LU83661A1 - Derive d'aminoalcoyl furanne,procede pour sa preparation et composition pharmaceutique comprenant ce derive - Google Patents
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Description
4 -1-
La présente invention concerne le sel d'acide chlorhydrique du ^"antagoniste qu ' est la N-/ 2-7 [_ [_ 5- (diméthÿlaroino) mëthyl7-2-f uranyl7méthyÎ7thiÿéthyl-Nl-méthyl-2- - nitro-l,l-éthènediamine, qui a le nom approuvé "ranitidine", 5 ainsi que sa production et son isolement.
La ranitidine, comme décrit et revendiqué dans le brevet britannique N° 1 565 966, présente une puissante • activité de H_-blocage de l’histamine et peut être utilisée ï* ’ dans le traitement de conditions dans lequelles il y a 10 avantage à réduire l'acidité gastrique, en particulier dans, l'ulcération' gastrique et peptique,. comme mesuré prophylactique dans des. interventions chirurgicales, et dans le traitement de conditions allergiques et inflammatoires dans lesquelles l’histamine est un médiateur connu.
15 Le sel d'acide chlorhydrique de ranitidine (appelé ci-après chlorhydrate de ranitidine) est d’une importance particulière parce qu'il permet d'incorporer commodément la ranitidine dans çles compositions, par exemple des comprimés pour administration orale. Ainsi, on a besoin d’obtenir le 20 chlorhydrate de ranitidine dans un état aussi pur et aussi hautement cristallin que possible afin de satisfaire aux sévères exigences et spécifications pharmaceutiques.
Il faut aussi que le procédé par lequel le chlorhydrate de ranitidine est produit soit commode à mettre en 25 oeuvre à une échelle industrielle.En particulier, il est souhaitable que le chlorhydrate soit préparé avec de 1'acide chlorhydrique concentré et que le solvant pour la cristallisation soit facilement récupérable.
De plus, le produit doit être dans une forme per-30 mettant qu'il soit facilement séparé par filtration et facilement séché. Il est souhaitable aussi que, si nécessaire ' le produit puisse être recristallisê â partir du même système de solvant.
On a obtenu le chlorhydrate de ranitidine dans une 35 forme cristalline, appelée Forme 1, en dissolvant la ranitidine dans de l'alcool dénaturé industriel contenant de a . :· -2- * 1'acide chlorhydrique et en ajoutant de l'acétate d’éthyle à la solution, comme décrit dans le brevet britannique mentionné ci-dessus. Ce procédé, toutefois, ne présente pas les particularités souahitables décrites ci-dessus pour un 5 procédé de production et la Forme 1 du chlorhydrate a des caractéristiques de filtration et de séchage qui ne con-* viennent pas.
5 ; On a maintenant découvert que le chlorhydrate de -ranitidine peut être préparé dans une nouvelle forme cris-10 talline ayant des propriétés plus avantageuses et le procédé de production de cette nouvelle forme cristalline présente les caractéristiques avantageuses décrites ci-dessus. La présente-invention fournit ainsi le chlorhydrate de ratinidine dans une nouvelle forme cristalline appelée 15 Forme 2. On a trouvé que la Forme 2 a des cristaux généralement plus’ gros, que ceux de la Forme 1 connue jusqu’à présent, et elle présente des caractéristiques de filtration et de séchage plus avantageuses. De plus, la Forme 2 est moins hygroscopique que la Forme 1, ce qui est un avantage 20 supplémentaire compte tenu de la sensibilité du chlorhydrate de ranitidine à l'humidité.
Le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut être caractérisé par son spectre infra-rouge dans l’huile minérale et/ou par son diagramme de diffraction des rayons - 25 X par. la méthode des poudres. On va maintenant examiner cela ·> plus en détail.
Spectre infrarouge " . Le spectre infrarouge du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 sous la forme d'une pâte dans de l’huile .30 minérale présente les pics principaux suivants : A - .
-3-.
0 - 3260 · 1075 . 3190 1045 ‘3100 1021 2560 1006 . 5 2510 991 · ' · 2470 972 ' 1620 - .958 i 1590 810 . e 1570 800 10 . 1263 760 1230 700.
1220 660 1195 . 640 1163 - 620 cm“1 15 -1130 -
Le spectre Infrarouge du produit de l’exemple 1 ci-après obtenu, de cette manière est représenté sur le dessin annexé, où on a porté en ordonnées le facteur de transmission en.% et en abscisses la longueur d’onde en cm 20 Diffraction des rayons X
Le diagramme de diffraction des rayons X du chlorhydrate de ranitidine dans la Forme 2 peut être obtenu· en chargeant la matière dans un capillaire en verre de 0,3 mm de diamètre et en réalisant le diagramme par photographie 25 par la méthode de Debye-Scherrer dans une chambre de 114,6 mm ♦ · * ‘ ».
de diamètre par exposition pendant 12 heures '-à un rayonnement
CoKa et pendant 3 heures à un rayonnement CuK& (pour "d". 3 Â). Les.valeurs moyennes pondérées des longueurs = d’onde de rayons X utilisées pour les calculs ont été 30 CulL 1,54171 Â et CoK 1,79024 Â.
a - EL
Le diagramme de diffraction des rayons X par la méthode des poudres du chlorhydrate de ranitidine dans la Forme 2, exprimé par les distances réticulaires "d” et les intensités relatives (1), est le suivant (s = fort, m = moyen, 35 w = faible, v = très, d - diffus) :
A
-4- âiÂl I aiil i 10,73 in 3,40 2vw 6,5° 3 vwd 3/35 2vwd .
' 6,13 m 3/25 wd .
5,83 s 5/12 2vw 5,63 3wd 3/04 2vwd 5/42 = . s 2,97 3vwd 5,06 . 2vw 2,93 3vwd.
4,92 w 2/88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3 vwd 3/91 . wd 2,47 2vwd j.
3,79 s 2,44 vw 3,71 - m 2/34 2vwd 3 j 60 wd 2^50 3 vwd 3/46 m 2,21 2wd
Le chlorhydrate de ranitinine de la Forme 2 peut être incorporé dans une composition pour administration d'une . manière commode quelconque et 1 ' invention comprend dans son cadre général des compositions pharmaceutiques comprenant du chlorhydrate de ranitidine convenables pour utilisation en ' médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour utilisation d’une manière classique à l’aide d’un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable et peuvent contenir aussi si nécessaire d’autres ingrédients actifs, par exemple des H^-antagonistes. Ainsi, le chlorhydrate selon l’invention peut être incorporé dans - une composition pour administration orale, buccale, topique, parentérale ou rectale. L’administration orale est préférée, en particulier sous la forme de comprimés et de capsules.
Pour administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés par des techniques classiques avec des u .
-5- excipients acceptables. Pour administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles préparés de manière classique.
Le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut 5 être incorporé dans des compositions pour administration - parentérale sous la forme d ' un bol, par. inj ection ou par infusion continue. Les compositions pour injection peuvent être présentées sous la forme de doses unitaires dans des ampoules, ou dans des récipients à doses multiples, avec un • 10 préservateur ajouté. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisants et/ou dispersants. En variante, 15 l'ingrédient actif peut être sous la forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile exempte de pyrogènes, avant utilisation.
T
Le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut aussi être incorporé dans des compositions rectales telles 20 que des suppositoires ou des lavements à rétention, contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides.
Pour application topique, le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 peut être incorporé dans des pommades, 25 des crèmes, des gels, des lotions, des poudres ou des produits à.pulvériser d'une manière classique.
Pour administration interne, un régime de dosage journalier commode pour le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 est de 1 à 4 doses pour un total de l'ordre de 30 40 mg à 1,2 g par jour, suivant l’état du patient,
La présente invention fournit aussi un procédé pour la préparation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 selon lequel on cristallise le chlorhydrate de ranitidine à partir de sa solution dans un solvant dans des conditions 35 qui'donnent du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2.
-6-
Les conditions précises dans lesquelles le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 est formé peuvent être déterminées empiriquement et il est possible seulement d'indiquer un certain nombre de méthodes qui se sont * 5 . révélées utilisables dans la pratique.
Ainsi, par exemple, le chlorhydrate de ranitidine de la Forme -2 peut être préparé par cristallisation dans des conditions contrôlées. -En particulier, il peut être préparé soit à partir de la base libre correspondante par réaction 10 avec l'acide chlorhydrique, soit par recristallisation de chlorhydrate de ranitidine isolé précédemment. En général, on préfère l'utilisation d'un solvant hydroxylë, par exemple d'un alcanol inférieur. Pour dissoudre la matière de départ, . il peut être utile de chauffer et/ou d'inclure un peu d'eau 15 dans le sys.tème de solvant. Dans certains cas, il est nécessaire d'ajouter une. quantité supplémentaire de solvant organique ou un anti-solvant spécifique comme de l'acétone afin de faire précipiter des cristaux de la Forme 2 à partir de la solution w 20 - Quand la matière de départ pour la préparation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 désiré est la base libre, une préparation préférée comprend le traitement d'une solution de ranitidine dans le propan-2-ol par l'acide chlorhydrique, suivi d'une cristallisation de la forme 25 désirée du chlorhydrate, de préférence à une température élevée pouvant aller "jusqu'à 70°C, par exemple entre 40 et 60°C, en.particulier à 48 - 52°C, par addition de quantités supplémentaires de pr.opan-2-ol. En variante, une solution de ranitidine dans le 2-rméthylpropan-2-ol, le 30 butan-2-ol ou l'éthanol peut être traitée par l'acide chlorhydrique et le chlorhydrate de ranitidine de la Forme désirée peut'être cristallisé à une température pouvant aller . jusqu'à 70°C, par exemple entre la température ambiante et 60**C. -Il est préférable d'utiliser de l’acide chlorhydrique 35 concentré (par exemple de 35 à 38 % en poids/poids) et en général on utilisera des proportions molaires équivalentes -7- d'acide chlorhydrique et de ranitidine. Dans ces conditions, la formation du sel, ainsi que la cristallisation, doivent être effectuées de préférence à une température élevée, par * exemple dans les intervalles de température mentionnés ci- * 5 dessus. On a trouvé qu'il peut être avantageux d'inclure dans la solution de départ une petite quantité d'eau, en • * . plus de celle présente dans l'acide chlorhydrique, par exemple jusqu'à 7 %, de. préférence environ 3 % en v/v. Par exemple, quand le solvant est de l'éthanol, ce dernier peut 10 être utilisé sous la forme d'alcool dénaturé industriel . qui contient environ 2 % en v/v d’eau.
Quand la matière.de départ est du chlorhydrate de ranitidine, · par exemple de la Forme 1 ou de la Forme 2, le sel dè la Forme 2 désiré peut être cristallisé en utilisant 15 pour la cristallisation des conditions similaires à celles décrites ci-dessus. En.variante, le sel peut être dissous, par exemple par chauffage, dans un solvant organique comme le mëthânol ou l'éthanol, cela étant suivi d'un refroidissement de la solution résultante, par exemple à une tempéra-20 . ture-de 10 à 40°C, et d’une agitation jusqu’à ce que la cristallisation de la forme désirée soit complète. Dans le cas de cërtains solvants, par exemple du mëthânol, il peut être avantageux d'ajouter .un anti^-solvant miscible comme de. l'acétone ou de l'acétate d'éthyle à la solution pour 25 compléter la-cristallisation.
On a trouvé fréquemment avantageux d'ajouter des germes cristallins de chlorhydrate de ranitidine de Forme 2 à la solution de cristallisation afin de provoquer .la cristallisation.
30 On a trouvé que le chlorhydrate de ranitidine de la
Forme 2 est facilement isolable et peut être séparé par filtration du milieu de cristallisation, éventuellement après refroidissement, et lavé et séché.
Si on le désire, le chlorhydrate de ranitidine de la 35 Forme 2 préparé comme ci-dessus peut être ensuite
f ' V
-8- recristallisé en utilisant des .conditions similaires à celles décrites ci-dessus pour la cristallisation.
Pour permettre de comprendre plus complètement la présente invention, on donne les exemples suivants à titre 5 d'illustration seulement. Toutes les températures sont en ‘ °C. L'acide chlorhydrique concentré est à 35 % en poids/ poids et l'alcool dénaturé industriel est à 74° o.p. et contient ‘2 % en v/v d'eau.
Exemple 1 -Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la . i o Forme 2 3 .On ajoute 1 équivalent (environ 5,3 cm ) d'acide chlorhydrique -concentré à une solution de ranitidine (20 g) · 3 3 dans un mélange de propan-2-ol (130 cm ) et d'eau (4 cm. ) à 45°C. On chauffe le mélange à 50°C tandis qu'on ajoute une 15 quantité supplémentaire de propan-2-ol (68 cm ) et on agite ensuite la solution résultante à 50°C pour permettre au .produit de cristalliser. On refroidit la bouillie à 10-12°C • et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol (2 x 27 cm ) et séché à 50°C sous pression réduite pour ’s 20 donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (21 g), point de fusion 139-141°C...
Exemple 2' - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine ... Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (25 g) - 3 est chauffé dans un mélange de propan-2-ol (66 cm ) et d'eau • 3 25 (9 cm ) et la solution résultante est agitée à 50°C. Une - 3 quantité supplémentaire de propan-2-ol (150 cm ) est ajoutée en une période de 5 à 10 minutes et on laisse cristalliser le . . produit à 50°C. On refroidit la bouillie à 10-12°C et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol ‘ 30 (2 x 30_ cm ) et séché à 50°C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (23,6 g), point de fusion 139-141°C.
Exemple 3 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (50 g) 3 ‘35 est chauffé dans un mélange de propan-2-ol (132 cm ) et d'eau 3 - (18 cm ) et la solution résultante est agitée à 55°C. On L· 3 -9- ajoute une quantité supplémentaire de propan-2-ol (300 cm ) en une période de 5 à 10 minutes et on laisse cristalliser le produit à 55°C. On refroidit la bouillie à 10-12°C et le produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol 3 5 (2 x 60 cm ) et séché à .50°C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (48 g), . point de fusion 141-142°C.
Exemple 4 - Recristaîlisation de chlorhydrate de ranitidine
Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (50 g) ' -3 .10 est dissous dans de l'alcool dénaturé industriel (200 cm ) à 70°C. On laisse refroidir la solution et le produit cristallise à 40°C. On refroidit la bouillie résultante à 0°C et le produit est séparé par filtration, lavé à l'alcool dénaturé industriel (20 cm )et séché à 50°C sous pression 15 réduite pour donner du. chlorhydrate de ranitidine de la -Forme 2 (47,7 g), point de fusion 140-142°C.
Exemple 5 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 • 3 ... De l'acide chlorhydrique concentré (1,4 cm ) est * , «V- 20 ajouté à une solution de ranitidine (6 g) dans du 2-mëthyl-propan-2-ol. On agite le mélange à 40°C pour permettre au produit de cristalliser et la bouillie résultante est re- i froidieà 20°C. On ajoute au mélange une quantité supplé- • · 3 - mentaire d'acide chlorhydrique concentré (environ 0,2 cm ) ‘25 et, après agitation pendant 1 heure à 20°C, le produit est séparé par filtration, lavé avec du 2-r-méthylpropan-2-ol et séché à 50eC sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (5,96 g), point de fusion 141-KL42°C.
| 30 · Exemple 6 - .Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la ! Forme 2 ; - On répète le procédé de l’exemple 5, en utilisant du butan-2-ol au lieu du ji)éthylpropan-r2-ol et en agitant le mélange à 55°C, pour obtenir du chlorhydrate de ranitidine 35 de la Forme 2 (6,1 g), point de fusion 140-141°c.
-10-
Exemple 7 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine .
de la Forme 1 pour: obtenir du chlorhydrate de rahitidihe de la' Forme 2
Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 1 (25 g) 3 5 est chauffé dans un mélange de propan-2-ol (66 cm ) et d’eau - 3 (9 cm ) et la solution résultante est agitée à 50°C. Une quantité supplémentaire de propan-2-ol (150 cm^) est ajoutée v ’ ; en une période, de 5 à 10 minutes et on laisse cristalliser le produit .à 50°C. On refroidit la bouillie à 10-12°C èt le ’ 10 produit est séparé par filtration, lavé au propan-2-ol (2 x 30 .cm ) et séché à'50°C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (22,7 g), point de fusion 139r-140°C. / "
Exemple 8 - Recristallisation de chlorhydrate de ranitidine 15 de la Forme 1 pour obtenir du chlorhydrate de - ranitidine de la Forme 2
Du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 1 (10 g) 3 est chauffé dans un mélange de méthanol (15 cm ) et d'acé-3 tone (15 cm ). On agite la solution à 50°C tandis qu'on 20 ajoute une quantité supplémentaire d’acétone (45 cm ) et on agite ensuite la solution résultante à 50°C pour permettre . au produit de cristalliser. On refroidit la bouillie à 20°C et le produit est séparé par filtration, lavé à l'acétone (2 x 10 cm ) et séché à 509C sous pression réduite pour ... 25 donner.du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (9,5 g), point de fusion 141-142°C.
’ Exemple 9 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de .. · la Forme 2
On dissout de la ranitidine (6 g) dans de l'alcool 3 30 dénaturé industriel (42 cm ) à la température ambiante (20°C environ). On ajoute à la solution 1 équivalent (environ 3 1,6 cm ) d'acide chlorhydrique concentré. La température monte à environ 27°C et on ensemence la solution à cette température pour causer une cristallisation. Le produit 35 .. cristallise pour donner une bouillie épaisse à 25-27°C.
Après .0,5 h/-la bouillie est refroidie à 10-12°C pendant -11- 0,5 heure. Le produit est ensuite séparé par filtration, lavé avec de l’alcool dénaturé industriel (5 cm ) et séché à 50 °C sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 (5,4 g), point de fusion 139-140°C, 5 Exemples 10 à 12 - Préparation de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2
On dissout de la ranitidine (50 g) dans du propan-2-.* ol (225 cm^) à 45-55°C. On ajoute de la célite (0,6 g) et on -filtre le mélange de réaction. On utilise du propan-2-ol * . ' r '' ' 10 chauffé à 45-55°C pour laver le filtre. On ajoute de l'eau (voir le Tableau suivant - omise dans l'exemple 12) au filtrat combiné et on règle la solution de réaction à la température de cristallisation (voir le Tableau) .
On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré .
15 (environ 14 cm ) jusqu'à ce que‘le point de virage soit atteint, c'est-à-dire qu'une portion aliquote du mélange de réaction fasse' virer le bleu de bromothymol du vert au jaune. On ajoute du prop^n-r2-ol (168 cm3) chauffé à 45-55°C ^t on règle la température de la solution à la température 20 de cristallisation choisie. La solution est ensemencée de chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2, si nécessaire, et on l'agite pendant 3 heures.
Le mélange de réaction est ensuite refroidi à la température ambiante et agité toute une nuit. Avant fil-“ .25 tration, le mélange est refroidi à 8-12°C pendant 1 heure 1/2. On filtre le mélange et on lave le produit avec du propan-2-ol (2 x 62 cm ) froid (8-l2eC). Le produit chlorhy- • ' drate de ranitidine de la Forme 2 est séché dans une étuve à vide à 50°C.
.30 - - TABLEAU
Exemple ‘ Volume d'eau Température de Production M° ' ajouté (cm3) cristallisation, °C (g)_ 10‘ 2,1 40 52,2 11 2,1 55 51,0 35 12 - 50 54,0 L·. . : '
Claims (14)
1. Chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2, caractérisé par un spectre infrarouge sous la forme d’une pâte dans de l'huile minérale présentant les pics principaux suivants : : 3260 1075 * 3190 1045 r * 3100 1021 2560 1006 2510 ' .991. 2470 972 1620 . 958 1590 . -810 . 1570 . 800 1263 760 i · 1230 700 1220 660 . ' 1195 640 1165 620 cm“1 ' ; 1130 ·
2. Chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 caractérisé par.le diagramme suivant de diffraction des rayons X - par la méthode des poudres exprimé sous la forme des distànces réticulaires ”d" et des intensités relatives (X) (s = forte, m = moyenne, w = faible, v = très, d = diffuse) et obtenu par la méthode de Debye-Scherrer dans une chambre de 114,6 cm de diamètre par exposition pendant 12 heures à un rayonnement CoK et pendant 3 heures à un rayonnement CuK : SL cl ip-i· ,' ' . -13- fllîl " I âiü I 10,73 - 5,« 2™ ' 6.50 ‘ 3vwa .3,35 a™* : '6,13 ! 3'25 ^ ; 5 5,83 . - 2v\ i ,5.63 3vwd 3,04 2vwû 5,kl s 2,97 : 3vwa , 5,06 :.·· 2™ , 2,93 . - 3wa ; • ' 4,92. v 2,88 . 3vwa j 10 4,59 : 2W 2,81 I • · 4 40 - s 2,72 vwa 4,28 w 2,66 3vwd 3 91 - . i*a 2,47 2v«a 3^79 - V1“ w 15 3,71 - - » 2,34 2wa 5,60 wâ 2,50 3wd 5*46. m. .2,21 2vwd '
3. Procédé pour la préparation de chlorhydrate de •ranitidine tel que défini dans l'une des revendications 1 20 et 2, -caractérisé en ce qu'on cristallise du chlorhydrate de ranitidine à partir de sa solution dans un solvant dans des conditions qui donnent du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 21
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en • 25 ce que le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 est préparé à partir de la base libre ranitidine par réaction avec 1'acide chlorhydrique.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu' il est mis en oeuvre dans un solvant hydroxylé.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite une solution de ranitidine dans le propan-2-ol par l’acide chlorhydrique à une température pouvant aller jusqu'à 70°C, cela étant suivi de la cristallisation du * chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 par addition d'une /f ·. . · -14- quantitë supplémentaire de propan-2-ol.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on traite une solution de ranitidine dans le 2-méthyl-propan-2-ol, le butan-r2-ol ou 1 ' éthanol par 1 * acide chlorhy- 5 drique à une température pouvant aller jusqu'à 70°C, cela étant suivi de la cristallisation du chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2. 8. : Procédé selon l'une des revendications 6 et 7, « caractérisé en ce que la solution de départ contient jusqu'à * 10 7 % en v/v d'eau.
8·. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ' ce qu'on prépare le chlorhydrate de ranitidine de la Forme 2 par recristallisation de chlorhydrate de ranitidine.
10, Procédé selon la revendication 9, caractérisé 15. en ce qu'on effectue la recristallisation à partir d’un solvant hydroxylë. '
11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le solvant est du propan-2-ol, du méthanol- ou de •l'éthanol.
12. Procédé selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisé en ce qu'on ajoute à la solution un anti-solvant miscible pour compléter la cristallisation.
13. Composition pharmaceutique comprenant du chlorhy-- ' drate de ranitidine de la Forme 2' tel que défini dans l'une 25 des revendications· 1 et 2 en même temps qu'au moins .un véhicule ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable. 4 . ·
14. Composition pharmaceutique comprenant du chlorhydrate de ranitidine de la Forme.2 préparé par un procédé selon l’une quelconque des revendications 3 à 12 en même 30. temps qu'au moins un véhicule ou diluant inerte pharmaceuti quement acceptable.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 13 et 14 caractérisée en ce qu’elle est convenable pour administration orale. — ’VÂUm
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