SU644387A3 - Способ получени кристаллической -формы 2,4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил-4-амино-6,7-диметоксихиназолингидрохлорида - Google Patents

Description

МЫ праэоэйн гнарозшорида  вл етс  изо . амиловый спирт вследствие его легкой доступности и эффективности при получении необходимого кристалличе(Л;ого полиг форфа празозин гидрохлорида. Дл  уд обетва предпочтительной температурой при образовании оС -формы в том случае, когда используетс  изоамиловый спирт,  вл етс  температура около 132°С, котора   вл етс  точкой кипени  этого спирта при атмосферном давлении. При проведении процесса дл  получени  сС-формы празозин гидрохлоркда в предпочтительном варианте.используетс  такое количество спиртового растворител , которое достаточно дл  того, чтобы осуществить- по крайней мере, частичное растворение празозин гидрохлорида в тече ние времени, когда смесь нагреваетс  до температуры, наход щейс  в предпочтительной области температур. Обычно бы ваеТ достаточно 4-25 мл такого спирта на 1 г празозин гидрохлорида, хот  можно испЬльзов(ть-как большее, так и меньшее количество спирта и при этом получ ть удовлетворительные результаты. Врем  нагревани , необходимое дл  осуществлени  полного процесса образовани  оС -формы празозин гидрохлорида при помощи указанного способа, может варьироватьс  от минимального, составл ющего -несколько минут, до максимального, около 6 ч и более. Оптимальное врем , необходимое в данный момент, будет мен тьс  в зависимости от нескольких фак торов, таких как точна  температура и конкретный тип спирта, который используетс  в качестве растворител . Когда процесс проводитс  1ри температуре дефлегмировани  изоамилового спирта, врем ,. Необходимое дл  осуществлени  почти пол ного образовани  искомой ot-формы, со тавл ет около 2-3 ч. Степень образоваtiHH оС формы празозин гидрохлорида может быть проанализирована известными способами при помощи извлечени  пробы, охла одени  от комнатной температуры, изолировани  осадка при помощи фильтрации , получени  инфракрасного спектра осадка с применением бромида кали , так как канща  из негвдратированных форм празозин гидрохлорида имеет характерный инфракрасный спектр. Когда в качестве исходного празозин гидрохлорида используетс  содьват, такой как метанолат или один из гидратов, мож но удалить молекулы сольватации или гвд ратадии при помощи перегонки в течение 64 74 ериода нагревани , необходимого при поучении сС-форм празоэин гидрохлорнда огласно описанному способу. В качестве исходного продукта могут спользоватьс  и другие безводные крисаллические формы, такие как |i-, -уормы .. Метанолат празозин гидрохлорида можно получить, использу  порошок любой из существенно безводных форм празозин хлорида в метаноле. При комнатной температуре обычно дл  .этого достаточно около 3 ч. Метанолат можно получить более быстро при помощи нагревани  до более высокой температуры. Например, при температуре кипени  метанола образование сольвата завершаетс  в течение около 10 мин. Продукт изолируетс  при помощи известных методов. Элементарный анализ метанолата показывает, что празо- ЗИН гидрохлорид и метанол соедин ютс  в мол рном отношении 1:1. П р и .м е р 1. Метанолат празозина гидрохлорида. ., В -1000 мл изоамилового спирта внос т 65,4 г (0,272 мол ) 2 хлор-4-ами- но-6,7-диметрксихиназолина и 54,О г (0,30 моле.й) 1-(2-фуроил)пиперазина, Смесь нагревают до температуры дефле)мировани  и эту температуру выдерживают в течение 3 ч, далее смесь перемешивают и охлаждают до комнатной температуры , а затем перемещивание продолжают ещё в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до , фильтруют, промывач ют ацетоном и сушат воздухом, получают 107,2 г неочищенного кдатериала с 272276 0 (рази.). Этот продукт внос т-в 1400 мл метанола, нагревают до температуры дефлегмировани  и эту температуру поддерживают в течение 3 ч, затем ему дают возможность охладитьс  до комнатной температуры. Осадок отдел ют фильтрацией, промывают метанолом, затем простым эфиром и сушат на воздухе. Получают 110 г больших стернснеобразных кристаллов.с т.пл, 276-278С (разл.). Найдено, %: С 53,02; И 5,77} N 15,47t Сг 7,79 5 4 С2 CHjOH Вычислено, %: С 53,1-5} И 5,8О; N15,50; се 7,85 Термографический анализ провод т при скорости нагревани  20 с/мйн, анализ по1сазывает потерю веса в 7% при 135°С. Это соответствует стехиометрии 1:1 дл  метаноп-иразозин-гидрохлорид, что находитс  в полном соответствии с данными элементарного анализа. Пример 2. Празозин гидрох.лорид (1-форма. 10 г метанолата празозин гидрохлорида , полученного в примере 1, помещают в печь и выдерживают в. течение 24 ч при 110 С, а затем охлаждают, до комнат ной температуры. В результате получают материал, состо щий из моноклинных кристаллов с т.пл. 278-280 0. Найдено, %: С 54,21i Н 5,26} N 16,60; се 8,37 Н„. Вычислено, Vo: С 54,34; Н 5,28; N 16,68; се 8,44 Пример 3. Празозин гидрохлорид J-4j)opMao 2-( 1-пиперазшшл)4 мино--6,7-димег оксихиназодина (57,8 г;0,20 молей) раствор ют в 10ОО мл хлороформа и при комнатной температуре в раствор медленно добавл ют30,2 г (0,20 молей) 2-фуроилхлорида . Когда прибавление законче-. но, смесь перемешивают в течение 15 ми после чего в нее добавл ют 1000 мл изо амилового спирта. К вновь полученной смеси добавл ют достаточное количество (Ю вес,%) водного раствора гидрата окиси натри , в результате образуетс  осадок (обычно дл  этого требуетс  2ОО мл) Водный слой отдел ют, а органическую фа зу промывают 250 мл воды. Органический слой сушат безводным сульфатом маг ни  и фильтрат охлаждают до О.С. Через раствор при пропускают сухой хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет кислым (увлажненна  индикаторна  бумага, рН 2-2,5), дл  этой процедуры обычно требуетс  45 мин. Хлоро форм затем упаривают при пониженном давлении, при этом температуру осторожно поднимают до (давление составл ет 20-30 мм рт.ст.). Затем вакуум сбрасывают и .раствор нагревают до /viOO C дл  удалени  последних остатков хлороформа. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Продукт отдел ют фильтрацией, промывают хлороформом и сушат в вакуумной печи при 5О-6О с. Получают 73,9 г иглообразных кристаллов с т.пл. 277-279С (разлож.). Когда образец -формы празозин гид рохлорида, полученной в примере 2, перекристаллизовывают из изоамилового при нагревании 115 С, а затем охлаждают до комнатной температуры,также получают (jp-форму, Пример 4. Празозин гвдрохлорид езС,-форма. Повтор ют методику примера 3, за исключением того, что после выпартшани  массы хлороформа порошок в изоамиловом спирте нагревают до температуры дефлегмировани  (13О-132 С) и эту температуру выдерживают в течение 2 ч. Затем смеси дают возможность охладитьс  до комнатной температуры, фильтруют, промывают хлороформом и сушат в вакуумной печи при 50-6ОС. В результате получают кристаллы в виде стержней с т, пл. 280-282С (разлож.). Найдено, %: С 54,38; Н 5,56; N 16,71; се 8,41 NjO Вычислено, %: С 54,35; Н 5,28; N 16,28; се 8,44 Когда повтор ют описанную процедуру но примен ют один из указанных ниже спиртов вместо изоамилового спирта и нагревание провод т при указанной ниже температуре, получают практически идентичные результаты. Спирты: норм, пентанол - орм. пексанол - 1ёбС; 2-метилбутанол- циклопентанол - 140С; циклогек- санол - 160 С; 2-метил-З-пентанол - 128С; 4-метил-1-пентаиол - 160С; норм, бутанол - (при давлении в реакторе); 2-метил-З-гексаиол - 142С; 5-метил-З-гексанол .- 147С; 2-метил-2-гексанол - 14О С; циклогептанол - 160С. П -р И м е р 5. Превращение празозин гвдрохлорида р -формы в сС -форму . 5 г fi -формы празозин гидрохлорида, полученной в -примере 2, перемешивают в 50 мл изоамилового спирта в течение 2 ч при кип чении. Затем смеси дают воэможность охладитьс  до комнатной температуры , щэомывают хлороформом и сушат на воздухе в течение 12ч, Получают стержнеобрааные кристаллы. Инфракрасный спектр (КВг) идентичен спектру oL-формы празозин гидрохлорида. Пример 6. Превращение празо- ЗИН гидрохлорида -формы в . Когда повтор ют описанную процедуру 5 г -формы празозин f идрохлорида, полученной в примере 3, получают стержнеобразные кристаллы оС-формы, Инфракрасный спектр (KBг) полностью анаЛог ен спектру об-формы празозин гидролорида , Пример 7, Превращение метаноата празодин гидрохлорида в срб-форму.