N；Z為CR^5a或N，且R^5a為氫原子或C_1-6烷基；R³為氫原子或鹵素；R⁴為鹵素；R⁵選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹¹為氫原子或鹵素；R¹²為氫原子；R¹³為氫原子；R⁶為鹵素，且t為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W為C(CN)；Z為N；R³為氫原子；R⁴為鹵素；R⁵選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；R¹¹為氫原子或鹵素；R¹²為氫原子；R¹³為氫原子；R⁶為鹵素，且t為0或1。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(IMa)所示的化合物或其鹽：

其中，

環A、V、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁶、s和t如通式(IM)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(Ia)所示的化合物或其鹽：

其中，

環A、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、s和t如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIa)所示的化合物或其鹽：

其中，

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-1a)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-2a)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-2)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-1-Aa)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-1-A)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-1-Ba)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-1-B)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-2-Aa)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-2-A)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-2-Ba)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-2-B)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的通式(IMa)、通式(Ia)、通式(IIa)、通式(IIIa)、通式(III-1a)、通式(III-2a)、通式(III-1-Aa)、通式(III-1-Ba)、通式(III-2-Aa)、通式(III-2-Ba)所示的化合物或其鹽，其中該鹽較佳二(2,2,2-三氟乙酸)鹽。

本揭露的另一方面涉及通式(IMaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

環A、V、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁶、s和t如通式(IMa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IMaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

為

；

R^W1和R^W2相同或不同，且各自獨立地為胺基保護基；較佳地，R^W1和R^W2均為第三丁氧羰基；

t為0、1、2或3；

V、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁶和s如通式(IMa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(Iaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

環A、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、s和t如通式(Ia)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(Iaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

為

；

t為0、1、2或3；

X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和s如通式(Ia)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

為

；

t為0、1、2或3；

X、Z、R³、R⁴、R⁵和R⁶如通式(IIa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIaa)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIIa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-1aa)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-1a)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(III-2aa)所示的化合物或其鹽：

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-2a)中所定義。

表C本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IMa)所示的化合物或其鹽和通式(X)化合物或其鹽發生反應得到通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為

或

；

環A、V、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、s和t如通式(IM)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(Ia)所示的化合物或其鹽和通式(X)化合物或其鹽發生反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為

或

；

環A、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、s和t如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IIa)所示的化合物或其鹽和通式(X)化合物或其鹽發生反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為

或

；

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和t如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IIIa)所示的化合物或其鹽和通式(XI)化合物或其鹽發生反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³和t如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III-1a)所示的化合物或其鹽和通式(XI)化合物或其鹽發生反應得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³和t如通式(III-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III-2a)所示的化合物或其鹽和通式(XI)化合物或其鹽發生反應得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³和t如通式(III-2)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-1-A)和通式(III-1-B)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽經拆分得到通式(III-1-A)和通式(III-1-B)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-2-A)和通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽經拆分得到通式(III-2-A)和通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IMa)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IMaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W2得到通式(IMa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IMa)所示的化合物或其鹽的方法，其包括：

通式(IMaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W2得到通式(IMa)所示的化合物或其鹽；視需要地，當R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(Ia)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(Iaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W2得到通式(Ia)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(Ia)所示的化合物或其鹽的方法，其包括：

通式(Iaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W2得到通式(Ia)所示的化合物或其鹽；視需要地，當R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IIa)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IIaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W2得到通式(IIa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IIa)所示的化合物或其鹽的方法，其包括：

通式(IIaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W2得到通式(IIa)所示的化合物或其鹽；視需要地，當R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IIIa)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IIIaa)所示的化合物或其鹽脫去R^W1和R^W2得到通式(IIIa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^W1和R^W2均為胺基保護基；較佳地，R^W1和R^W2均為第三丁氧羰基；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIIa)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-1a)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III-1aa)所示的化合物或其鹽脫去R^W1和R^W2得到通式(III-1a)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-1a)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III-2a)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III-2aa)所示的化合物或其鹽脫去R^W1和R^W2得到通式(III-2a)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-2a)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12C的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由KRAS G12C介導的疾病或病症的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。

本揭露還涉及一種抑制KRAS G12C的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防由KRAS G12C介導的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露進一步涉及一種通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作KRAS G12C抑制劑。

本揭露進一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由KRAS G12C介導的疾病或病症。

本揭露進一步涉及通式(IM)、通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-1-A)、通式(III-1-B)、通式(III-2-A)、通式(III-2-B)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防腫瘤。

本揭露中如上所述的腫瘤較佳為癌症；進一步佳地，該癌症選自肺癌(如非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、胰腺癌、宮頸癌、食管癌(又稱食道癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌、結直腸癌(如結腸癌和直腸癌)、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胃癌、尿路上皮癌、睾丸癌、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、鼻咽癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神經上皮瘤、膠質瘤(如星形細胞瘤和成膠質細胞瘤)、腦瘤和骨髓瘤；更佳地，該癌症選自肺癌、胰腺癌、宮頸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌和結直腸癌。

本揭露中如上所述的由KRAS G12C介導的疾病或病症較佳為腫瘤；進一步佳地，該腫瘤為癌症；更佳地，該癌症選自肺癌(如非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、胰腺癌、宮頸癌、食管癌(又稱食道癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌、結直腸癌(如結腸癌和直腸癌)、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胃癌、尿路上皮癌、睾丸癌、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、鼻咽癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神經上皮瘤、膠質瘤(如星形細胞瘤和成膠質細胞瘤)、腦瘤和骨髓瘤；最佳地，該癌症選自肺癌、胰腺癌、宮頸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌和結直腸癌。

作為一般性指導，本揭露活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料可選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括，吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20 員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的單環雜芳基(即5或6員單環雜芳基)或具有8至10個環原子的雙環雜芳基(即8至10員雙環雜芳基)，最佳環內含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員單環雜芳基或環內含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的8至10員雙環雜芳基。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自氘原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括，(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲氧苄基等。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物可包含阻轉異構體。術語“阻轉異構體”是由於圍繞分子中單鍵的旋轉受阻或大大減慢(這是由於與分子的其它部分的空間相互作用和在單鍵的兩端處取代基是不對稱的結果)而產生的構象立體異構體，其互變是足夠慢的，以允許在預定條件下分開和分離。例如，某些本揭露化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等)或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。非限制性的實例包括：

和

等。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、 ³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)、至少2000倍的豐度的氘(即至少30%的氘摻入)、至少3000倍的豐度的氘(即至少45%的氘摻入)、至少3340倍的豐度的氘(即至少50.1%的氘摻入)、至少3500倍的豐度的氘(即至少52.5%的氘摻入)、至少4000倍的豐度的氘(即至少60%的氘摻入)、至少4500倍的豐度的氘(即至少67.5%的氘摻入)、至少5000倍的豐度的氘(即至少75%的氘摻入)、至少5500倍的豐度的氘(即至少82.5%的氘摻入)、至少6000倍的豐度的氘(即至少90%的氘摻入)、至少6333.3倍的豐度的氘(即至少95%的氘摻入)、至少6466.7倍的豐度的氘(即至少97%的氘摻入)、至少6600倍的豐度的氘(即至少99%的氘摻入)、至少6633.3倍的豐度的氘(即至少99.5%的氘摻入)或更高豐度的氘。

“視需要地”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要地(視需要)被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”或“藥學上可接受的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受試者的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規實驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案，

方案一

本揭露通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IMa)所示的化合物或其鹽和通式(X)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應得到通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為

或

；

方案二

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(Ia)所示的化合物或其鹽和通式(X)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為

或

；

方案三

本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IIa)所示的化合物或其鹽和通式(X)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為

或

；

方案四

本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IIIa)所示的化合物或其鹽和通式(XI)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

方案五

本揭露通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(III-1a)所示的化合物或其鹽和通式(XI)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應得到通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

方案六

本揭露通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(III-2a)所示的化合物或其鹽和通式(XI)所示的化合物或其鹽在鹼性條件下發生反應得到通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

方案七

本揭露通式(III-1-A)和通式(III-1-B)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽經高效液相製備色譜法拆分得到通式(III-1-A)和通式(III-1-B)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案八

本揭露通式(III-2-A)和通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(III-2)所示的化合物或其可藥用的鹽經高效液相製備色譜法拆分得到通式(III-2-A)和通式(III-2-B)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案九-1

本揭露通式(IMa)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(IMaaa)所示的化合物或其鹽和通式(Iaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(IMaa)所示的化合物或其鹽；

(b)通式(IMaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W2得到通式(IMa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

方案九-2

本揭露通式(IMa)所示的化合物或其鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(b)通式(IMaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W2得到通式(IMa)所示的化合物或其鹽；視需要地，當R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性條件下脫去R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

方案十-1

本揭露通式(Ia)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(Iaaa)所示的化合物或其鹽和通式(Iaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(Iaa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

(b)通式(Iaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W2得到通式(Ia)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

方案十-2

本揭露通式(Ia)所示的化合物或其鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(Iaaa)所示的化合物或其鹽和通式(Iaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(Iaa)所示的化合物或其鹽；

(b)通式(Iaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W2得到通式(Ia)所示的化合物或其鹽；視需要地，當R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性條件下脫去R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

方案十一-1

本揭露通式(IIa)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(IIaaa)所示的化合物或其鹽和通式(Iaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(IIaa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

(b)通式(IIaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W2得到通式(IIa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIa)中所定義。

方案十一-2

本揭露通式(IIa)所示的化合物或其鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(IIaaa)所示的化合物或其鹽和通式(Iaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(IIaa)所示的化合物或其鹽；

(b)通式(IIaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W2得到通式(IIa)所示的化合物或其鹽；視需要地，當R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性條件下脫去R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^W2為胺基保護基；較佳地，R^W2為第三丁氧羰基；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

環A、X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIa)中所定義。

方案十二

本揭露通式(IIIa)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(IIIaaa)所示的化合物或其鹽和通式(IIIaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(IIIaa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

(b)通式(IIIaa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W1和R^W2得到通式(IIIa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(IIIa)中所定義。

方案十三

本揭露通式(III-1a)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(III-1aaa)所示的化合物或其鹽和通式(IIIaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(III-1aa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

(b)通式(III-1aa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W1和R^W2得到通式(III-1a)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-1a)中所定義。

方案十四

本揭露通式(III-2a)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

(a)通式(III-2aaa)所示的化合物或其鹽和通式(IIIaab)所示的化合物或其鹽發生Suzuki偶聯反應得到通式(III-2aa)所示的化合物或其可藥用的鹽；

(b)通式(III-2aa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下脫去R^W1和R^W2得到通式(III-2a)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^L為鹵素；較佳地，R^L為Br；

R^X選自

、

或

，R為氫原子或C_1-6烷基；

W、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如通式(III-2a)中所定義。

上述合成方案中，Suzuki偶聯反應較佳在鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫)和金屬催化劑(例如雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)、二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵鈀(II))的存在下進行。

上述合成方案中，提供鹼性條件的鹼包括有機鹼和無機鹼，該機鹼包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，較佳三乙胺；該無機鹼包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、無水碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀，較佳為碳酸鉀或無水碳酸鉀。

上述合成方案中，提供酸性條件的酸包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf，較佳三氟乙酸；該無機酸包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。

上述合成方案較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。

以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)；waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)；THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：石油醚/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1-P1，1-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈1-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈1-P2

第一步

4-溴-5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯1b

將2-胺基-4-溴-5-氟-3-甲基苯甲酸甲酯1a(2.7g，10.3mmol，採用專利申請“WO2016020836A1”中說明書第103頁步驟(iv)公開的方法製備而得)溶於氯仿(50mL)中，加入醋酸酐(3.16g，30.9mmol)，溫度保持40℃以下，攪拌反應90分鐘後加入醋酸鉀(302mg，3.08mmol)、亞硝酸第三丁酯(2.12g，20.6mmol)，回流反應14小時。反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷(50mL)稀釋，依次用水(30mL)、飽和碳酸鈉溶液(10mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題化合物1b(2.8g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：272.9[M+1]。

第二步

4-溴-5-氟-1H-吲唑-7-甲酸1c

將粗品化合物1b(2.8g，10.25mmol)溶於四氫呋喃(20mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(2.15g，51.26mmol)，40℃攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮除去大部分溶劑，加入水，用乙酸乙酯(150mL×6)萃取，合併有機相，依次用稀鹽酸、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得粗品化合物1c(1.4g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：259.0[M+1]。

第三步

(S)-4-(4-溴-5-氟-1H-吲唑-7-羰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯1f

將粗品化合物1c(600mg，2.32mmol)、(S)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯1d(586mg，2.54mmol，採用專利申請“WO2021118877A1”中說明書第80頁的preparation 65公開的方法製備而得)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(898mg，6.95mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.05g，2.78mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1f(600mg，產率：54.9%)。

MS m/z(ESI)：415.2[M-55]。

第四步

(S)-3-溴-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯1g

在氮氣氛下，將化合物1f(600mg，1.27mmol)溶於36mL四氫呋喃中，冰浴下依次加入三苯基膦(667mg，2.54mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(514mg，2.54mmol)，保持溫度攪拌反應30分鐘，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1g(577mg，產率：99.9%)。

MS m/z(ESI)：397.2[M-55]。

第五步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯1i

將化合物1g(80mg，0.17mmol)、(3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧砸硼雜環己-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸第三丁酯1h(107mg，0.26mmol，採用專利申請“WO2021118877A1”中說明書第50頁的preparation 15公開的方法製備而得)溶於2mL的甲苯中，加入雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)(18mg，0.025mmol，上海泰坦)、碳酸銫(115mg，0.35mmol)，氮氣置換，105℃攪拌反應6小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1i(50mg，產率：42.6%)。

MS m/z(ESI)：665.0[M+1]。

第六步

2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸)鹽1j

將化合物1i(50mg，0.075mmol)溶於1mL二氯甲烷中，0℃加入1mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物1j(52mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：465.4[M+1]。

第七步

將化合物1j(52mg，0.075mmol)懸浮於2mL乙酸乙酯、1mL四氫呋喃和2mL水中，加入無水碳酸鉀(52mg，0.37mmol)，冰浴下加入丙烯醯氯(7mg，0.077mmol)，反應5分鐘後用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品化合物1，即4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(39mg)，用高效液相製備色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物1-P2(5mg，產率：12.7%)和1-P1(3mg，產率：7.6%)。

單一構型化合物(較短保留時間)1-P2(5mg，產率：12.7%)

MS m/z(ESI)：519.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.12分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.30(s,1H),7.08(dd,1H),6.82(dt,1H),6.34-6.25(m,1H),5.83(t,1H),4.75(d,3H),4.49-4.19(m,2H),4.16-3.93(m,1H),3.57-3.44(m,1H),3.22-3.06(m,2H),2.25(dd,1H),2.06-1.92(m,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)1-P1(3mg，產率：7.6%)

MS m/z(ESI)：519.5[M+1]。

LCMS分析：保留時間1.13分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.65(s,1H),7.61(d,1H),7.38(dd,1H),7.13-6.99(m,1H),6.95-6.68(m,1H),6.35-6.28(m,1H),5.84(d,1H),4.75(d,4H),4.39-4.23(m,1H),4.16-3.98(m,1H),3.25-2.95(m,3H),2.24(d,1H),1.94(d,1H)。

實施例2

4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈2

第一步

(S)-4-(4-溴-5-氟-1H-吲哚-7-羰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯2b

將4-溴-5-氟-1H-吲哚-7-甲酸2a(180mg，0.69mmol，採用專利申請“US20190300526A1”中說明書第22頁第[0152]段公開的方法製備而得)、化合物1d(160mg，0.69mmol)溶於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(270mg，2.0mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(318mg，0.83mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2b(328mg，產率：99.9%)。

MS m/z(ESI)：469.9[M+1]。

第二步

(S)-4-(4-溴-5-氟-1H-吲哚-7-羰基)-3-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯2c

將化合物2b(328mg，0.69mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(216mg，1.67mmol)，冰浴下加入甲烷磺醯氯(119mg，1.04mmol)，攪拌2小時，反應液中加入水，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物2c(382mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：392.3[M-55]。

第三步

(S)-3-溴-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-10-甲酸第三丁酯2d

將粗品化合物2c(382mg，0.69mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入鈉氫(53mg，1.38mmol，60%純度)攪拌1小時，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2d(160mg，產率：50.7%)。

MS m/z(ESI)：452.0[M+1]。

第四步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-10-甲酸第三丁酯2e

將化合物2d(80mg，0.17mmol)、化合物1h(105mg，0.26mmol)溶於2mL的甲苯中，加入雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)(20mg，0.027mmol)、碳酸銫(115mg，0.35mmol，上海韶遠)，氮氣置換，加熱至105℃攪拌反應6小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2e(100mg，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：664.0[M+1]。

第五步

2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸)鹽2f

將化合物2e(100mg，0.15mmol)溶於1mL二氯甲烷中，0℃加入1mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物2f(104mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：464.0[M+1]。

第六步

將化合物2f(104mg，0.15mmol)懸浮於2mL乙酸乙酯、1mL四氫呋喃、2mL水的混合溶劑中，加入無水碳酸鉀(85mg，0.65mmol)，冰浴下加入丙烯醯氯(13mg，0.14mmol)，保持溫度反應5分鐘，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物2(30mg，產率：38.5%)。

MS m/z(ESI)：518.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.37-7.24(m,2H),7.17(d,1H),7.01(t,1H),6.80(ddd,1H),6.29(dd,1H),6.11(d,1H),5.82(dd,1H),4.72(d,2H),4.36(d,2H),4.15-4.00(m,2H),3.46(d,1H),3.06(dd,2H),2.26-2.13(m,1H),1.86(d,1H)。

實施例3

(8aS)-10-丙烯醯基-3-(-2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-14-酮3

第一步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-10-甲酸第三丁酯3b

將化合物2d(30mg，0.07mmol)、(2-((第三丁氧羰基)胺基)-7-氟苯基[d]噻唑-4-基)硼酸3a(31mg，0.1mmol，採用專利申請“WO2021118877A1”中說明書第56-57頁的preparation 25公開的方法製備而得)溶於1mL二噁烷和0.3mL水中，加入二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵鈀(II)(4mg，0.006mmol，上海泰坦)、碳酸鉀(14mg，0.1mmol)，氮氣置換，加熱至80℃攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物3b(42mg，產率：98.9%)。

MS m/z(ESI)：640.0[M+1]。

第二步

(8aS)-3-(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2-氟-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-14-酮二(2,2,2-三氟乙酸)鹽3c

將化合物3b(42mg，0.065mmol)溶於1mL二氯甲烷中，0℃加入1mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物3c(50mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：440.4[M+1]。

第三步

將粗品化合物3c(50mg，0.075mmol)溶於1mL二氯甲烷中，-78℃加入三乙胺(36mg，0.35mmol)，加入丙烯醯氯(6mg，0.07mmol)，反應1小時，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物3(10mg，產率：30.7%。)。

MS m/z(ESI)：494.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.39-7.23(m,3H),7.00(q,1H),6.97-6.68(m,1H),6.30(d,1H),6.21-6.10(m,1H),5.83(t,1H),4.73(d,2H),4.38(q,2H),4.24-3.97(m,2H),3.49(d,1H),3.03(d,2H),2.21(t,1H),1.88(s,1H)。

實施例4

4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-5-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈4

第一步

4-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酸4b

將4-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯4a(350mg，1.22mmol，採用專利申請“WO2018203302A1”中說明書第93-95頁的example 9.1公開的方法製備而得)溶於4mL四氫呋喃、2mL甲醇和2mL水的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(260mg，6.19mmol)，40℃攪拌1小時，反應液減壓除去大部分溶劑，用6M鹽酸調pH至弱酸性後用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品標題化合物4b(300mg)。

MS m/z(ESI)：272.0[M+1]。

第二步

(S)-4-(4-溴-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-羰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯4c

將粗品化合物4b(330mg，1.21mmol)、化合物1d(307mg，1.33mmol)溶於6mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(470mg，3.64mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(553g，1.45mmol)，攪拌反應液1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物中加入乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和碳酸鈉溶液，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物4c(250mg，產率：42.5%)。

MS m/z(ESI)：484.2[M+1]。

第三步

(S)-3-溴-2-氟-5-甲基-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-10-甲酸第三丁酯4d

在氮氣氛下，將化合物4c(249mg，0.51mmol)溶於5mL四氫呋喃中，冰浴下依次加入三苯基膦(269mg，1.02mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(207mg，1.02mmol)，攪拌反應1小時。反應液中加入飽和氯化銨淬滅，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物4d(80mg，產率：33.3%)。

MS m/z(ESI)：410.2[M-55]。

第四步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-氟-5-甲基-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-10-甲酸第三丁酯4e

將化合物4d(32mg，0.07mmol)、化合物1h(41mg，0.1mmol)溶於1mL的甲苯中，加入雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)(8mg，0.011mmol)、碳酸銫(44mg,0.0.13mmol，上海韶遠)，氮氣置換，加熱至105℃攪拌反應10小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物4e(40mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：678.6[M+1]。

第五步

2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-5-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸)鹽4f

將化合物4e(40mg，0.059mmol)溶於0.5mL二氯甲烷中，0℃加入0.5mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物4f(41.5mg)，不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：478.4[M+1]。

第六步

將化合物4f(41.5mg，0.059mmol)懸浮於2mL乙酸乙酯、1mL四氫呋喃和2mL水的混合溶劑中，加入無水碳酸鉀(40mg，0.29mmol)，冰浴下加入丙烯醯氯(6mg，0.066mmol)，反應5分鐘，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物4(5mg，產率：15.8%)。

MS m/z(ESI)：532.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.22(d,2H),7.02(t,1H),6.93-6.69(m,1H),6.30(d,1H),5.92(s,1H),5.87-5.75(m,1H),4.71(d,2H),4.37(q,2H),4.17-3.83(m,2H),3.47(s,1H),3.20-2.91(m,2H),2.41(d,3H),2.05(d,1H),1.79(s,1H)。

實施例5

2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈5

採用實施例2中的合成路線，將第六步原料丙烯醯氯替換為2-氟丙烯醯氯(採用文獻“Tetrahedron,2016,vol.72,32,p.4845-4853”公開的方法製備而得)得到標題化合物5(15mg，產率：40.4%)。

MS m/z(ESI)：536.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.36-7.26(m,2H),7.21(dd,1H),7.03(t,1H),6.12(d,1H),5.38-5.25(m,2H),4.75(d,2H),4.45-4.20(m,2H),4.20-4.03(m,2H),3.47(d,1H),3.12(t,2H),2.24(d,1H),1.88(t,1H)。

實施例6-P1，6-P2

(R)-2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈6-P1

(S)-2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈6-P2

採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第七步原料丙烯醯氯替換為2-氟丙烯醯氯，得到粗品化合物6，即2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈(50mg)，用高效液相製備色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物6-P2(10mg，產率：15.4%)和6-P1(2mg，產率：3.8%)。

單一構型化合物(較短保留時間)6-P2(10mg，產率：15.4%)

(MS m/z(ESI)：537.2M+1]。

製備HPLC分析：保留時間11.7分鐘，純度：99%(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30*150mm，5μm；C18，流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈34%-45%，流速：30mL/min)

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.70(d,1H),7.66(dd,1H),7.29(dd,1H),7.12-7.04(m,1H),5.38-5.26(m,2H),4.80-4.66(m,3H),4.40-4.18(m,2H),4.10(s,1H),3.41(s,1H),3.19(td,2H),2.33(s,1H),1.96(ddd,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)6-P1(2mg，產率：3.8%)

MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。

製備HPLC分析：保留時間12.1分鐘，純度：99%(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs，Prep 30*150mm，5μm；C18，流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈34%-45%，流速：30mL/min)

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.65(d,1H),7.61(d,1H),7.38(dd,1H),7.14-7.04(m,1H),5.32(s,2H),4.76(s,3H),4.33(t,2H),4.11(s,1H),3.47(s,1H),3.20(d,2H),2.33(s,1H),1.99-1.87(m,1H)。

實施例7-P1，7-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-4-氯-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈7-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-4-氯-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈7-P2

第一步

(S)-3-溴-4-氯-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁基酯7a

將化合物1g(630mg，1.38mmol)溶於乙腈(6mL)中，加入N-氯丁二醯亞胺(278mg，2.08mmol)，加熱至60℃反應0.5小時，有固體析出，補加N-氯丁二醯亞胺(100mg，0.75mmol)，繼續反應20分鐘，反應液冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7a(380mg，產率：56%)。

MS m/z(ESI)：487.1[M+1]。

第二步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-4-氯-2-氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯7b

將化合物7a(150mg，0.31mmol)、化合物1h(186mg，0.46mmol)溶於5mL的甲苯中，加入雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)(43mg，0.06mmol)、碳酸銫(300mg，0.92mmol)，氮氣置換，105℃攪拌反應6小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7b(40mg，產率：18.6%)。

MS m/z(ESI)：699.2[M+1]。

第三步

2-胺基-4-((S)-4-氯-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸)鹽7c

將化合物7b(40mg，57.21μmol)溶於1mL二氯甲烷中，0℃下加入1mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物7c(41mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：499.2[M+1]。

第四步

將粗品化合物7c(41mg，56.4μmol)懸浮於2mL乙酸乙酯，1mL四氫呋喃和2mL水中，加入無水碳酸鉀(24mg，173.6μmol)，冰浴下加入丙烯醯氯(5.4mg，59.6μmol)，反應5分鐘後用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品化合物7，即4-((S)-10-丙烯醯基-4-氯-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(39mg)，用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物7-P2(5mg，產率：15.1%)和7-P1(2mg，產率：6%)。

單一構型化合物(較短保留時間)7-P2(5mg，產率：15.1%)

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.21分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(d,1H),7.20(t,1H),7.02(dd,1H),6.87(dd,1H),6.72-6.28(m,1H),5.81(t,1H),4.74-4.67(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.41(d,1H),4.30(d,-1H),4.12-4.00(m,1H),3.96(d,1H),3.49(d,1H),3.09(dd,2H),2.26-2.16(m,1H),1.94(s,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)7-P1(2mg，產率：6%)

MS m/z(ESI)：553.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.29分鐘，純度：95%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.65(d,1H),7.20(t,1H),7.00(dd,1H),6.85(dd,1H),6.70-6.26(m,1H),5.81(t,1H),4.73-4.65(m,1H),4.66-4.56(m,1H),4.39(d,1H),4.30(d,1H),4.10-4.00(m,1H),3.92(d,1H),3.49(d,1H),3.12(dd,2H),2.24-2.16(m,1H),1.92(s,1H)。

實施例8-P1，8-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-2,4-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈8-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-2,4-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈8-P2

第一步

4-溴-3,5-二氟-1H-吲唑-7-甲酸8a

將化合物1c(1g，3.86mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(6.83g，19.3mmol，上海畢得)，微波100℃反應6小時，反應液冷卻至室溫，倒入冰水中，固體析出，過濾，收集固體，乾燥後即得到粗品標題化合物8a(950mg，產率，88.8%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：275.1[M-1]。

第二步

(S)-4-(4-溴-3,5-二氟-1H-吲唑-7-羰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯8b

將粗品化合物8a(900mg，3.24mmol)、化合物1d(897mg，3.89mmol)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(1.62g，12.5 mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.48g，3.89mmol)，攪拌反應3小時。反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物8b(1.5g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：433.2[M-55]。

第三步

(S)-3-溴-2,4-二氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯8c

在氮氣氛下，將粗品化合物8b(1.3g，2.65mmol)溶於20mL四氫呋喃中，冰浴下依次加入三苯基膦(1.39g，5.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.07g，5.3mmol)，保持溫度攪拌反應30分鐘，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物8c(200mg，產率：15.9%)。

MS m/z(ESI)：415.2[M-55]。

第四步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2,4-二氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1,2：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯8d

將化合物8c(80mg，169.7451μmol)、化合物1h(137mg，338.8μmol)溶於2mL的甲苯中，加入雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)(36mg，50.34μmol)、碳酸銫(165mg，506.4μmol)，氮氣置換，105℃攪拌反應6小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物8d(100mg，產率：86.2%)。

MS m/z(ESI)：683.2[M+1]。

第五步

2-胺基-4-((S)-2,4-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸)鹽8e

將化合物8d(100mg，146.4μmol)溶於1mL二氯甲烷中，0℃加入1mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物8e(100mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：483.2[M+1]。

第六步

將粗品化合物8e(100mg，140μmol)懸浮於2mL乙酸乙酯、1mL四氫呋喃和2mL水中，加入無水碳酸鉀(100mg，723μmol)，冰浴下加入丙烯醯氯(14mg，154μmol)，反應5分鐘後用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品化合物8，即4-((S)-10-丙烯醯基-2,4-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫- 7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(70mg)，用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱，SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物8-P2(30mg，產率：38.3%)和8-P1(13mg，產率：16.6%)。

單一構型化合物(較短保留時間)8-P2(30mg，產率：38.3%)

MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.20分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.69(d,1H),7.27(d,1H),7.04(dd,1H),6.96-6.70(m,1H),6.30(dd,1H),5.83(t,1H),4.72(d,2H),4.51-4.25(m,3H),4.11(s,1H),3.57-3.39(m,1H),3.13(dt,2H),2.20(dd,1H),1.96(s,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)8-P1(13mg，產率：16.6%)

MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.23分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.64(d,1H),7.36(dt,1H),7.06(t,1H),6.81(dt,1H),6.30(dd,1H),5.84(d,1H),4.72(d,2H),4.49-4.23(m,3H),4.12(s,1H),3.51(d,1H),3.08(dd,2H),2.26-2.18(m,1H),1.92(s,1H)。

實施例9-P1，9-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈9-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈9-P2

第一步

3-乙醯基-2-胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯9b

將2-胺基-4-溴-5-氟-3-碘苯甲酸甲酯9a(5g，13.37mmol，採用專利申請“WO2016020836A1”中說明書第103頁的Intermediate 15公開的方法製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，加入雙三苯基膦二氯化鈀(1.87g，2.67 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(5.79g，16.04mmol，上海韶遠)，氮氣置換，90℃反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入10%氟化鉀水溶液，攪拌30分鐘，過濾，濾液分液，有機相加入10mL濃鹽酸攪拌16小時，用飽和碳酸鈉溶液調節pH至中性，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9b(1.8g，產率：46.4%)。

MS m/z(ESI)：289.9[M+1]。

第二步

4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯9c

將化合物9b(1g，3.44mmol)溶於濃鹽酸(5mL)，冰浴下滴加亞硝酸鈉(261mg，3.78mmol)的水溶液(2mL)，保持溫度攪拌1小時後，滴加二水合氯化亞錫(1.71g，7.58mmol)的鹽酸溶液(2mL)，繼續攪拌30分鐘，用飽和碳酸鉀溶液調節pH至8，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9c(760mg，產率：76.7%)。

MS m/z(ESI)：286.9[M+1]。

第三步

4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-7-甲酸9d

將粗品化合物9c(760mg，2.6mmol)溶於四氫呋喃(5ml)、甲醇(5mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(555mg，13.2mmol)，40℃攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮除去大部分溶劑，加入水，用乙酸乙酯(150mL×6)萃取，合併有機相，依次用稀鹽酸、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得粗品化合物9d(722mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：270.9[M-1]。

第四步

(S)-4-(4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲唑-7-羰基)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯9e

將粗品化合物9d(722mg，2.64mmol)、化合物1d(730mg，3.16mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(720mg，5.5mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.2g，3.17mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物9e(1.2g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：429.2[M-55]。

第五步

(S)-3-溴-2-氟-4-甲基-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯9f

在氮氣氛下，將粗品化合物9e(1.28g，2.63mmol)溶於50mL四氫呋喃中，冰浴下依次加入三苯基膦(1.38g，5.26mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.06g，5.26mmol)，保持溫度攪拌反應30分鐘，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9f(650mg，產率：52.7%)。

MS m/z(ESI)：411.2[M-55]。

第六步

(8aS)-3-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-氟-4-甲基-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁基酯9g

將粗品化合物9f(210mg，449.36μmol)、化合物1h(363mg，897μmol)溶於10mL的甲苯中，加入雙(二苯基膦苯基醚)二氯化鈀(II)(96mg，134.2μmol)、碳酸銫(439mg，1.34mmol)，氮氣置換，105℃攪拌反應6小時，反應液冷卻至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物9g(200mg，產率：65.6%)。

MS m/z(ESI)：679.2[M+1]。

第七步

2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈二(2,2,2-三氟乙酸)鹽9h

將化合物9g(200mg，294.6μmol)溶於2mL二氯甲烷中，0℃下加入2mL三氟乙酸，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物9h(200mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：479.2[M+1]。

第八步

將化合物9h(200mg，283.2μmol)懸浮於2mL乙酸乙酯、1mL四氫呋喃和2mL水中，加入無水碳酸鉀(202mg，1.46mmol)，冰浴下加入丙烯醯氯(29mg，320.4μmol)，反應5分鐘後用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品化合物9，即4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(160mg)，用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物9-P2(50mg，產率：31.9%)和9-P1(50mg，產率：31.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間)9-P2(50mg，產率：31.9%)

MS m/z(ESI)：533.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.17分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.61(d,1H),7.21(t,1H),7.06(dd,1H),6.81(ddd,1H),6.30(d,1H),5.83(t,1H),4.80-4.51(m,3H),4.47-4.18(m,2H),4.05(t,1H),3.44(dd,1H),3.19-2.87(m,2H),2.32-2.15(m,1H),1.85(s,4H)。

單一構型化合物(較長保留時間)9-P1(50mg，產率：31.9%)

MS m/z(ESI)：533.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.19分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.56(d,1H),7.34(dd,1H),7.08(dd,1H),6.96-6.65(m,1H),6.29(dd,1H),5.82(t,1H),4.67(dd,3H),4.40-4.27(m,1H),4.26-4.01(m,2H),3.48(d,1H),3.18-2.90(m,2H),2.22(d,1H),1.81(s,4H)。

實施例10

4-((8aS,11R)-10-丙烯醯基-2-氟-11-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈10

採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第三步原料化合物1d替換為(2R,5S)-5-(2-羥乙基)-2-甲基哌嗪-1甲酸第三丁酯10a(採用專利申請 “WO2021118877A1”中說明書第80頁的preparation 67公開的方法製備而得)得到標題化合物10(72mg，產率：62.2%)。

MS m/z(ESI)：533.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.73-7.64(m,2H),7.30(td,1H),7.08(ddd,1H),6.80(ddd,1H),6.27(ddd,1H),5.81(ddd,1H),4.74(dt,1H),4.62-4.55(m,2H),4.31(td,1H),4.15-4.00(m,1H),3.82-3.61(m,1H),3.24(ddd,2H),2.34(dt,1H),2.02-1.85(m,1H),1.37(dd,3H)。

實施例11-P1，11-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-1,2-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈11-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-1,2-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈11-P2

第一步

(S)-3-溴-1,2-二氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-10-甲酸第三丁酯11a

將化合物1g(500mg，1.10mmol)溶於四氫呋喃(6mL)，-78℃加入2M二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(896μL)，保持溫度攪拌反應40分鐘，加入N-氟苯磺醯亞胺(417mg，1.32mmol，上海韶遠)，攪拌反應20分鐘後加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物11a(400mg，產率：76.9%)。

MS m/z(ESI)：471.1[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第五步原料化合物1g替換為化合物11a，得到標題化合物11-P2(30mg，產率：33.3%)和11-P1(8mg，產率：8.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間)11-P2(30mg，產率：33.3%)

MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.05分鐘，純度：96%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.70(d,1H),7.48-7.26(m,1H),7.10(q,1H),6.99-6.63(m,1H),6.30(d,1H),5.84(d,1H),4.72(d,2H),4.42(dd,1H),4.29-3.90(m,2H),3.45(d,2H),3.04(d,2H),2.42-2.15(m,1H),1.93(s,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)11-P1(8mg，產率：8.9%)

MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.10分鐘，純度：97%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.66(s,1H),7.41(dd,1H),7.11(t,1H),6.94-6.65(m,1H),6.30(dd,1H),5.84(d,1H),4.73-4.70(m,2H),4.37(d,1H),4.17(d,2H),3.36(d,2H),3.16-3.03(m,2H),2.30-2.21(m,2H)。

實施例12-P1，12-P2

(R)-4-((R)-10-丙烯醯基-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈12-P1

(S)-4-((R)-10-丙烯醯基-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈12-P2

採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第三步原料化合物1d替換為(R)-3-(2-羥乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯12a(採用文獻“Tetrahedron Letters,2018,59(21),2030-2033”公開的方法製備)，得到標題化合物12-P2(5mg，產率：9.7%)和12-P1(1.5mg，產率：2.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間)12-P2(5mg，產率：9.7%)

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.42分鐘，純度：99%(色譜管柱：HALO®90Å,C18,2.7μm，3.0*30mm；流動相：水(1‰三氟醋酸)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.70(s,1H),7.66(d,1H),7.31(s,1H),7.08(d,1H),6.82(d,1H),6.30(dd,1H),5.83(t,1H),4.75(d,3H),4.33(d,2H),4.04(d,1H),3.51(d,1H),3.12(dd,2H),2.29(s,1H),2.05(t,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)12-P1(1.5mg，產率：2.9%)

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.45分鐘，純度：92%(色譜管柱：HALO®90Å,C18,2.7μm，3.0*30mm；流動相：水(1‰三氟醋酸)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 7.65(s,1H),7.60(d,1H),7.38(ddd,1H),7.13-7.05(m,1H),6.92-6.75(m,1H),6.30(dt,1H),5.83(t,1H),4.82-4.69(m,3H),4.37(d,2H),4.10(s,1H),3.51(d,1H),3.10(dd,2H),2.26(d,1H),2.05(d,1H)。

實施例13-P1，13-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-2,4-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈13-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-2,4-二氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈13-P2

第一步

(S)-3-溴-2,4-二氟-14-側氧-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-10-甲酸第三丁基13a

將化合物2d(300mg，0.66mmol)溶於乙腈(6mL)中，冰浴下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(211mg，0.59mmol)，攪拌反應6小時，反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物13a(68mg，產率：21.8%)。

MS m/z(ESI)：470.1[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第五步原料化合物1g替換為化合物13a，得到標題化合物13-P2(5mg，產率：6.4%)和13-P1(5mg，產率：6.4%)。

單一構型化合物(較短保留時間)13-P2(5mg，產率：6.4%)

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。

製備HPLC分析：保留時間15.17分鐘，純度：99%(SharpSil-T C18，50*250mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-42%，流速：80mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.35(d,2H),7.22(s,1H),7.00(dd,1H),6.87(d,1H),6.29(d,1H),5.82(s,1H),4.70(d,2H),4.37(d,1H),4.23(d,1H),4.06(s,2H),3.51(s,1H),3.07(s,2H),2.21(t,1H),2.05(d,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)13-P1(5mg，產率：6.4%)

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。

製備HPLC分析：保留時間16.02分鐘，純度：99%(SharpSil-T C18，50*250mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-42%，流速：80mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.34-7.26(m,2H),7.20(d,1H),7.01(dd,1H),6.80(dd,1H),6.29(dd,1H),5.82(t,1H),4.70(t,2H),4.35(dd,1H),4.25(s,1H),4.22-4.13(m,1H),4.01(s,1H),3.50(s,1H),3.06(dt,2H),2.24-2.15(m,1H),2.05(d,1H)。

實施例14

4-((R)-10-丙烯醯基-4-氟-6-側氧-8,9,10,11,11a,12-六氫-6H-吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]二氮雜環庚并[6,7,1-hi]吲唑-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈14

第一步

(R)-4-(4-溴-5-氟-1H-吲唑-7-羰基)-3-(羥甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯14b

將粗品化合物1c(560mg，2.16mmol)、(R)-3-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯14a(514mg，2.37mmol，上海韶遠)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰浴下加入N,N-二異丙基乙胺(838mg，6.48mmol)、2-(7-氮雜苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(986mg，2.59mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用高效液相製備色譜法純化(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物14b(100mg，產率：10.1%)。

MS m/z(ESI)：457.2[M+1]。

第二步

(R)-3-溴-4-氟-6-側氧-8,9,11a,12-四氫-6H-吡嗪并[2',1'：3,4][1,4]二氮雜環庚并[6,7,1-hi]吲唑-10(11H)-甲酸第三丁酯14c

將化合物14b(250mg，546μmol)、三乙胺(166mg，1.6mmol)溶於5mL二氯甲烷中，冰浴下加入甲烷磺醯氯(187mg,1.6mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加入少量水淬滅，減壓濃縮，溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(226mg，1.6mmol)，80℃攪拌反應1小時，反應液降至室溫後過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物14c(30mg，產率：12.4%)。

MS m/z(ESI)：439.29[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第五步原料化合物1g替換為化合物14c，得到標題化合物14(5mg產率：17.8%)。

MS m/z(ESI)：505.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 8.05(d,1H),7.75(s,1H),7.31(d,1H),7.07(t,1H),6.78(ddd,1H),6.35-6.25(m,1H),5.82(dd,1H),4.79(s,1H),4.77-4.73(m,1H),4.73-4.65(m,1H),4.51(t,1H),4.41(ddd,1H),4.14(ddd,1H),4.02-3.96(m,1H),2.19(t,1H),2.03(d,1H)。

實施例15-P1，15-P2

(R)-2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈15-P1

(S)-2-胺基-7-氟-4-((S)-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲腈15-P2

採用實施例9-P1和9-P2中的合成路線，將第八步原料丙烯醯氯替換為2-氟丙烯醯氯，得到標題化合物15-P2(50mg，產率，24.9%)和15-P1(50mg，產率：24.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間)15-P2(50mg，產率：24.9%)

MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.27分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.62(d,1H),7.21(dd,1H),7.06(dd,1H),5.39-5.26(m,2H),4.76(d,1H),4.65-4.59(m,1H),4.38-3.96(m,3H),3.47(s,1H),3.21-2.99(m,2H),2.35-2.17(m,1H),2.05(d,1H),1.85(s,4H)。

單一構型化合物(較長保留時間)15-P1(50mg，產率：24.9%)

MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.28分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.56(d,1H),7.35(dd,1H),7.08(dd,1H),5.42-5.22(m,2H),4.80-4.71(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.37-3.98(m,3H),3.55-3.36(m,1H),3.15(td,2H),2.32-2.02(m,2H),1.95-1.76(m,4H)。

實施例16-P1，16-P2

(R)-2-胺基-4-((S)-2,4-二氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈16-P1

(S)-2-胺基-4-((S)-2,4-二氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈16-P2

採用實施例8-P1和8-P2中的合成路線，將第六步原料丙烯醯氯替換為2-氟丙烯醯氯，得到標題化合物16-P2(40mg，產率：24.7%)和16-P1(10mg，產率：6.1%)。

單一構型化合物(較短保留時間)16-P2(40mg，產率：24.7%)

MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.31分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.69(d,1H),7.27(dd,1H),7.04(dd,1H),5.42-5.22(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.60(s,1H),4.50(ddd,1H),4.39-3.88(m,3H),3.64-3.35(m,1H),3.29-2.87(m,2H),2.35-2.18(m,1H),2.02-1.89(m,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)16-P1(10mg，產率：6.1%)

MS m/z(ESI)：555.3[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.33分鐘，純度：96%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.64(d,1H),7.36(dd,1H),7.06(dd,1H),5.41-5.27(m,2H),4.74(d,1H),4.68-4.43(m,2H),4.37-3.97(m,3H),3.55-3.35(m,1H),3.24-2.87(m,2H),2.41-2.13(m,1H),2.00-1.78(m,1H)。

實施例17-P1，17-P2

(R)-2-胺基-4-((S)-4-氯-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈17-P1

(S)-2-胺基-4-((S)-4-氯-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈17-P2

將化合物7c(299mg，599.2μmol)懸浮於2mL乙酸乙酯、1mL四氫呋喃和2mL水中，加入無水碳酸鉀(414mg，2.99mmol)，冰浴下加入2-氟丙烯醯氯(322mg，2.98mmol)，反應5分鐘後用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品化合物17，即2-胺基-4-((S)-4-氯-2-氟-10-(2-氟丙烯醯基)-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲唑-3-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(340mg)，用高效液相製備色譜法(Waters-2545，色譜管柱YMC Triart-Exrs，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化，得到標題化合物17-P2(50mg，產率：14.6%)和17-P1(50mg，產率：14.6%)。

單一構型化合物(較短保留時間)17-P2(50mg，產率：14.6%)

MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.42分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(d,1H),7.19(dd,1H),7.02(dd,1H),5.35(t,1H),5.26(s,1H),4.73(dt,2H),4.64(ddd,2H),4.30(ddd,2H),4.09(s,1H),3.20-3.10(m,2H),2.07-1.89(m,2H)。

單一構型化合物(較長保留時間)17-P1(50mg，產率：14.6%)

MS m/z(ESI)：571.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間2.47分鐘，純度：99%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH，C18，1.7μm，2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.63(d,1H),7.31(dd,1H),7.04(dd,1H),5.35(d,1H),5.25(d,1H),4.72(dt,2H),4.64(ddd,2H),4.27(ddd,2H),4.10(s,1H),3.19-3.10(m,2H),1.95-1.83(m,2H)。

實施例18-P1，18-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈18-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-2-氟-4-甲基-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈18-P2

第一步

4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯18b

將化合物18a(2.1g，7.95mmol，上海畢得)溶於無水四氫呋喃中(15mL)中，-40℃氮氣氛下加入0.5M的1-丙烯基溴化鎂四氫呋喃溶液(40mL，Sigma-Aldrich)，恢復室溫反應5小時，反應液加入飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物18b(200mg，產率：8.7%)。

MS m/z(ESI)：285.9[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第二步原料1b替換為化合物18b，得到標題化合物18-P2(3mg，產率：5.5%)和18-P1(10mg，產率：18.3%)。

單一構型化合物(較短保留時間)18-P2(3mg，產率：5.5%)

MS m/z(ESI)：532.3[M+1]。

製備HPLC分析：保留時間12.30分鐘，純度：99%(SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.27(d,1H),7.13(s,1H),7.05-6.96(m,2H),6.81(ddd,1H),6.29(d,1H),5.86-5.78(m,1H),4.74-4.68(m,1H),4.45-4.22(m,2H),4.02(dq,3H),3.14-2.90(m,2H),2.24-2.02(m,2H),1.83(s,1H),1.58-1.55(m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)18-P1(10mg，產率：18.3%)

MS m/z(ESI)：532.3[M+1]。

製備LCMS分析：保留時間12.87分鐘，純度：99%(SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈35%-45%，流速：30mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.29(dd,1H),7.20(d,1H),7.07-7.00(m,2H),6.93-6.67(m,1H),6.29(dd,1H),5.82(dd,1H),4.70(d,1H),4.38-4.13(m,3H),4.0-3.86(m,2H),3.12-2.90(m,2H),2.18-2.12(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.79(d,1H),1.52(s,3H)。

實施例19-P1，19-P2

(R)-4-((S)-10-丙烯醯基-4-氯-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈19-P1

(S)-4-((S)-10-丙烯醯基-4-氯-2-氟-14-側氧-8,8a,9,10,11,12-六氫-7H,14H-吡嗪并[1',2'：5,6][1,5]二氮雜環辛并[3,2,1-hi]吲哚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈19-P2

採用實施例7-P1和7-P2中的合成路線，將第一步原料1g替換為化合物2d，得到標題化合物19-P2(5mg，產率：50%)和19-P1(5mg，產率：50%)(5mg，5mg，產率：50%，50%)。

單一構型化合物(較短保留時間)19-P2(5mg，產率：50%)

MS m/z(ESI)：552.3[M+1]。

製備HPLC分析：保留時間12.30分鐘，純度：99%(色譜管柱：Welch Xtimate Phenyl-hexyl，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈40%-55%，流速：30mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.38-7.35(m,2H),7.16(s,1H),6.99(dd,1H),6.92-6.70(m,1H),6.29(d,1H),5.88-5.78(m,1H),4.70(d,1H),4.45-4.30(m,2H),4.12-3.94(m,2H),3.52-3.46(m,1H),3.15-2.92(m,2H),2.27-2.15(m,1H),1.93-1.83(m,1H),0.96-0.88(m,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)19-P1(5mg，產率：50%)

MS m/z(ESI)：552.3[M+1]。

製備HPLC分析：保留時間12.83分鐘，純度：99%(色譜管柱：Welch Xtimate Phenyl-hexyl，30*150mm，5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈40%-55%，流速：30mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.35(s,1H),7.34-7.25(m,2H),7.01(dd,1H),6.93-6.67(m,1H),6.29(dd,1H),5.82(t,1H),4.69(dd,1H),4.40-4.25(m,2H),4.16(d,1H),4.02(s,1H),3.56-3.43(m,1H),3.16-2.91(m,2H),2.26-2.02(m,1H),1.93-1.83(m,1H),0.92(t,1H)。

實施例20-P1，20-P2

(R)-4-((S)-9-丙烯醯基-2-氟-12-側氧-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H,12H-4,5,5a,9,11a-五氮雜苯并[5,6]環辛并[1,2,3-cd]茚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈20-P1

(S)-4-((S)-9-丙烯醯基-2-氟-12-側氧-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H,12H-4,5,5a,9,11a-五氮雜苯并[5,6]環辛并[1,2,3-cd]茚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈20-P2

第一步

2-乙醯胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯20b

將2-胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯20a(4g，16.12mmol，上海畢得)溶於醋酸酐(20mL)，90℃反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物加入二氯甲烷溶解，用飽和碳酸鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物20b(6.5g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：289.9[M+1]。

第二步

2-乙醯胺基-4-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯20c

將粗品化合物20b(6g，20.68mmol)溶於濃硫酸(30mL)，冰浴下逐滴加入硝酸(15mL)，保持溫度反應1小時。將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物20c(1.5g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：334.9[M+1]。

第三步

2-胺基-4-溴-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯20d

將粗品化合物20c(3.2g，9.5mmol)溶於乙醇(32mL)中，加入鹽酸(32mL)，80℃反應3小時。反應液減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物20d(6.5g)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：292.9[M+1]。

第四步

2,3-二胺基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯20e

將粗品化合物20d(500mg，1.7mmol)溶於乙醇(25mL)和水(5mL)中，加入氯化銨(910mg，17.01mmol)、鐵粉(500mg，8.9mmol)，60℃反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物20e(400mg，產率：89.1%)。

MS m/z(ESI)：262.9[M+1]。

第五步

4-溴-5-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-甲酸甲酯20f

將粗品化合物20e(600mg，2.28mmol)溶於冰乙酸(6mL)，加入亞硝酸鈉(188mg，2.72mmol)，反應30分鐘，反應液過濾，濾餅用水洗滌，乾燥後即得粗品標題化合物20f(600mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：273.9[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第二步原料化合物1b替換為化合物20f，得到標題化合物20-P2(6mg，產率：27.4%)和20-P1(5mg，產率：22.8%)。

單一構型化合物(較短保留時間)20-P2(6mg，產率：27.4%)

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.531分鐘，純度：99%(色譜管柱：HALO®90Å,C18,2.7μm，3.0*30mm；流動相：水(5mM醋酸銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.92-7.83(m,1H),7.45(s,1H),7.09(br,1H),6.43(d,1H),5.84(br,1H),5.32-5.28(m,3H),4.91(br,1H),4.47(br,1H),4.10(br,1H),3.06(br,1H),2.24(br,1H),2.04(br,2H),1.65(br,1H),0.90(t,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)20-P1(5mg，產率：22.8%)

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.545分鐘，純度：99%(色譜管柱：HALO®90Å,C18,2.7μm，3.0*30mm；流動相：水(5mM醋酸銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ 7.85(d,1H),7.53-7.48(m,1H),7.19-7.04(m,1H),6.73-6.35(m,2H),5.82(br,1H),5.33-5.11(m,3H),4.87(br,1H),4.56-4.34(m,1H),4.22-3.98(m,1H),3.52-2.87(m,2H),2.39(br,1H),2.10-1.95(m,1H),0.90(t,1H)。

實施例21-P1，21-P2

(R)-4-((S)-9-丙烯醯基-2-氟-12-側氧-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H,12H-4,5a,9,11a-四氮雜苯并[5,6]環辛并[1,2,3-cd]茚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈21-P1

(S)-4-((S)-9-丙烯醯基-2-氟-12-側氧-7,7a,8,9,10,11-六氫-6H,12H-4,5a,9,11a-四氮雜苯并[5,6]環辛并[1,2,3-cd]茚-3-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈21-P2

第一步

4-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯21a

將化合物20e(500mg，1.9mmol)溶於原甲酸三乙酯(5mL)，加入4-對甲苯磺酸(98.1mg，569.6μmol)，攪拌反應5分鐘，析出大量固體。反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物21a(500mg)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：272.9[M+1]。

後續採用實施例1-P1和1-P2中的合成路線，將第二步原料化合物1b替換為化合物21a，得到標題化合物21-P2(3mg，產率：38.3%)和21-P1(2mg，產率：25.5%)。

單一構型化合物(較短保留時間)21-P2(3mg，產率：38.3%)

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.455分鐘，純度：99%(色譜管柱：HALO®90Å,C18,2.7μm，3.0*30mm；流動相：水(5mM醋酸銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 8.26(s,1H),7.36(d,1H),7.14(t,1H),6.87(s,1H),6.66(s,1H),6.18(d,1H),6.05(s,2H),5.74(d,1H),4.58(d,2H),4.24(s,1H),3.92(d,2H),3.63(s,2H),2.86(s,2H),2.15(s,1H),2.01(s,1H)。

單一構型化合物(較長保留時間)21-P1(2mg，產率：25.5%)

MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.465分鐘，純度：99%(色譜管柱：HALO®90Å,C18,2.7μm，3.0*30mm；流動相：水(5mM醋酸銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 8.27(s,1H),7.94(s,2H),7.38(d,1H),7.27(dd,1H),7.12(t,1H),6.80(d,1H),6.18(t,1H),5.75(s,1H),4.56(s,2H),4.24(d,1H),4.03-3.89(m,2H),3.47(s,2H),3.09-2.93(m,2H),2.14(s,1H),1.79(s,1H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1：H358增殖試驗

以下方法用來測定本揭露化合物對H358細胞增殖的抑制活性，實驗方法簡述如下：

H358細胞(ATCC，CRL-5807)用含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培養基(Hyclone，SH30809.01)(即完全培養基)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將H358細胞以1200個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔100μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養120小時。第七天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，EnVision® 2105)讀取發光信號值，用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值。

表1本揭露化合物對H358細胞增殖的抑制活性

結論：本揭露化合物對H358細胞增殖具有抑制作用。

測試例2：H358細胞ERK磷酸化抑制試驗

以下方法用來測定本揭露化合物對H358細胞ERK磷酸化的抑制作用。實驗方法簡述如下：

H358細胞(ATCC，CRL-5807)用含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)培養基(即完全培養基)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將H358細胞以25,000個/孔的密度種於96孔板，每孔190μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行6倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱孵育3個小時。3小時後，取出96孔細胞培養板，吸掉培養基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封閉劑(Cisbio，64KB1AAC)的裂解緩衝液(Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振盪器上室溫震盪裂解30分鐘。裂解後用移液器吹打混勻，每孔各轉移16μL裂解液分別至兩塊HTRF 96孔檢測板(Cisbio，66PL96100)中，之後兩塊板分別加入4μL預混的phospho-ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64AERPEG)或4μL預混的total-ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板離心機中離心1分鐘，室溫避光孵育過夜。第三天，使用PHERAstar多功能酶標儀(BMG Labtech，PHERAstar FS)讀取337nm波長激發、665nm和620nm波長發射的螢光值，用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度和pERK/total ERK的比值計算化合物抑制活性的IC₅₀值。

表2本揭露化合物對H358細胞ERK磷酸化的抑制作用

結論：本揭露化合物對H358細胞ERK磷酸化具有抑制作用。

測試例3：MIA PaCa-2細胞增殖試驗

以下方法用來測定本揭露化合物對MIA PaCa-2細胞增殖的抑制活性。實驗方法簡述如下：

MIA PaCa-2細胞(ATCC，CRL-1420)用含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)和2.5%馬血清(碧雲天生物技術，C0262)的DMEM/HIGH GLUCOSE(GE，SH30243.01)培養基(即完全培養基)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將MIA PaCa-2細胞以500個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔90μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃、5% CO₂的細胞培養箱培養72小時。第五天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL發光細胞活性檢測試劑(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，EnVision2015)讀取發光信號值。用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值。

表3本揭露化合物對MIA PaCa-2細胞增殖的抑制活性

結論：本揭露化合物對MIA PaCa-2細胞增殖具有抑制作用。

Claims

一種通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

X為C(R^aR^b)或C(R^aR^b)-C(R^cR^d)；

Y為C(O)或CH₂；

Z為CR^5a或N；

V為CR⁵或N；

環A為芳基或雜芳基；

R^a、R^b、R^c和R^d在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烯基、炔基、羥基和氰基；

R¹選自氰基、
和
；

各個R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、羥基和胺基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；

R³、R⁴、R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、-NR^7aR^7b、-C(O)R⁸、-OR⁸、-S(O)_pR⁸、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、-NR^7cR^7d、-OR^8a、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、-NR^9aR^9b、-C(O)NR^9aR^9b、-C(O)R¹⁰、-C(O)OR¹⁰、-OC(O)R¹⁰、-OR¹⁰、-S(O)_pR¹⁰、-S(O)_pNR^9aR^9b、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、-NR^9cR^9d、-OR^10a、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、-NR^15aR^15b、-OR¹⁶、氰基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、-NR^15cR^15d、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁸、R^8a、R¹⁰、R^10a和R¹⁶在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烯基、炔基、側氧基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-NR^17aR^17b、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^9a、R^9b、R^9c、R^9d、R^15a、R^15b、R^15c、R^15d、R^17a和R^17b在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、側氧基、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^7a和R^7b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^7c和R^7d與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^9a和R^9b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^9c和R^9d與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^15a和R^15b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^15c和R^15d與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R^17a和R^17b與相連的氮原子一起形成雜環基，其中該雜環基視需要被選自鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

s為0、1、2、3、4、5或6；

t為0、1、2、3、4或5；且

p為0、1或2。
如請求項1所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、X、Y、Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、s和t如請求項1中所定義。
如請求項1或2所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Y為C(O)。
如請求項1至3中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中s為0或1。
如請求項1至4中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A、X、Z、R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和t如請求項1中所定義。
如請求項1至5中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為環內含有1、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子的8至10員雙環雜芳基。
如請求項1至6中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為
，其中R¹¹、R¹²和R¹³如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X為CH₂或CH₂-CH₂；較佳地，X為CH₂-CH₂。
如請求項1至8中任一項該通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W為C(CN)或N；

t為0、1、2或3；

Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如請求項1中所定義。
如請求項1至9中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R³、R⁴、R⁵和R^5a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。
如請求項1至10中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、氰基、-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，且t為0、1、2或3。
如請求項1至11中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹¹為氫原子或鹵素。
如請求項1至12中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹²為氫原子。
如請求項1至13中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹³為氫原子。
如請求項1至14中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種通式(IMa)所示的化合物或其鹽，

其中，

環A、V、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁶、s和t如請求項1中所定義。
一種化合物或其鹽，其選自以下化合物：
一種製備通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IMa)所示的化合物或其鹽和通式(X)化合物或其鹽發生反應得到通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L為鹵素；較佳地，L為Cl；

R¹為
或
；

環A、V、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、s和t如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至15中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至15中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12C的藥物中的用途。
一種如請求項1至15中任一項所述的通式(IM)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
如請求項21該用途，其中該腫瘤為癌症；較佳地，該癌症選自肺癌、胰腺癌、宮頸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、胃癌、尿路上皮癌、睾丸癌、白血病、皮膚癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、鼻咽癌、骨癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肉瘤、外周神經上皮瘤、膠質瘤、腦瘤和骨髓瘤；更佳地，該癌症選自肺癌、胰腺癌、宮頸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、膽管癌和結直腸癌。