PL105559B1 - Sposob wytwarzania nowej postaci polimorficznej chlorowodorku prazosinu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowej postaci polimorficznej chlorowodorku 2-{4-/2-furoilo/piperazynylo-l]-4-amino-6,7-dwu- metoksychinazoliny, okreslanego jako a-postac chlorowodorku prazosinu. Zwiazek ten o wzorze przedstawionym na rysunku wykazuje nastepuja¬ ce pasma absorpcji widma w podczerwieni, wy¬ konanego w pastylce z bromku potasowego.

| Dlugosc fali w mikronach 2,95 3,10 3,25 3,50 6,12 6,26 6,39 6,54 6,75 6,81 7,02 7,22 Dlugosc fadi w mikronach 7,30 7,81 8,08 8,28 8,40 8,70 9,02 9,25 9,60 9,85 ,02 Dlugosc fali w mikronach ,67 11,05 11,30 11,66 11,90 12,60 13,10 13,31 13,87 13,95 14,82 W opisaich patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nT 3511836, 3635979 i 3663706 opisano 2-{4-/2Hfuroi'kVpi|perazyn ksychinazoline, przy czyim w pierwszym z tych opi- 2 sów zastrzezono przede wszystkim wymieniony zwiazek i jego sole addycyjne z kwaisaimi, nato¬ miast w opisie patentowym mx 3663706 zastrzezono zastosowanie tego zwiazku i jego soli addycyjnych z kwasami, dopuszczalnych macji, Fairmateologiczne badania chlorowodorku 2-[4-/2-furoilo/piiperazynylo-1 ]-4^amino-6,7^dwumeto- ksychinaizoliny, okreslanego jako chlorowodorek prazosinu, przedstawili Soriaibine i jego wspólpra- io cownicy w Exiperienitis 24, 1150 (1968) oraz Con- stantine i jego wspólpracownicy w „Hyperitension Mechanisims and Management" Onesti jego wspól¬ pracownicy, wydanie Grume i Stratton, Inc., 1973, strony 429—444. Wstepne badania kliniczne chlo- rowodorku prazosin przedstawil Cohen w J. Clin.

Pharmacol., 10, 408 (1970). Efekty uboczne towa¬ rzyszace poczatkowymi dawkom prazostdnu przedsta¬ wil Bendell i jego wspólpracownicy w Rrit. Med.

Jour., 2, 727 (1975).

Na zalaczonych rysunkach podano przykladowo pewne fizyczne wlasciwosci chlorowodorku prazo¬ sinu. Na fig. 1 przedstawiono widmo w podczer¬ wieni a-postaci chlorowodorku prazosinu wykona- ne w KBr. Na fig. 2 przedstawiono widmo w podczerwieni wielowodzianu chlorowodorku prazo¬ sinu wykonane w KBr. Na fig 3. przedstawiono re¬ prezentatywne widma w podczerwieni róznych od¬ mian krystalicznych chlorowodorku prazosinu. Na fig. 4 przedstawiono reprezentatywne dyfrabtogra- 105 559105 559 my wykonane w promieniach Roentgena, dla róz¬ nych odmian krystalicznych chlorowodorku prazo¬ sinu. Na fig. 5 przedstawiono rozpuszczanie róz¬ nych sproszkowanych odmian krystalicznych chlorowodorku prazosinu w wodzie w temperatu¬ rze 25°C. Na fig. 6 przedstawiono rozpuszczanie sproszkowanych chlorowodorków prazosinu w po¬ staci a lub w postaci wielowodzianu, w symulowa¬ nych sokach zoladkowych w temperaturze 25°C.

Sposób wedlug wynalazku opiera sie na odkry¬ ciu nowej krystalicznej postaci cennego srodka obnizajacego cisnienie krwi, chlorowodorku prazo¬ sinu, która posiada wybitne zalety w porównaniu z innymi postaciami tego leku. Nowa postac krysta¬ liczna chlorowodorku prazosinu, jest postacia bez¬ wodna, w ntiniejiszym opisie okreslana jako a-P<>- stac. Stwierdzono, ze a-poistac charakteryzuje sie wzgledna niehigroskopijnoscia i trwaloscia. Cechy te sa waznymi zaletami w handlu, przechowywa¬ niu i w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej.

Inne krystaliczne, bezwodne i nierozpuszczalne po¬ stacie chkwowodorku prazosinu okreslono w ni¬ niejszym tekscie jako pHpostac, y^postac i „postac bezwodna". Odkryto równiez solwat chlorowodor¬ ku prazosinu, taki jak solwat z metanolem.

Stosowane powyzej okreslenie „wzgledna niehi- groskopijnosc" uzywa sie w tym znaczeniu, ze próbka poczatkowo zawierajaca nie wiecej niz okolo 0,5% wody, poddana dzialaniu temperatury rzedu 37°C i wilgotnosci wzglednej okolo 75% w ciagu okolo 30 dni, nie zwieksza swej zawar¬ tosci wody powyzej 1,5%. Chlorowodorek prazosi¬ nu, który nie zwieksza zawartosci wody powyzej okolo 1,5% uznano za bezwodny.

Korzystna, nowa i wartosciowa a-P<>stac chloro¬ wodorku prazosinu latwo i powtarzalnie uzyskuje sie podczas ogrzewania jakiejkolwiek postaci chlo¬ rowodorku prazosinu, miedzy innymi wódziami i solwatu, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczal¬ nika organicznego w temperaturze 100—200°C, ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika alkoholowego, w temperaturze 125—160°C. Jako alkoholowe roz¬ puszczalniki stosuje sie alkohole alifatyczne lub alicyfclaczne o 5—7 atomach wegla w czasteczce.

Przykladami takich alkoholi sa: alkohol izoamylo- wy, n-jpentanol, 2^metylo-Jbutanol-l, cyklopentanol, -metylocyklopentanol, 2^metylocyklopentanol, jCykloheksanol, 1-metylocyklóheksanol, 3-metylocy- kloheksanol, 2^metylOHpentanol-3, 4-metylopentanol- -l,2^netyloheksanol-3, 2-metyloheksa tanol i tym podobne. Szczególnie korzystnie do wy¬ twarzania a-postaci chlorowodorku prazosinu sto¬ suje sie alkohol izoamyl-owy, czyli 3-metylobuta- nol-1, ze wzgledu na jego dostepnosc oraz skutecz¬ nosc w procesie wytwarzania pozadanej postaci po- limorficznej chlorowodorku prazosinu. Zwykle, je¬ sli w procesie tworzenia a-postaci stosuje sie al¬ kohol izoaimylowy to korzystna jest temperatura okolo 132°C, czyli temperatura wrzenia tego al¬ koholu pod cisnieniem atmosferycznym.

W procesie wytwarzania a-postaci chlorowodorku prazosinu korzystnie stosuje sie taka ilosc alko¬ holowego rozpuszczalnika, która wystarcza przynaj- * mniej do czesciowego rozpuszczania chlorowodorku prazosinu podczas ogrzewania mieszaniny do tem¬ peratury mieszczacej sie w korzystnym zakresie.

Zwykle wystarcza 4—25 ml alkoholu na 1 gram chlorowodorku prazosinu, jakkolwiek mozna sto- sowac mniejsza lob wieksza ilosc alkoholu, uzy¬ skujac w pewnych przypadkach zadowalajace wy¬ niki.

Czas ogrzewania potrzebny do calkowitego utwo¬ rzenia a-postaci chlorowodorku prazosinu sposo- jq bem wedlug wynalazku moze wahac sie od tak krótkiego jak kilka minut do okolo 6 godzin lub dluzej. Optymalny czas potrzebny w omawianym przypadku zmienia sie w zaleznosci od szeregu czynników, takich jak dokladna wartosc tempera- tury i zastosowany alkohol. Jesli proces prowadzi sie przy uzyciu alkoholu izoamylowego w tempe¬ raturze wrzenia, to czas pozadany dla calkowitego przeksztalcenia w pozadana a^postac wynosi zwyk¬ le okolo 2—3 godzin. Przebieg reakcji przeksztal- ^ cania w aipostac chlorowodorku prazosinu mozna zwykle sledzic przez pobranie próbki, oziebienie jej do temperatury pokojowej, oddzielenie osadu przez odsaczenie i wykonanie analizy widma osadu w podczerwieni przy- uzyciu bromku potasowego. Jak stwierdza sie ponizej, kazda z nieuwodnionych po¬ staci chlorowodorku prazosinu posiada charaktery¬ styczne widmo w podczerwieni.

Jesli jako wyjsciowy chlorowodorek prazosinu stosuje sie solwat, taki jak metanolat lub jeden ^ z wodzianów, to korzystnie, jakkolwiek nie nie¬ zbedne jest, aby w pierwszym etapie usuwalo sie czasteczki solwatujace lub czasteczki wody na dro¬ dze destylacji, na przyklad w przypadku metano¬ lu lub wody, podczas ogrzewania, koniecznego do otrzymania a-postaci chlorowodorku prazosinu spo¬ sobem wedlug wynalazku.

Jesli w czasie prowadzenia procesu chlorowodo¬ rek prazosinu ogrzewa sie w takim alkoholowym rozpuszczalniku jak alkohol izoamylowy, lecz w 40 temperaturze nieco nizszej niz okolo 125°C, lub jesli ogrzewa sie w temperaturze wyzszej, w wy¬ mienionym powyzej korzystnym dla wytwarzania a-postaci chlorowodorku prazosinu zakresie tem¬ peratury, lecz w czasie krótszym niz potrzebny, 45 to w uzyskanym procesie wystepuje zarówno kry¬ staliczna postac polimorficzna chlorowodorku pra¬ zosinu okreslona w opisie jako yspasfo&b lub mie¬ szanina a-postaci i y-postaci.

Solwat chlorowodorku prazosinu z metanolem 50 mozna uzyskac przez zawieszenie jiakiejkolwiek z calkowicie bezwodnych postaci chlorowodorku pra¬ zosinu w metanolu. Przeksztalcenie przeprowadza sie zwykle w temperaturze pokojowej w ciagu trzech godzin. Metanolat mozna utworzyc ezyb- 56 ciej przez ogrzewanie w wyzszej temperaturze. Na przyklad, w temperaturze wrzenia metanolu, two¬ rzenie solwatu calkowicie zachodzi w ciagu okolo minut. Produkt izoluje sie zwykle stosowanymi sposobami. Elementarna analiza dowodzi, ze chlo- 60 rowodorek prazosinu i metanol lacza sie ze so¬ ba w molarnym stosunku 1:1.

Jesli metanolat chlorowodorku prazosinu podda¬ je sie dzialaniu temperatury dostatecznej do usu¬ niecia czasteczki metanolu to uzyskuje sie (l^po- gg stac chlorowodorku prazosinu. Na przyklad, w tym5 celu metanolat ogrzewa sie w temperaturze 135°C w ciagu okolo 12 godzin lub w temperaturze 110°C w ciagu 24 godzin. Ulatwione usuwanie metanolu zachodzi wówczas, gdy dzialaniu podwyzszonej temperatury towarzyszy obnizone cisnienie, na przyklad w suszarce prózniowej. Charakterystyka róznych postaci chlorowodorku prazosiinu. Widmo w podczerwieni.

Widma w podczerwieni trzech postaci bezwod¬ nych metanolu, wodzianów oraz bezpostaciowego dwuwodzianu chlorowodorku prazosinu uzyskuje sie zwykle stosowanymi sposobami, takimi jak uzycie pastylki z KBr lub zawiesiny w nujolu.

Metody te sa szybkie i stosuje sie. je szeroko do charakteryzowania tych postaci. Jednak metoda spektroskopii w podczerwieni nie rozróznia od¬ miennych postaci uwodnionych. Charakterystyczne widmo w podczerwieni a-poistaci chlorowodorku prazosinu przedstawiono na fig. 1. Widmo w pod¬ czerwieni, które przedstawiono na fig. 2, uzyska¬ no dla próbki wielowodzianu chlorowodorku pra¬ zosinu o zawartosci 12% wody. Wlidimo w podczer¬ wieni lacznie z zawartoscia wody mozna stosowac do charakteryzowania wielowodzianu. Widma w podczerwieni (KBr) dla cr» (l- i Y"'P0,staci P01"1*0*- ficznych, wielowodzianu, postaci bezwodnej i me- tanolatu chlorowodorku prazosinu porównano na fig. 3. Widma te uzyskuje sde przy uzyciu spektro¬ fotometru dla podczerwieni typu Peifcin^Elmer Model 21, rejestrujacego widmo przy uzyciu pa¬ stylki z bromku potasowego, która przygotowuje sie przez roztarcie w mozdzierzu 1 mg odpowied¬ niej próbki z 300 mg bromku potasowego. Uzyska¬ na mieszanine umieszcza sie w matrycy model nr 1860025, po czym matryce poddaje sie naciskowi 1026 atmosfer w ciagu jednej minuty.

Charakterystyczne pasma absorpcji w podczer¬ wieni, które mozna zastosowac w celu zróznicowa¬ nia postaci chlorowodorku prazosinu zamieszczo¬ no w tablicy 1.

Tablica 1 >559 6 Jesli próbki a-, [J- i Y~P0S;ta'ci poltoorficznych uciera sie z z woda, to uzyskany produkt w kaz¬ dym przypadku daje widmo w podczerwieni iden¬ tyczne z widmami wodzianów chlorowodorku pra- zosinu. Dyfrakcja promieni Roentgena.

Proszkowe dyfraktogramy Roentgena uzyskuje sie przy uzyciu dyfraktometru Siemensa zaopatrzo¬ nego w zródlo promieniowania miedziowego filtro¬ wanego przez nikiel oraz scyntylacyjny licznik de- tekcyjny. Intensywnosc wiazki promieniowania ja¬ ko funkcja kata 2Q byla oznaczana przy szyb¬ kosci wybierania równej 1 stopniowi na minute.

Charakterystyczne dyfraktogramy kazdego bada¬ nego chlorowodorku prazosinu przedstawiono na fig. 4. Piki wyrazone w stopniach 2Q, które mozna stosowac w celu rozróznienia jednej postaci od innych, przedstawiono w tablicy2. ! Postac chloro¬ wodorku pra¬ zosinu a- P- Y- 1 Wjedowodzian/ /idwurwodzian * Jednowodzian Postac bezwodna Metanolat Charakterystyczne piki, stopnie 2Q 1:3:3:1 kwartet z centrum przy 23° ostre piki przy 9,3° i 27,5° ostre pilki przy 11,3°, 22,5°, 23,6°. piki zgrupowane przy 10,5°, 16,7°, 24,0° ostre piki przy 8,05°, 12,2°; dublet przy 25,2° ostre piki przy 10,5°, 12,0°, 16,9° dublety przy 24,5° i 26,5? Nie rózni sie znacznie od jed- nowodzianu ostre piki przy 10,5°, 17,3°, 23,9°, 25,5° 1 Postac chloro¬ wodorku pra¬ zosinu a- P- y- Wodziainy * Postac bezwodna Charakterystyczne pasma absorpcji cm1 795 770 770, 743 1260 755 1000 1260 755 1005 l* 12,6 13 13, 13,4 7,95 13,3 7,95 13,3 9,95 komen¬ tarz 1 1 ostre ostre dublet ostre szerokie dublet ostre triplef * Widma w podczerwieni' dla jednowodziana (4,1% wody), dwuwodzianu (7,9% wody i wielowo¬ dzianu byly identyczne.

* Dyfraktogram dla wielowodzdiamu zawierajace¬ go okolo 15% wody nie rózni sie zaisadnicao od dytfraikibograrnu dla dwuwodzaniu. Fakt ten wska¬ zuje, ze tylko dwie czasteczki wody na jedna czasteczke chlorowodorku prazosinu sa zwiazane w sieci krystalicznej, zas pozostala woda jest w po¬ staci niezwiazaroej w przestrzeni miedzysrieciowej.

Dyfraktogramy Roentgena stanowia dalsze po¬ twierdzenie róznic pomiedzy a-postacia, ^-postacia, y-postacia oraz bezwodna postacia chlorowodorku prazosinu. Polaczenie danych analizy Roentgena i oznaczenia zawartosci wody równiez pozwala scharakteryzowac rózne wodziany. Porównawcza analiza kalorymetryczna.

Próbki (1—2 mg) poddaje sie analizie za porno* ca analizatora termicznego typu Mettler DTA 2000 przy napieciu 50 mikrowoltów lub 100 mikro- woltów i przy szybkosci ogrzewania 5 stopni na minute. Uzyskane wyniki przedstawiono w tablicy 3 i tablicy 4. 05 55 10r 40 50 60105 559 Tablica 3 Zestawienie danych porównawczej analizy kalory- metryczinej dla próbek róznych postaci chlorowo¬ dorku prazosinu (szybkosc ogrzewania 5° na minu¬ te; próbki wprowadza sie w temperaturze 40°C; temperatury podano w °C) a-postac Y-potstac wielowodzian - metanolat Pojedyncza endoterma przy 279° czesciowo rozmyty endotermicz- ny dublet przy 270° (sredni) i przy 273° (sikiy) szeroka emdotenma od okolo 60° do 160° z plikiem przy 110°, sla¬ ba endoterma przy 183°, sred¬ nia egzoterma przy 195°, silna endótenma przy 265° Szeroka endoterma przy 137°, astra srednia enidoterma przy 167° oraz ostra silna endotetr- ma przy 278° Tablica 4 Zestawienie danych porównawczej analizy kalo¬ rymetrycznej krystalicznych postaci polimorficz- nych chlorowodorku prazosinu (szybkosc ogrze¬ wania-, 5° na jedna minute; próbki wprowadzano w temperaturze 250°) a-postac ^-postac Y^postac nierozmyty dublet, endotermicz- ny przy 263° czesciowo rozmyty dublet endo- termiczny przy 263° (srikiy) i przy 263,5° (sredmi) czesciowo rozmyty dublet endo- termiczny przy 261,5° (silny) ii przy 262,5° (sredni) j Interpretacje porównawczej analizy kaloryme¬ trycznej zaklóca rozklad substancji, który zacho¬ dzi w czasie pomiaru. Porównawcza analiza kalo¬ rymetryczna nie dala dowodów przeksztalcenia po- limorficznego, co wskazuje, ze postacie polimorficz- nc sa spowodowane wplywem rozpuszczalnika i ze punkty ich przeksztalcen znaijduja sie powiej ich temperatur rozkladu. Jakkolwiek kazda z postaci chlorowodorku prazosinu wykazuje unikalne za¬ chowanie w czasie badania metoda porównawczej analizy, kalorymetrycznej, to jednak charaktery¬ styki kazdej z postaci zaleza w duzym stopniu od warunków przeprowadzania analizy. Dostosowanie parametrów aparatury pozwala uzyskac rózne da¬ ne postaci polimoTtficzfliych lub solwatów .Na przy¬ klad, dublet uzyskany dla Y^PO^aci chlorowodor¬ ku prazosinu zmienia sie w zaleznosci od szybko¬ sci ogrzewania, wyjsciowej temperatury i wielko¬ sci próbki.

Metanol z metanolatu mozna usuwac tylko w za¬ kresie temperatur pomiedzy 130—140°C, czyli w temperaturze znacznie wyzszej niz temperatura wrzenia metanolu (65°G). Fakt ten •• sugeruje, ze pomiedzy metanolem i chlorowodorkiem prazosinu wystepuja silne sily wiazace. Przeciwnie zacho¬ wuje sie wielowodzian, z którego wode usuwa sie szybko w teimperaturach zblizonych do temperatu¬ ry wrzenia wolnej wody, co wskazuje, ze przynaj¬ mniej czesc wody wystepuje w postaci niezwiaza- nej i gromadzi sie w miedzysieciowych przestrze¬ niach dwuwodzianu.

Badanie higroskopijnosci.

Poniewaz wilgoc stanowi integralna czesc posta¬ ci leku, porównuje sie wgledma higroskopijnosc krystalicznych polimorficznych a-, |l- i Y^P*09^'0* chlorowodorku prazosinu. Próbki kazdej polimor- ficznej postaci umieszcza sie w zlewkach i pozo¬ stawia w komorze, w której utrzymuje sie tem- perature 37° i wilgotnosc wzgledna 75%. Okreso¬ wo próbki wydostaje sie i metoda Karla Fische¬ ra okresla sie w nich zawartosc wody. Wyniki za¬ mieszczone sa w tablicy 5.

^ Tablica 5 Zawartosc wody w próbkach poddanych dziala¬ niu temperatury 37°C przy wzglednej wilgotnosci 75% 40 50 60 65 Czas dzialania w dniach 12 1 34 Zawartosc wody w chlorowodorku prazosinu w % wagowych a-postac 0,32 0,85 1,18 1,54 ^-postac 0,59 1,18 4,66 6?06 Y-postac 0,16 4,61 9,47 9,05 Jak wskazuja przedstawione powyzej dane a^po- stac chlorowodorku prazosinu jest wzglednie nie- higroskopijna w porównaniu z p-postacia i y^?0- stacia. Zmiany w widmie w podczerwieni (pastyl¬ ki KBr) próbki Y^PO^taci chlorowodorku prazosinu poddanego dzialaniu wilgoci potwierdza tworzenie wódziami.

Próbki wielowodzianu chlorowodorku prazosinu, poczatkowo zawierajace 13,7% wody, poddaje sie dzialaniu temperatury 37°C i wilgotnosci wzgled¬ nej 75%. Po 10 i 23 dniach zawartosc wody wyno¬ sila odpowiednio 13,2% i 13,4%. Próibka poczatko¬ wo zawierajaca 13,5% wody poddana dzialaniu temperatury pokojowej i wilgotnosci wzglednej 20% po 18 dniach zawierala 13,0% oraz po 35 dniach 13,1% wody.

Badania mikroskopowe. Po przeprowadzeniu ba¬ dania przy uzyciu mikroskopu o powiekszeniu 200 razy stwierdzono, ze a-postac i metanolat chloro¬ wodorku prazosinu wystepuje w postaci krysztalów przypominajacych preciki, przy czym krysztaly metanolatu sa wieksze. p-postac wystepuje jako krysztaly jednoskosne o barwie ciemnej, podczas gdy, y-pasita£ i wielowodzian krystalizuje w for¬ mie igiel.

Jesli krople wody dodaje sie do kazdego z trzech szkielek mikroskopowych zawierajacych fl- i YiPOstac chlorowodorku prazosinu, to ostre, po¬ dobne do igiel krysztaly wodzianu rosna i lacza sie/ 105 559 e 10 tworzac efektowna, podobna do wlosów forme, charakterystyczna dla cieklej fazy krystalicznej.

Jest to zgodne z danymi uzyskanymi przy pomo¬ cy widma w podczerwieni dla polimorficznych p- i Y"^>0,s^ac^ w porównaniu z widmami wo- dzianów chlorowodorku prazosinu uzyskanych po utarciu kazdej z postaci polimorficznych z woda.

Badania stabilnosci Badania stabilnosci przeprowadza sie na chlo¬ rowodorku prazosinu w a-, |l- i Y"^01^21^ oxaiz w postaci wielowodzianu. Próbki umieszcza slie w su¬ szarce o temperaturze 50°C, a inne pozostawia sie w temperaturze 25°C, poddajac je dzialaniu pro¬ mieni slonecznych.

Wszystkie próbki umieszcza sie w przejrzystych, szklanych butelkach. Po uplywie 6 tygodni oraz po uplywie 12 tygodni okresla sie w próbkach wszy¬ stkie zmiany wizualne i chemiczne. Wszystkie próbki wykazuja dobra stabilnosc chemiczna. Jed¬ nakze próbka wielowodzianu wystawiona na dzia¬ lanie promieni slonecznych ulega fotodegradacji, co stwierdza sie na podstawie widocznej zmiany barwy z bialej na zólto-rózowa po uplywie 6 ty¬ godni i na pomaranczowa po uplywie 12 tygodni.

Pozostale formy chlorowodorku prazosinu wysta¬ wione na dzialanie promieni slonecznych wyka¬ zuja stabilnosc w czasie prowadzenia badan.

Próbki wielowodzianu chlorowodorku prazosinu umieszczone w szklanych butelkach o barwie bursztynowej i pozostawione w temperaturze 25°C oraz wystawione na dzialanie promieni slonecz¬ nych nie wykazuja zmian po uplywie 12 tygodni.

Badania rozpuszczalnosci. W celu oznaczenia roz¬ puszczalnosci sproszkowanego leku w wodzie, 100 mg drobnego proszku dodaje sie do 50 ml wo¬ dy umieszczonej w kolbie miarowej o pojemno¬ sci 100 ml. Zamknieta kolbe wstrzasa sie na trze- sawce uchylnej w lazni wodnej o temperaturze °C. W okreslonych odstepach czasu próbki wyj¬ muje sie, przesacza przez drobnioporowaty saczek (rozmiar porów 0,45 m^) i poddaje analizie spek- trofotometrycznej na spektrofotometrze Beckmjan Acta III. W celu oznaczenia rozpuszczalnosci prosz¬ ków wykorzystuje sie stok niskiej krzywej Beera wykonujac oznaczenia przy 246 nm i 330 nm. Na fig. 5 przestawiono rozpuszczalnosc w wodzie chlo¬ rowodorku prazosinu w a-> ($- i y-posiaci oraz w postaci solwatu z metanolem wielowodzianu. Pod¬ czas gdy dane dla wielowodzianu sa jednakowe w ciagu 4 dni trwania badania, pozostale formy chlo¬ rowodorku prazosinu wykazuja wieksza rozpusz¬ czalnosc w wodzie ze stopniowym obnizaniem roz¬ puszczalnosci ido poziomu wielowodzianu.

Na fig. 6 zebrano wyniki rozpuszczalnosci prosz¬ ku uzyskane w sposób .opisany powyzej z tym, ze stosowano w kazdym przypadku 200 mg substan¬ cji w 50 min sztucznego soku zoladkowego, a-po- stac chlorowodorku prazosinu wykazuje maksimum rozpuszczalnosci po uplywie okolo 5 minut, po czym rozpuszczalnosc stopniowo obniza sie w czasie eksperymentu zblizajac sie w koncu do rozpusz¬ czalnosci wielowodzianu. Wielowodzian wykazuje równiez maksimum rozpuszczalnosci po uplywie kilku minut, ale osiaga znacznie nizszy poziom i poziom ten otrzymuje sie w czasie trwania ekspe¬ rymentu.

Badania rozpuszczalnosci prasowanych tabletek przeprowadzano wedlug metody przedstawianej przez Hamlina i wspólpracowników J. Pharm. Sci. 51, 432, (1902). Próbke proszku w ilosci 300 mg spra- sowuje sie na plaskiej powierzchni pod cisnieniem 210 kg/m2 w ciagu 2 minut na plaski krazek, sto¬ sujac matryce do tloczenia tabletek o srednicy 1,12 cm. Matryca utrzymujaca sprasowany krazek zatyka sie otwór i umieszcza sie w plastykowym uchwycie. Urzadzenie wklada sie nastepnie do slo¬ ja zawierajacego 1000 ml wody termostatowanej w temperaturze 37°C. Utrzymuje sie szybkosc mie¬ szania znajdujacego sie w sloju teflonowego mie¬ szadla na poziomie 150 obrotów na minute. Roz¬ twór przepompowuje sie w sposób ciagly poprzez drobnoporowaty saczek (rozmiar porów 0,45 mu.) do przeplywowej kiuwety spektrofotometru Beck- man Acta III. Automatyczny uklad zapisujacy nie wykazal zmiany absorbanoji przy 246 nm.

W tablicy 6 porównano rozpuszczalnosci wlasci¬ we 'róznych postaci chlorowodorku prazosinu. Wiel¬ kosci te obliczano z krzywych rozpuszczalnosci sprasowywanych krazków wykreslanych w czasie od 4 do 10 minut.

Tablica 6 Wspólczynniki rozpuszczalnosci wlasciwej róznych postaci chlorowodorku prazosinu w wodzie, w temperaturze 37°C a-postac |l-postac Y-postac solwat z metanolem wielowodzian postac bezwodna Wspólczynnik rozpuszczalnosci (fig/litr sekunda) 3,25 3,36 2,35 2,68 2,57 | 2,35 Z przedstawionych powyzej badan wynika, ze sposród róznych postaci chlorowodorku prazosinu a-postac wykazuje szereg waznych zalet w stosun¬ ku do innych. Jest ona jedyna krystaliczna po¬ stacia bezwodna, która nie jest higroskopijna i jest stabilna w normalnych warunkach, w tym przy dzialaniu promieni slonecznych. Jest ona równiez latwo i powtarzalnie wytwarzana sposobem we¬ dlug wynalazku.

Poniewaz a-postac chlorowodorku prazosinu przeksztalca sie w wielowodzian poddajac ja dzia¬ laniu nadmiaru wody, osiagniecie równomiernego poziomu we krwi realizuje sie stosujac formy za¬ wierajace a-posttac, które przed podaniem leku po¬ zostawia sie w potrzebnym okresie czasu lub pod¬ czas jego podawania, ale przed absorpcja we krwi w srodowisku wodnym.

Forma solwatu z metanolem chlorowodorku pra¬ zosinu jest niekorzystna -ze wzgledu na zawartosc toksycznej czasteczki metanolu, który moze wy- 40 45 50 55 60105 559 li 12 wolywac przeciwne skutki niz lek obnizajacy ci¬ snienie krwi. 0-postac chlorowodorku prazosinu jest hdgrosko- pijna i wytwarzanie jej stwarza wieksze trudno¬ sci niz korzystnej a-po&taci i wielowodzianu. y-iposiac jest jeszcze bardziej higroskopijna niz ft-postac.

Postacie jednowodna i bezwodna chlorowodor¬ ku prazosinu sa mniej korzystne niz a-P<>stac i wielowodzian, poniewaz wytwarza sie je z wie¬ lowodzianu na drodze dlugotrwalego suszenia w stosunkowo wysokiej temperaturze, przy czym stwierdzono, ze przeksztalcaja sie one ponownie w wielowodzian pod wplywem wilgoci z powietrza.

Korzystna postac chlorowodorku prazosinu to znaczy a-ipostae' i wielowodzianu podaje sie w celu wywolania obnizenia cisnienia krwi albo pojedyn¬ czo albo w polaczeniu z dopuszczalnymi w farma¬ cji nosnikami. Zawartosc skladnika czynnego zale¬ zy od sposobu podawania i standardowej prakty¬ ki farmaceutycznej. Na przyklad mozna podawac lek w postaci: tabletek z dodatkiem takich roz- czynników jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy i fosforan dwuwapniowy. Czesto sto¬ suje sie szereg róznych srodków rozdrabniajacych, takoch jak skrobia, kwas alginowy i niektóre kom¬ pleksy krzemianowe lacznie z lubrykanitami, taki¬ mi jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan so¬ dowy i talk. Przy podawaniu doustnym w postaci kapsulek mozna dodawac rozczynniki takie jak laktoza i wysokoczasteczkowe glikole polietyleno¬ we. Gdy pozadane sa zawiesiny wodne, skladnik czynny miesza slie ze srodkiem emulgujacym i/lub pomagajacym w tworzeniu zawiesiny. Stosuje sie szereg rozcienczalników, takich jak etanol, gli¬ kol propylenowy, gliceryne i rozne kombinacje rozcienczalników. Przy podawaniu pozajelitowym stosuje siie chlorowodorek prazosiinu w a-posfa^i hib w postaci wielowodzianu w polaczeniu z in¬ nymi rozcienczalnikami, talkami jak glukoza lub roztwór soli. Roztwory wodne w razie potrzeby buforuje sie w celu uzyskania roztworu izotonicz- nego.

Nalezy zauwazyc, ze w dawkach zawierajacych molarny nadmiar wody, bezwodna a^postac ulega uwodnieniu jak to wykazano powyzej.

Dawkowanie wymagane do obnizenia cisnienia krwi w przypadkach nadcisnienia okresla sie na podstawie diagnozy, charakteru i wielkosci nad¬ cisnienia. Mówiac ogólnie, poczatkowo podaje sie niewielkie dawki i stopniowo sie je zwieksza az do uzyskania optymalnego poziomu. Sfcwierdizono ogólnie, ze przy podawaniu doustnym do uzyska¬ nia takiego samego poziomu obnizenia cisnienia krwi potrzebne sa wieksze dawki niz przy podawa¬ niu pozajelitowym. Stwierdzono równiez, ze 0,02—10 (miligramów substancji czynnej na kilo¬ gram wagi ciala podanych w dawce pojedynczej lub wielokrotnej skutecznie zmniejsza cisnienie krwi w przypadkach nadcisnienia. Szczególnie uzy¬ teczne sa tabletki zawierajace 0,5—5 miligramów skladnika czynnego.

Nastepujace przyklady podano w celu zilustro¬ wania sposobu wedlug wynalazku.

Przyklad L Wytwarzanie ;metanolatu chlo¬ rowodorku prazosinu.

Do 1000 ml alkoholu izoamylowego dodaje sie 65,4g <0,272 mola) 2-chloro-4 amino-6,7-dwumeto- ksychinazoliny i 54,0 g (0,30 mola) l-/furoilo-2/-pi- perazyny. Mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 3 godzin, po czym miesza sie az do ochlo¬ dzenia do temperatury pokojowej i pozostawia przy mieszaniu w temperaturze otoczenia w cia- gu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna ochladza sde do temperatury 15°G, przesacza, osad przemywa ace¬ tonem i suszy. Otrzymuje sie 107,2 g surowej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 272—276°C (z roz¬ kladami). Substancje te zawliesza sie w 1400 ml metanolu, ogrzewa we wrzeniu w ciagu 3 godsin i pozostawia do schlodzenia do temperatury poko¬ jowej. Osad odsacza sie, przemywa metanolem i eterem i suszy na powietrzu otrzymujac 110 g zwiazku tytulowego w postaci duzych, laskowa- 2Q tych krysztalów o temperaturze topnienia 276— 278°C (z rozkladem).

Analiza dla wzoru CHHMN504 • HCL. CHtOH obliczono: C—53,15%, H—5,80%, N—15,50% Cl—7,85% oznaczono: C—53,02%, H—5,77%, N—15,47%, Cl—7,79% Na podstawie analizy termograwimetrycznej przeprowadzonej na analizatorze Du Pont Ther- mogravimetric Analizer przy szybkosci wzrostu 33 temperatury 20°C/minute, po osiagnieciu tempe¬ ratury 135°C, stwierdzono 7% zmniejszenie sie wagi próbki. Odpowiada to stosunkowi metano¬ lu i chlorowodorku prazosinu w kontekscie z powyzsza analiza elementarna.

Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku prazosinu w 0-postaci. g metanolatu chlorowodorku prazosinu uzyskanego wedlug przykladu I umiesz¬ cza sie w suszarce i pozostawia w temperaturze 40 110°C w ciagu 24 godzin po czym ochladza do temperatury pokojowej. Uzyskuje sie substancje w postaci krysztalów jednoskosnych o tempera¬ turze topnienia 278—280°C.

Analiza dla wzoru C19H2iN504 • HC1 45 obliczono: C—54,34%, H—5,28%, N—16,68%, Cl—8,44% oznaczono: C—54,21%, H—5,26%, N—16,60%, Cl-^8,37% Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku ° prazosinu w Y"Postaci.

Do roztworu 57,8 g (0,20 mola) 2-/piperazyny- lo-l/-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny w 1000- ml chloroformu dodaje sie powoli, w temperatu¬ rze otoczenia, 30,2 g (0,20 mola) chlorku fumolilu-2. 55 Po zakonczeniu dodawania uzyskana zawiesine miesza sie w ciagu 15 minut po Czym dodaje sie 1000 ml .alkoholu izoamylowego. Do uzyskanej mie¬ szaniny dodaje sie nastepnie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej potrzebna ilosc 10% (wa- 60 gowo) wodinego roztworu wodorotlenku sodowego do rozpuszczenia osadu. Zwykle wystarczajace jest dodanie okolo 200 ml roztworu. Warstwe wodna oddziela sie i faze organiczna przemywa sie 250 ml wody. Warstwe organiczna suszy sie bezwodnym 05 siarczanem magnezowym, przesacza i przesacz105 559 13 14 ochladza -do temperatury 0°C. Przez roztwór prze¬ puszcza sie w temperaturze 0—5°C bezwodny chlo¬ rowodór do czasu zakwaszenia wobec wilgotnego papierka wskaznikowego (pH okolo 2—^2,5). Wy¬ starczajace jest przepuszcznde chlorowodoru w ciagu okolo 45 minut. Nastepnie odparowuje sie chloroform przy lagodnym ogrzewaniu w temper¬ aturze 45°C pod cisnienieim 20—30 mim Hg, po czym todlacza' sie pompe prózniowa i roztwór ogrze¬ wa stie do temperatury ok'Olo 100°C w celu usunie¬ cia sladowych pozostalosci chloroformu. Mieszani¬ ne pozostawia sie nastepnie do ochlodzenia do temperaftury pokojowej. Produkt odsacza sie, prze¬ mywa chloroformem i suszy w suszarce próznio¬ wej w temperaturze 50—60°. Otrzymuje sie 73,9 g iglowatych krysztalów o temperaturze topnienia 277—279°C (z rozkladem) tytulowej postaci poli- morficznej.

Z próbki jj-postacij otrzymanej wedlug przykla¬ du II otrzymuje sie na drodze ipefcrystaliaacji z alkoholu izoamylowego po ogrzaniu do temperatu¬ ry okolo 115°C i ochlodzeniu do temtperatury po- kojiowej równiez y-postac.

Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku prazosinu w a-postaci.

Powtanza sde postepowanie z przykladu HI, z tym, ze po odparowaniu' chloroformu zawiesine w alkoholu izoamylowym ogrzewa sie we wrzeniu (130—132°C) w ciagu 2 godzin. Mieszanine pozosta¬ wia sie nastepnie do ochlodzenia- do temperatury pokojowej, saczy, osad przemywa sie chlorofor¬ mem i suszy w suszarce prózniowej w tempera- tunze 50—60°C. Otrzymuje sie laisfcowate krysataly o temperaturze topnienia 280—282°C (z rokladem).

Analiza dla wzoru C19H21N5O4 • HC1 (masa czastecz¬ kowa 419,87) obliczono: C—54,35%, H—5,28%, N—16,68%, CI—8,44% oznaczono: C-^54,38%, H—5,56%, N—16,71%, Cl—8,41% Takie same rezultaty otrzymuje sie powtarzajac powyzsze postepowanie ale stosujac w miejsce al¬ koholu izoamylowego inne wymienione ponizej al¬ kohole i ogrzewanie w podanych temperaturach.

Alkohol n-pentanol n-hefcsanol 2-metyloibutanol cyklopentanol cykloheksanol 2-metylopentainol-3 4^metyiopentanol-l n-butanol 2^metyloheksanol-3 -metylotoeksanol-3 2-metyloheksanol-2 cykloheptanol Temperatura °C 138 156 125 140 160 128 160 130 (w reaktorze cisnieniowym) 142 | 147 1 140 160 40 45 55 65 Przykla:d V. Brzeksztalcenie jj-postaci chlo¬ rowodorku prazosinu w a-P1^®^^. g chlorowodorku prazosinu w p-postaci, otrzy¬ manego wedlug przykladu II, miesza' sie w 50 ml alkoholu izoamylowego w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Mieszanine pozostawia sie nastep¬ nie do ochlodzenia do temperatury pokojowej, przemywa sie chloroformem i suszy w ciagu nocy otrzymujac laskowate krysztaly. Widmo w pod¬ czerwieni wykonane w pastylce KiBr bylo iden¬ tyczne jiak dla a-postaci chlorowodorku prazosinu.

Przyklad VI. Przeksztalcenie Y-P^taci chlo¬ rowodorku prazosinu w a-pastac.

Powtarzajac powyzsze postepowanie przy zasto¬ sowaniu 5 g Y-pGsteci chlorowodorku prazosinu, otrzymanej wedlug przykladu III, otrzymuje sie równiez laskowate krysztaly cUP-ostaci. Widmio w podczerwieni wykonane w pastylce KBr bylo cal¬ kowicie zgodne z widmem wzorcowym a-postaci chlorowodorku prazosinu.

Przyklad VII. Przeksztalcenie metanolu chlo¬ rowodorku pnazosinu w a^postac.

Pr6bke 5 g metazolatu otrzymanego wedlug przy¬ kladu I ogrzewa isie we wrzeniu w ciagu 3 godzin w 100 ml 2-metylobutanoru-l. Mieszanine pozosta¬ wia sie do ochlodzenia do temperatury pokojo¬ wej, przemywa dwwhllorometanem i suszy na powietrzu otrzymujac chlorowodorek prazosiniu w a-postacl Przyklad VIII. Przeksztalcanie a-poistaci pta- zosinu w wielowodzian. 50 g a-postaci chlorowodorku prazosiinu dodaje sie do 500 ml wody i imfieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 95°C w ciagu 2 go¬ dzin. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 50°C zawiesine odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu w oagu 48 godzin otrzymujac 50,5 g wielowodzianu chlorowodorku pnazosinu o zawar¬ tosci wody 12,4%. Widmo w podczerwieni wyko¬ nane w tabletce KBr bylo identyczne z widmem przedstawionym na fig. 2.

Przyklad IX. Przeksztalcenie dwuwodzianu chlorowodorku prazosinu w a-pastac.

Próbke dwuwodzianu chlorowodorku prazosiinu zawiesza sie w alkoholu izoamylowym, ogrzewa we wrzeniu w ciagu 3 godzin, ochladza i przesacza.

Uzyskuje sie laskowate krysztaly zidentyfikowane jako aipostac na podstawie porównania widma w podczerwieni wykonanego w KBr z widmem wzor¬ cowej próbki a-postaci przedstawionym na fig. 1.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowej postaci polimor- ficznej chlorowodorku 2-(4-/2-furoilo/piperazynylo- -1]-4-amino-6,7-dwumetoksychinaizoliny, okreslane¬ go jako a-pastac chlorowodorku prazosiinu o wzo¬ rze przedstawionym na rysunku, (znamienny tym, ze a-postac krystalizuje sie po ogrzewaniu chloro¬ wodorku 2-{4-/2-furoilo/piperazynylo-l]-4-ami!no- -6,7-dwumetotosychkLazoliny, jego wodzianu lub sdl- watu, w obecnosci alkoholu alifatycznego lub ali-105 559 15 cyklicznego o 5—7 atomach wegla jako rozpusz¬ czalnika, w temperaturze 125—160°C, prowadzo¬ nym az do calkowitego zakonczenia tworzenia sie a-postaci krystalicznej.

2. Sposób- wedlug zasibrz. 1, znamienny tym, ze 16 jalko rozpuszczalnik stosuje sie alkohol izoamylo- wy.

3. Sposób wedlug zastrz, 2, znamienny tym, ze alkohol izoamylowy ogrzewa sie w temperaturze 5 wrzenia. FIG. I Liczba faiona (atj liciba falow (W) JO A flfuccrfc fali (mikrony) FIG. 2 postac beznodna solnat z metanolem Liczba faiona (CM*) Liczba faiona fCAT1) FIG. 3105 559 solnat z metanolem J^WuWL^w ~46»16S1Ó '. 16 ' ' SO 2i> 30 36 4Q stopnie SB FIG. 4 ! I cc-postac o fi- postac 9 J- postac a SCiHci z metanolem • melGwodnan * _s^_ -&_ -* 2 3 Czas (dni) FIG. 5 JE5 i i* £ b 2 ol /\ ?V i 9 r° 20dmy iMmtfin TV- 1 oc-postacfóOMl ? tdortods&&0*l o i i i czas (minuty} FI6.6