CH618436A5

CH618436A5 -

Info

Publication number: CH618436A5
Application number: CH255577A
Authority: CH
Inventors: Ernest John Bianco
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-03-01
Filing date: 1977-03-01
Publication date: 1980-07-31
Also published as: HU173641B; BE851878A; IL51481A0; DE2708192B2; FI62082B; NL169591B; FI770634A; YU41294B; DE2708192A1; FR2372828A1; DK145858C; NZ183450A; CS191332B2; JPS604188B2; NO770674L; CA1068269A; PL196354A1; FI62082C; ES8707447A1; SE7701624L

Description

La présente invention est basée sur la découverte d'une nouvelle forme cristalline du chlorhydrate de prazosine intéressant comme agent hypotenseur, forme qui a des avantages très nets par rapports aux autres formes de ce médicament. La nouvelle forme cristalline de chlorhydrate de prazosine est une forme anhydre, appelée ci-après «forme a». On a trouvé que la forme a est relativement non hygroscopique et stable. Elle possède donc des avantages importants dans la manutention, le stockage et la préparation. D'autres formes cristallines, anhydres et non solvatées du chlorhydrate de prazosine décrites ici sont appelées, pour des raisons de commodité, la «forme ß», la «forme y» et la «forme anhydrate». Est également décrit un solvat, le méthanolate de chlorhydrate de prazosine.

Lorsqu'on utilise ici, l'expression «relativement non hygroscopique» signifie qu'un échantillon, ne contenant initialement pas plus d'environ 0,5 % d'eau, quand on l'expose à une température d'environ 37°C et une humidité relative d'environ 75 % pendant environ 30 jours, ne contient pas beaucoup plus de 1,5% d'eau. Le chlorhydrate de prazosine ayant jusqu'à environ 5 % d'eau mais n'en contenant pas beaucoup plus, est considéré comme étant anhydre dans le contexte de cette invention.

La nouvelle forme a intéressante du chlorhydrate de prazosine est obtenue de manière facile et reproductible en chauffant l'une quelconque des formes du chlorhydrate de prazosine comprenant les formes hydratées et la forme solvatée, en présence d'un solvant alcoolique aliphatique ou alicyclique en C5 à C7 à une température comprise entre 125 et 160°C. Les solvants alcooliques utilisables sont les alcools aliphatiques et alicycliques ayant de 5 à 7 atomes de carbone. Des exemples de ces alcools sont l'alcool isoamylique, le n-pentanol, le 2-méthyl-1-butanol, le cyclopentanol, le 1-méthylcyclopentanol, le 2-méthylcyclopentanol, le cyclohexanol, le 1-méthylcyclohe-xanol, le 3-méthylcyclohexanol, le 2-méthyl-3-pentanol, le 4-méthyl-l-pentanol, le 2-méthyl-3-hexanol, le 2-méthyl-2-hexanol, le cycloheptanol, etc.... Sont particulièrement préférés pour la production de la forme a du chlorhydrate de prazosine, l'alcool isoamylique, également appelé 3-méthyl-l-butanol, en raison de sa grande disponibilité et de son efficacité à former la forme cristalline polymorphe désirée du chlorhydrate de prazosine. Pour des raisons de commodité, la température préférée de formation de la forme a quand on utilise l'alcool isoamylique, est environ 132°C, qui correspond au point d'ébull-ition de cet alcool à la pression atmosphérique.

Dans la mise en œuvre du procédé de préparation de la forme a du chlorhydrate de prazosine, on préfère utiliser une quantité du solvant alcoolique suffisante pour effectuer au moins une solution partielle du chlorhydrate de prazosine, quand on chauffe le mélange à une température comprise dans l'intervalle préféré de températures. En général, d'environ 4 à 25 ml de cet alcool suffiront par gramme de chlorhydrate de prazosine, bien que l'on puisse utiliser dans certains cas avec des résultats satisfaisants plus ou moins que cette quantité d'alcool.

La durée de chauffage nécessaire pour obtenir la formation pratiquement totale de la forme a du chlorhydrate de prazosine à l'aide du procédé précédent peut varier d'une valeur aussi faible que quelques minutes à environ 6 heures ou plus. La durée optimale nécessaire dans un cas donné variera avec

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plusieurs facteurs comme la température précise et l'alcool particulier utilisé comme solvant. Quand on met en œuvre le procédé dans de l'alcool isoamylique au reflux, le temps nécessaire pour obtenir la formation pratiquement totale de la forme a désirée est généralement d'environ 2 à 3 heures. Le degré de formation de la forme a du chlorhydrate de prazosine peut commodément être contrôlé en prélevant un échantillon, en refroidissant jusqu'à la température ambiante, en isolant le précipité par filtration et en déterminant le spectre infrarouge du précipité, dans le bromure de potassium. Comme indiqué précédemment, chacune des formes non hydratées du chlorhydrate de prazosine a un spectre infrarouge caractéristique.

Quand le chlorhydrate de prazosine de départ que l'on utilise est un solvat, comme le méthanolate ou un des hydrates, il est préférable, bien que non essentiel, d'éliminer les molécules de solvatation ou d'hydratation en éliminant, par exemple le méthanol ou l'eau, par distillation pendant la période de chauffage nécessaire pour obtenir la forme a du chlorhydrate de prazosine par le procédé précédent.

Si, dans la mise en œuvre du procédé précédent, on chauffe le chlorhydrate de prazosine dans un solvant alcoolique comme l'alcool isoamylique mais à une température quelque peu inférieure à 125°C, ou même quand on chauffe à une température supérieure, dans l'intervalle préféré susmentionné de températures pour la préparation de la forme a du chlorhydrate de prazosine mais pendant un temps insuffisant, le produit résultant sera la forme cristalline polymorphe du chlorhydrate de prazosine appelée ici forme y, ou un mélange de la forme ß et de la forme a.

Caractérisation des diverses formes du chlorhydrate de prazosine

Spectres infrarouges

Les spectres infrarouges des trois formes cristallines anhydres du chlorhydrate de prazosine, du méthanolate, des hydrates et de l'anhydrate amorphe que l'on obtient par des procédés classiques comme dans une pastille de KBr ou dans le Nujol, fournissent un procédé rapide et commode permettant de caractériser ces formes. Cependant, la spectroscopie infrarouge ne permet pas de distinguer les diverses formes hydratées l'une de l'autre. Le spectre infrarouge caractéristique de la forme a du chlorhydrate de prazosine est donné sur la fig. I. Le spectre infrarouge de la fig. II est obtenu avec un échantillon de chlorhydrate de prazosine polyhydraté (12% d'humidité). Le spectre infrarouge ainsi que la teneur en eau de l'échantillon peut être utilisé pour caractériser le polyhydrate. Les spectres infrarouges (KBr) des formes polymorphes a, ß, et y du polyhydrate, de l'anhydrate et du méthanolate du chlorhydrate de prazosine sont comparés sur la fig. III. Les spectres sont représentatifs de ceux obtenus sur un spectropho-tomètre infrarouge enregistreur Perkin-Elmer modèle 21, en utilisant des pastilles de bromure de potassium préparées en broyant intimement dans un mortier 1 mg de l'échantillon approprié avec 300 mg de KBr. Le mélange est ensuite placé dans une presse Perkin-Elmer modèle no. 1 860 025 et soumis à une pression de 1050 kg/cm2, sous vide pendant une minute.

Les bandes caractéristiques d'absorption infrarouges que l'on peut utiliser pour différencier les diverses formes de chlorhydrate de prazosine l'une de l'autre sont données dans le tableau I.

Tableau I

Forme de Bandes caractéristiques a 795 12,6 étroite

ß 770 13 étroite y 770,743 13,13,4 doublet

3

5

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15

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30

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50

55

60

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Tableau I (suite)

Forme de Prazosine HCl

Bandes caractéristiques observations

Hydrates*

1260

7,95

étroite

755

13,3

large

1000

10

doublet

Anhydrate

1260

7,95

étroite

755

13,3

1005

9,95

triplet

* Le spectre infrarouge du monohydrate (4,1 % de H2O), du dihydrate (7,9% de H2O) et du polyhydrate sont identiques.

Quand on triture des échantillons des formes a, ß, et y avec de l'eau, on trouve que le produit résultant dans chaque cas donne un spectre infrarouge identique à celui des hydrates du chlorhydrate de prazosine.

Diffractométrie aux rayons X On obtient des diagrammes de diffraction aux rayons X, sur poudre, avec un diffractomètre Siemens fournissant la radiation du cuivre filtré sur nickel et équipé d'un détecteur par comptage de scintillations. On enregistre l'intensité du faisceau en fonction de l'angle 2 © à une vitesse de balayage de 10 par minute.

Les diffractogrammes caractéristiques de chacune des modifications du chlorhydrate de prazosine examinées sont données sur la fig. IV. Les pics (exprimés en °2 0) que l'on peut utiliser pour distinguer une forme d'une autre sont résumés ci-dessous dans le tableau II.

Tableau II

Tableau III

Résumé des données de calorimétrie différentielle sur des échantillons des diverses formes de chlorhydrate de prazosine (vitesse de chauffage 5°/minute; échantillon 5 introduit à environ 40 0 C )

Forme a un seul endotherme à 279 °

Forme y doublet endothermique partiellement dédoublé à 270°C (moyen) et 278° (fort) polyhydrate large endotherme d'environ 60°Càl60°C 1« avec le pic à 110°C, faible endotherme

à 183, endotherme moyen à 195°, endotherme fort à 2650 Méthanolate large endotherme à 137°, endotherme étroit moyen à 167° et endotherme fort îs et étroit à 278° C

Forme de Prazosine HCl

Pics caractéristiques, degrés 20

a quartet 1:3:3:1 centré à 23 °C

bandes étroites à 9,3° et 27,5°

ß

bandes étroites à 11,3°, 22,5°, 23,6°

Y

groupes de bandes à 10,5°, 16,7°, 24,8°

Polyhydrate/

bandes étroites à 8,05°, 12,2°

dihydrate doublet à 25,2°

Monohydrate bandes étroites à 10,5°, 12,0°, 16,9°

doublets à 24,5 °, 26,5 0

Anhydrate pas nettement différent du monohydrate

Méthanolate bandes étroites à 10,5°, 17,3°, 23,9°, 25,5°

Tableau IV

20 Résumé des résultats de calorimétrie différentielle sur des échantillons de formes polymorphes cristallines du chlorhydrate de prazosine (vitesse de chauffage 5"/minute;

échantillon introduit à environ 250°C)

Forme a doublet endothermique non résolu à 263 ° C

25 Forme ß doublet endothermique partiellement dédoublé à 263° (fort) et 263,5° (moyen) Forme y doublet endothermique partiellement résolu à 261,5 (fort) et 262,5° (moyen)

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Le diffractogramme pour le polyhydrate contenant environ 15% d'eau n'est pas nettement différent de celui obtenu dans le dihydrate. Ceci indique que seulement 2 molécules d'eau par molécule de chlorhydrate de prazosine sont effectivement liées dans le réseau du cristal, l'eau restant dans le polyhydrate étant de l'eau intersticielle libre.

Les diffractogrammes aux rayons X confirment en outre les différences entre les formes a, ß, et y et anhydrate du chlorhydrate de prazosine. La combinaison de l'analyse par rayons X et de la détermination de la teneur en eau fournit également un procédé de caractérisation des divers hydrates.

Calorimétrie différentielle On analyse des échantillons de 1 à 2 mg sur un analyseur thermique Mettler DTA 2000, à une gamme de 50 microvolts ou 100 microvolts et à une vitesse de chauffage de 5° par minute. Les résultats obtenus sont résumés dans les tableaux III et VI.

L'interprétation des données de calorimétrie différentielle est compliquée par la décomposition qui se produit pendant la fusion. On n'observe aucun signe de transformation polymor-35 phe par calorimétrie différentielle, ce qui indique que les formes polymorphes sont induites par le solvant et que leurs points de transformation sont en-dessous de leur température de décomposition. Bien que chacune des formes de chlorhydrate de prazosine semble avoir un comportement unique en 40 calorimétrie différentielle, les caractéristiques de chacune dépendent fortement des conditions d'essai. Des réglages des paramètres de l'instrument se révèlent pouvoir induire différents schémas de calorimétrie différentielle pour une forme polymorphe ou un solvat donné. Le doublet de la forme y du 45 chlorhydrate de prazosine se révèle, par exemple, varier en fonction de la vitesse de chauffage, de la température de départ et de la quantité d'échantillon.

Le méthanol pourrait seulement être éliminé du méthanolate entre environ 130 et 140°C bien au-dessus de son point so d'ébullition de 65°C. Ceci suggère qu'il existe des forces de liaison fortes dans ce solvat entre le méthanol et le chlorhydrate de prazosine. Au contraire, le polyhydrate perd de l'eau rapidement aux températures approchant le point d'ébullition de l'eau libre, ce qui indique qu'au moins une partie de l'eau 55 présente n'est pas liée et occupe seulement une position intersticielle dans le réseau du dihydrate.

60 Hygroscopicité

Comme la prise d'humidité modifie l'intégrité d'une forme de médicament, on compare l'hygroscopicité relative des formes cristallines a, ß, et y du chlorhydrate de prazosine. On place des échantillons de chaque forme de polymorphe et on 65 les conserve dans une chambre maintenue à 37"C et à une humidité relative de 75%. On prélève périodiquement des échantillons et on détermine leur teneur en eau par le procédé Karl Fischer. Les résultats sont donnés dans le tableau V.

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Tableau V

Teneur en eau d'échantillons exposés à 37°C et 75% de H.R.

Durée d'expos. Teneur en eau du poids de prazosine • HCl jours forme a forme ß forme y

5

0,32

0,59

0,16

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0,85

1,18

4,61

25

1,18

4,66

9,47

34

1,54

6,06

9,05

Comme les données précédentes l'indiquent, la forme a du chlorhydrate de prazosine est relativement non hygroscopique par rapport aux formes ß et y. Les changements dans le spectre infrarouge (pastilles de KBr) d'un échantillon de la forme y du chlorhydrate de prazosine après une telle exposition à l'humidité confirment la formation d'un hydrate.

On expose à 37°C et une humidité relative de 75 % des échantillons de chlorhydrate de prazosine polyhydraté, contenant initialement 13,7% d'eau. Après 10 et 23 jours, la teneur en eau est respectivement 13,2 et 13,4%. On trouve qu'un échantillon contenant initialement 13,5% d'eau après exposition à la température ambiante et une humidité relative de 20% contient 13,0% d'eau après 18 jours et 13,1% après 35 jours.

Examen au microscope

Par examen au microscope optique à agrandissement de 200X, on trouve que la forme a et le méthanolate du chlorhydrate de prazosine sont formés de cristaux en barres, ceux du méthanolate étant beaucoup plus grands en dimensions. La forme ß comprend des cristaux monocliniques foncés, alors que la forme y et le polyhydrate sont sous deux formés de cristaux du type aiguilles. Quand on ajoute une goutte d'eau à chacune des trois lamelles de microscope comportant les formes a, ß, et y du chlorhydrate de prazosine, des cristaux du type aiguilles étroites d'hydrate se développent et se réunissent pour former un ensemble nématique échevelé et spectaculaire, caractéristique d'une phase cristalline liquide. Ceci est en agrément avec le changement susmentionné des spectres infrarouges des formes a, ßet y en celui des hydrates des chlorhydrate de prazosine, par trituration de chacune des formes polymorphes cristallines avec de l'eau.

Etudes de stabilité On effectue des études de stabilité sur des lots en vrac de la forme a, de la forme ß, de la forme y et de la forme polyhy-dratée du chlorhydrate de prazosine. Des échantillons sont conservés dans une étuve maintenue à 50°C et d'autres sont conservés à 25°C tout en les exposant à la lumière solaire.

Tous les échantillons sont conservés dans des flacons en verre transparent. Après une telle conservation pendant 6 semaines puis de nouveau au bout de 12 semaines, on observe les échantillons pour déterminer tout changement visuel ou chimique. On trouve que tous les échantillons ont une bonne stabilité chimique. Cependant, l'échantillon de forme polyhy-dratée qui a été exposé à la lumière solaire présente une certaine photodégradation comme le met en évidence un changement visible de coloration du blanc au jaune-rose au bout de 6 semaines et à l'orange au bout de 12 semaines. Les autres formes de chlorhydrate de prazosine sont stables à la lumière solaire pendant toute la période d'essai.

Quand on conserve des échantillons de polyhydrate de chlorhydrate de prazosine dans des bouteilles de verre ambre à 25°C tout en les exposant à la lumière solaire, on ne voit aucun changement au bout de 12 semaines.

Etudes de dissolution Pour déterminer le taux de dissolution du médicament en poudre dans de l'eau, on ajoute 100 mg de poudre fine à 50 ml d'eau contenu dans une fiole jaugée de 100 ml. La fiole bouchée est agitée dans un agitateur dans un bain marie à 25°C. On prélève périodiquement des échantillons, on les filtre sur un filtre Millipore, (dimension des pores, 0,45 m(i) puis on les analyse par voie spectrophotométrique sur un spectropho-tomètre Beckman Acta III. On utilise les pentes des diagrammes de la loi de Beer pour le chlorhydrate de prazosine à 246 nm et 330 nm pour calculer la solubilité des poudres. La fig. V donne les profils de dissolution des poudres dans l'eau des formes a, ß, y, méthanolate et polyhydrate du chlorhydrate de prazosine. Bien que les données pour le polyhydrate soient uniformes pendant les quatre jours de l'expérience, les autres formes du chlorhydrate de prazosine présentent chacune une plus grande solubilité initiale avec un déclin graduel de solubilité vers celle du polyhydrate.

La fig. VI résume les résultats des données de dissolution de poudre obtenues de la même manière que décrit ci-dessus, sauf que l'on utilise dans chaque cas 200 mg de soluté dans 50 ml de suc gastrique simulé (SGS) USP. La forme a du chlorhydrate de prazosine atteint une solubilité maximale en environ 5 minutes et la solubilité décline progressivement pendant toute l'expérience, en s'approchant finalement de celle du polyhydrate. Le polyhydrate atteint également sa solubilité maximale en quelques minutes, mais a un niveau nettement inférieur et ce niveau reste constant pendant toute l'expérience.

On effectue des études de dissolution sur disques comprimés selon le mode opératoire mis au point par Hamlin et al., J. Pharm. Sci., 51, 432 (1962). On comprime un échantillon de 300 mg de poudre sur une surface plate à 210 kg/cm2 pendant 2 minutes pour obtenir un disque rond et plat en utilisant une matrice à comprimés de 1,1 cm de diamètre. On bouche à l'extrémité ouverte la matrice contenant le disque comprimé et on la place dans un dispositif support en matière plastique. On place ensuite l'ensemble dans un flacon contenant 1000 ml d'eau équilibrée à 37°C. La vitesse d'agitation d'une palette de Téflon centrée dans le flacon est maintenue à 150 tours par minute. On pompe continuellement la solution à travers un filtre Millipore (dimension des pores, 0,45 m li) dans une cellule à écoulement d'un spectrophotomètre Beckman Acta III qui enregistre automatiquement tout changement de l'absor-bance à 246 nm.

Le tableau VI compare les taux de dissolution intrinsèques des diverses formes de chlorhydrate de prazosine. Les taux sont déterminés à partir des bandes des profils de dissolution des disques comprimés entre 4 et 10 minutes.

Tableau VI Taux de dissolution intrinsèques des diverses formes de chlorhydrate de prazosine dans de l'eauà37°C

Forme

Taux de dissolution

(Hg/l.s.)

a

3,25

ß

3,36

Y

2,35

Méthanolate

2,68

Polyhydrate

2,57

Anhydrate

2,35

D'après les études de caractérisation précédentes, sur les diverses formes du chlorhydrate de prazosine, on voit que la forme a possède plusieurs avantages importants par rapport aux autres formes. C'est la seule forme anhydre cristalline qui s

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25

30

35

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ne soit pas hygroscopique et qui soit stable dans les conditions de conservation normalement rencontrées, comprenant l'exposition à la lumière solaire. Elle est également préparée de manière facile et reproductible par les procédés décrits ici.

La forme polyhydratée du chlorhydrate de prazosine est également facilement préparée par les procédés décrits ici. Elle est stable dans les conditions normales de conservation quand on la conserve dans des conteneurs qui la protègent de la lumière solaire. Des exemples de ces conteneurs sont les flacons en verre ambré à bouchon vissé ou les bouteilles de matière plastique opaque à bouchon vissé qui sont bien connus dans la technique. Un autre avantage de la forme polyhydratée du chlorhydrate de prazosine est son taux de dissolution lent et uniforme, duquel on peut conclure qu'elle fournira des niveaux sanguins plus eguliers, plus progressifs et de plus longue durée par unité posologique que les autres formes de cet agent hypotenseur intéressant, car on sait dans la technique que le taux ou la vitesse de dissolution d'un médicament est en corrélation avec sa disponibilité dans l'organisme. En outre, en fournissant de tels niveux sanguins réguliers du chlorhydrate de prazosine par administration de la forme polyhydratée de cet agent hypotenseur intéressant, certains effets secondaires parfois associés aux doses initiales du médicament devraient être minimisés.

Comme, ainsi qu'on l'a indiqué précédemment, la forme a du chlorhydrate de prazosine est transformée en forme polyhydratée par mise en contact avec un excès d'eau, on obtiendra les mêmes niveaux sanguins réguliers avec des compositions contenant la forme a si on les expose à un milieu aqueux suffisamment de temps avant l'administration du médicament ou pendant son administration mais avant l'absorption dans le sang.

La forme méthanolate du chlorhydrate de prazosine présente l'inconvénient de contenir la molécule toxique de méthanol qui a vraisemblablement des effets nuisibles si on l'administre à des sujets hypertendus. La forme ß du chlorhydrate de prazosine est hygroscopique et plus difficile à préparer que la forme a et la forme polyhydratée préférées. La forme y est encore plus hygroscopique que la forme ß.

Les formes monohydratée et anhydrate du chlorhydrate de prazosine sont moins indiquées que les formes a et polyhydratée préférées car elles doivent être préparées à partir du polyhydrate par un séchage prolongé à des températures relativement élevées et on a trouvé qu'elles se retransforment en forme polyhydratée par exposition à l'air humide.

Les formes a et polyhydratée préférées du chlorhydrate de prazosine sont administrées à des sujets hypertendus soit seules soit en combinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables. La proportion de l'ingrédient actif dépend de la voie choisie pour l'administration de l'usage pharmaceutique courant. Par exemple, on peut les administrer sous forme de comprimés avec des Excipients comme le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. On utilise souvent divers agents de délitement comme l'amidon, l'acide alginique, et certains silicates complexes, ainsi que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le lauryl-sulfate de sodium et le talc. Pour l'administration par voie orale dans des capsules, on peut ajouter les excipients comme le lactose et les polyéthylène-glycols de poids moléculaire élevé. Quand on désire des suspensions aqueuses, on combine l'ingrédient actif avec des agents émulsifiants et/ou de mise en suspension. On utilise des diluants comme l'éthanol, le propy-lèneglycol, la glycérine et diverses combinaisons de diluants. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise une solution de la forme a ou de la forme polyhydratée du chlorhydrate de prazosine en combinaison avec d'autres solutés comme le glucose et le sel. De telles solutions aqueuses doivent de préférence être tamponnées, si nécessaire, pour les rendre isotoniques.

On notera que dans des formes posologiques contenant un excès molaire d'eau, la forme a anhydre du chlorhydrate de prazosine s'hydrate comme indiqué précédemment.

La dose nécessaire pour réduire la tension sanguine chez des sujets hypertendus sera déterminée par la nature et le degré de l'hypertension. En général, on administrera initialement des doses faibles avec une augmentation progressive de la dose jusqu'à détermination du niveau optimal. On trouve généralement que, quand on administre la composition par voie orale, des quantités plus importantes d'ingrédient actif seront nécessaires pour obtenir le même niveau de réduction de la tension sanguine que celui produit par une plus faible quantité administrée par voie parentérale. En général, d'environ 0,02 à 10 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel, administrés en une seule ou en plusieurs doses unitaires, réduisent effectivement la tension sanguine chez les sujets hypertendus. Des comprimés contenant 0,5 à 5 mg d'ingrédient actif sont particulièrement utiles.

Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration et ne doivent pas être considérés comme limitant en aucune manière l'invention. De nombreuses variantes de l'invention sont possibles tout en restant dans son esprit.

Préparation A Méthanolate de chlorhydrate de prazosine

A 1000 ml d'alcool isoamylique, on ajoute 65,4 g (0,272 mole) de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline et 54,0 g (0,30 mole) de l-(2-furoyl)pipérazine. On porte le mélange à reflux pendant 3 heures puis on le laisse sous agitation tout en le refroidissant jusqu'à la température ambiante, et on poursuit l'agitation pendant 16 heures supplémentaires à la température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à 15°C, on le filtre, on lave le gâteau à l'acétone et on le sèche à l'air, ce qui donne 107,2 g de substance brute, pf 272-276° avec décomposition. On met ce produit en suspension dans 1400 ml de méthanol, on chauffe à la température de reflux pendant 3 heures puis on laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On isole le solide par filtration, on le lave au méthanol puis à l'éther et on le sèche à l'air, ce qui donne 110 g du composé cité en titre sous forme de gros cristaux ressemblant à des baguettes, pf 276-278°C avec décomposition.

Analyse pour C19H21N5O4 • HCl • CHsOH:

C H N Cl

Calculée: 53,15% 5,80% 15,50% 7,85%

Trouvée: 53,02% 5,77% 15,47% 7,79%

Une analyse thermogravimétrique effectuée sur un analyseur thermogravimétrique DuPont Thermogravirnetric Analyzer à la viettes de chauffage de 20°C par minute indique qu'une perte de poids de 7% se produit à 135°C. Ceci correspond à une stoechiométrie 1:1 de méthanol et de chlorhydrate de prazosine, en accord avec l'analyse élémentaire précédente.

Préparation B Forme ß du chlorhydrate de prazosine On place dix grammes du méthanolate du chlorhydrate de prazosine obtenu selon la préparation A, dans une étuve et on les y maintient à 1 ÎO'C pendant 24 heures puis o les refroidit à la température ambiante. La substance résultante est formée de cristaux monocliniques, pf 278-280°C.

s

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40

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50

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Analyse pour C19H21N5O4 ■ HCl:

C H N Cl

Calculée: 54,34% 5,28% 16,68% 8,44%

Trouvée: 54,21% 5,26% 16,60% 8,37%

Préparation C Forme y du chlorhydrate de prazosine On dissout 57,8 g (0,20 mole) de 2-(l-pipérazinyl)-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline dans 1000 ml de chloroforme et on ajoute lentement à la température ambiante 30,2 g (0,20 mole) de chlorure de 2-furoyle. Quand l'addition est terminée, on agite la suspension résultante pendant 15 minutes, après quoi on ajoute 1000 ml d'alcool isoamylique. Au mélange résultant, on ajoute ensuite suffisamment d'une solution aqueuse à 10% (poids/poids) d'hydroxyde de sodium pour effectuer la dissolution de la substance solide, environ 200 ml étant généralement nécessaires, tout en maintenant le mélange à la température ambiante. On sépare la couche aqueuse et on lave la phase organique avec 250 ml d'eau. On sèche la couche organique sur MgS04 anhydre, on la filtre et on refroidit le filtrat à 0°C.

On fait passer dans la solution à 0-5°C du gaz chlorhydrique anhydre jusqu'à ce que la solution soit acide au papier d'essai humidifié (pH environ 2-2,5), environ 45 minutes étant nécessaires pour l'addition. On évapore ensuite le chloroforme à pression réduite tout en le réchauffant doucement à environ 45° à 20-30 mm de Hg. Puis on enlève le vide et on chauffe la solution à environ 100°C pour éliminer les dernières traces de chloroforme. On laisse ensuite le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante. On recueille le produit par filtration, on le lave au chloroforme et on le sèche dans une étuve sous vide à 50-60°C, ce qui donne 73,9 g de cristaux type aiguilles pf 277-279°C avec décomposition, du produit polymorphe cité en titre.

Quand on recristallise dans l'alcool isoamylique un échantillon de la forme ß du chlorhydrate de prazosine obtenue selon la préparation B, par chauffage à environ 115°C puis refroidissement jusqu'à la température ambiante, on obtient également la forme y.

Exemple 1 Forme a du chlorhydrate de prazosine On répète le mode opératoire de la préparation C, sauf qu'après évaporation de la majeure partie du chloroforme, on chauffe à reflux (130-132°C) pendant 2 heures la suspension dans l'alcool isoamylique. On laisse ensuite le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante, on filtre, on le lave au chloroforme, et on le sèche à l'étuve sous vide, à 50-60°C. Les cristaux résultants du type baguettes fondent à 280-282° avec décomposition.

Analyse pour C19H21N5O4 • HCl (p.m.' 419,87): C H N Cl

Calculée: 54,35% 5,28% 16,68% 8,44% Trouvée; 54,38% 5,56% 16,71% 8,41%

Quand on répète le mode opératoire précédent mais en utilisant l'un des alcools indiqués ci-dessous à la place de l'alcool isoamylique et en chauffant à la température indiquée, les résultats sont essentiellement les mêmes.

Alcool

Température

°C

n-Pentanol

138

n-Hexanol

156

2-Méthylbutanol

125

Cyclopentanol

140

Cyclohexanol

160

2-Méthyl-3-

pentanol

128

4-Méthyl-l-

pentanol

160

n-Butanol

130

(en réacteur

sous

pression)

2-Méthyl-3-

hexanol

142

5-Méthyl-3-

hexanol

147

2-Méthyl-2-

hexanol

140

Cycloheptanol

160

Exemple 2

Transformation de la forme ß du chlorhydrate de prazosine en forme a On agite 5 g de la forme ß du prazosine. HCl obtenue selon la préparation B, avec 50 ml d'alcool isoamylique tout en chauffant à reflux pendant 2 heures. On laisse ensuite le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante, on le lave avec du chloroforme et on le sèche à l'air pendant une nuit ce qui donne des cristaux en baguettes. Le spectre infrarouge (KBr) est identique à celui de la forme a du chlorhydrate de prazosine.

Exemple 3

Transformation de la forme y du chlorhydrate de prazosine en forme a Quand on répète le mode opératoire précédent avec 5 g de la forme y du prazosine. HCl obtenue selon la préparation C, on obtient également des cristaux en baguettes de la forme a. Le spectre infrarouge (KBr) est de nouveau superposable à celui d'un échantillon authentique de la forme a du chlorhydrate de prazosine.

Exemple 4

Transformation du méthanolate du chlorhydrate de prazosine en forme a On chauffe à reflux pendant 3 heures 5 g du méthanolate obtenue selon la préparation A, dans 100 ml de 2-méthylbuta-nol. On laisse le mélange refroidir jusqu'à la température ambiante, on le lave avec du dichlorométhane et on le sèche à l'air pour obtenir la forme a du chlorhydrate de prazosine.

Exemple comparatif Hydrates et anhydrate du chlorhydrate de prazosine On dissout 180 g de chlorhydrate de prazosine dans un mélange de 3 1 de méthanol, de 3 1 de chloroforme et de 1200 ml d'eau. On filtre la solution puis on la concentre à la pression atmosphérique jusqu'à un volume de 1100 ml. Après refroidissement à la température ambiante, on recueille par filtration les solides qui ont précipité, on lave le gâteau à l'éthanol puis à l'hexane et on le sèche pendant 3 heures à

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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60°C, ce qui donne 176 g de cristaux en aiguilles, pf 265-268°C avec décomposition, teneur en eau par la méthode Karl Fischer: 11,96 %. Par Chromatographie sur couchemince, on trouve que le produit est identique à un échantillon authentique de chlorhydrate de prazosine. D'autres échantillons exposés à une humidité élevée contiennent jusqu'à 15% d'eau. Ce composé est appelé polydrate de chlorhydrate de prazosine.

Par séchage du polyhydrate précédent dans un dessicateur sous vide à 1OOC pendant 30 minutes, on réduit la teneur en humidité à 7,9% valeur qui correspond au dihydrate de chlorhydrate de prazosine.

Quand on sèche un échantillon de polyhydrate de chlorhydrate de prazosine au dessicateur sous vide à 100°C pendant environ 60 minutes, la teneur en humidité est réduite à 4,1 %, ce qui correspond au monohydrate du chlorhydrate de prazosine.

Le séchage dans un dessicateur sous vide à 100°C pendant 12 à 15 heures fournit la forme anhydrate du chlorhydrate de prazosine contenant environ 1 % d'eau.

Quand on conserve à la température ambiante et une humidité relative de 75 % des échantillons de la forme anhydrate et monohydratée, ils absorbent rapidement de l'humidité en formant le dihydrate (8% d'eau) en environ 24 heures. Le dihydrate continue à absorber de l'eau à une vitesse plus lente jusqu'à obtenir après 4 jours une teneur en eau l'équilibre de 13,5%.

Préparation D Transformation de la forme a du prazosine en forme polyhydratée A 500 ml d'eau, on ajoute 50 g de la forme a du chlorhydrate de prazosine et on agite et on chauffe le mélange jusqu'à 95°C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 50°C, on filtre la suspension, on lave à l'eau et on sèche à l'air pendant 48 heures, ce qui donne 50,5 g de chlorhydrate de prazosine polyhydratée contenant 12,4% d'eau. Le spectre infrarouge obtenu avec une pastille de KBr est identique à celui représenté sur la fig. II.

Exemple 5

Transformation du chlorhydrate de prazosine dihydraté en forme a Quand on met un échantillon de chlorhydrate de prazosine dihydraté en suspension avec de l'alcool isoamylique puis que l'on chauffe à reflux pendant 3 heures, qu'on refroidit et qu'on filtre, les cristaux en baguettes obtenus sont identifiés comme étant la forme a par comparaison du spectre infrarouge (KBr) avec celui d'un échantillon authentique de la forme a, tel que représenté sur la fig. I.

Comprimés

On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions pondérales indiquées:

Saccharose, USP 80,3

Amidon de tapioca 13,2

Stéarate de magnésium 6,5

Dans cette base, on mélange une quantité suffisante de la forme a du chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline pour obtenir des comprimés contenant 0,1,1,2 et 5 mg d'ingrédient actif.

Gélules

On prépare un mélange contenant les ingrédients suivants:

Carbonate de calcium, USP 17,6

Phosphate dicalcique 18,8 Trisilicate de magnésium, USP 5,2 Lactose, USP 5,2 Amidon de pomme de terre 5,2 Stéarate de magnésium A 0,8 Stéarate de magnésium B 0,35

A ce mélange on ajoute une quantité suffisante du polyhydrate de chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline pour obtenir des gélules contenant 0,25, 0,5,1,2,5 et 5 mg d'ingrédient actif.

Préparation injectable On mélange intimement et on broyé 1000 g de la forme a du chlorhydrate de l-[4-(2-furoyl)-pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline avec 2500 g d'ascorbate de sodium. On introduit le mélange sec dans des ampoules, on stérilise à l'oxyde d'éthylène et on bouche les ampoules de manière stérile. Pour l'administration intraveineuse, on ajoute suffisamment d'eau dans les ampoules pour former une solution contenant 1,0 mg d'ingrédient actif par millilitre.

Suspension

On prépare une suspension du polyhydrate du chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)-pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline avec la composition suivante:

Ingrédient actif 2,50 g

Sorbitol aqueux à 70% 714,29 g

Glycérine, USP 185,35 g

Gomme arabique (solution à 10 %) 100,00 ml

Polyvinylpyrrolidone 0,50 g Eau distillée pour faire 1 litre

A cette suspension, on peut ajouter au choix divers agents édulcorants et aromatisants. La suspension contient environ 2,5 mg d'agent hypotenseur par millilitre.

8

s

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50

B

3 feuilles dessins

Claims

618436

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une nouvelle forme cristallin^ dite forme «, du chlorhydrate-de 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yI]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline dont le spectre infrarouge dans le bromure de potassium a les bandes d'absorption suivantes:

longueur longueur longueur d'onde (^)

d'onde (n)

d'onde (u)

2,95

7,30

10,67

3,10

7,81

11,05

3,25

8,08

11,30

3,50

8,28

11,66

6,12

8,40

11,90

6,26

8,70

12,60

6,39

9,02

13,10

6,54

9,25

13,31

6,75

9,60

13,87

6,81

9,85

13,95

7,02

10,02

14,82

7,22

fage du chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline ou un de ses hydrates ou solvates, en présence d'un solvant alcoolique aliphatique ou alicyclique ayant 5 à 7 atomes de carbone, à une température comprise entre 125 et 160°C, jusqu'à ce que la formation de ladite forme cristalline a soit pratiquement terminée.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant alcoolique est l'alcool isoamylique.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que ledit solvant alcoolique est l'alcool isoamylique et que l'on chauffe cet alcool isoamylique à reflux.

caractérisé en ce qu'on précipite ladite forme a après chaufLa présente invention concerne la préparation d'une nou-20 velie forme cristalline polymorphe du chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline, appelé ci-après forme alpha du chlorhydrate de prazosine dont le spectre infrarouge, dans le bromure de potassium, comporte les bandes d'absorption suivantes:

longueur longueur longueur d'onde d'onde d'onde

2,95

7,30

10,67

3,10

7,81

11,05

3,25

8,08

11,30

3,50

8,28

11,66

6,12

8,40

11,90

6,26

8,70

12,60

6,39

9,02

13,10

6,54

9,25

13,31

6,75

9,60

13,87

6,81

9,85

13,95

7,02

10,02

14,82

7,22

et qui a la formule

LN V

\_y 3

Le composé préparé selon l'invention produit un effet hypotenseur, lorsqu'il est administré à un hôte hypertendu à une quantité efficace sur le plan hypotenseur.

Les brevets des E.U.A. no. 3 511 836, 3 635 979 et 3 663 706 décrivent la 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoIine. Le premier de ces brevets revendique en particulier ce composé et ses sels d'addition d'acide et le brevet des E.U.A. no. 3 663 706 revendique l'utilisation du composé et ses sels d'additiuird5acide pharmaceutiquement acceptables, en tant qu'agents hypotenseurs intéressants. Des études pharmacologiques sur le chlorhydrate de 2-[4-(2-furoyl)pipérazin-l-yl]-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline, appelé ci-après par son nom générique, le chlorhydrate de prazosine, sont donnés par Scriabine et al., Experientia, 24, 1150 (1968) et par Constantine et al., dans «Hypertension: Mechanisms and Management», Onesti et al., édition Grune et

Stratton, Inc., 1973, p. 429-444. Des études cliniques préliminaires sur le chlorhydrate de prazosine sont données par ss Cohen, J. Clin. Pharmacol. 10, 408 (1970). Des effets secon-- daires dus aux doses initiales de prazosine sont donnés par Bendall et al., Brit. Med. Jour., 2, 727 (1975).

Les dessins annexés donnent certaines propriétés physiques des chlorhydrates de prazosine.

«o

La fig. I est le spectre infrarouge de la forme alpha du chlorhydrate de prazosine dans KBr.

La fig. II est le spectre infrarouge du chlorhydrate de prazosine polyhydraté dans KBr.

65 La fig. III donne des spectres infrarouges représentatifs de diverses modifications cristallines du chlorhydrate de prazosine.

La fig. IV donne des diffractogrammes représentatifs aux

rayons X de diverses modifications cristallines de chlorhydrate de prazosine.

La fig. V est le profil de dissolution de poudres correspondant à diverses modifications cristallines du chlorhydrate de prazosine, dans l'eau à 25°C.

La fig. VI donne les profils de dissolution de poudres correspondant à la forme alpha et au polyhydrate de chlorhydrate de prazosine, dans du suc gastrique simulé à 25°C.