KR870001431B1 - 라니티딘 염산염의 제조방법 - Google Patents
라니티딘 염산염의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
2형 라니티딘 염산염을 적외선 스펙트럼한 결과로써 세로좌표는 투광도(%)를 , 가로좌표는 파수(cm-1)를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 "라니티닌"이라는 이름으로 불리워지는 H2-길항 물질인 N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틴]-2-푸라닐]메틸[티오]에틸-N1-메틸-2-니트로-1, 1-에텐디아민의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
라니티딘은 영국 특허 명세서 제1,565,966호에 기술 및 청구된 바와 같이 강력한 히스타민 H2-저지활성도를 나타내며, 위의 산도를 낮추어야 하는 경우, 특히 위궤양 및 소화성 궤양을 치료하고, 외과 수술시 예방약으로, 또 히스타민이 매개체로 알려져 있는 앨러지성 및 염증성 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
라니티딘의 염산염(이후 라니티딘 염산염이라 칭함)은 라니티딘이 쉽게 경구 복용에 적합한 정제로 만들어질 수 있으므로 매우 중요하다. 따라서 가능한 순수하고 농도가 높은 결정형태로 라니티딘 염산염을 제조하여 엄격한 약제학적 요구 및 명세 사항을 만족시키는 것이 필요하다. 라니티딘 염산염을 제조하는 방법은 공장 규모로 가동시키는 데 편리하여야 하며 특히 염산염은 진한 염산으로 제조해야 하고 결정화에 사용한 용매는 쉽게 회수할 수 있는 것이 좋다. 또 이 생성물은 쉽게 여과 및 건조되는 형태여야 하며 필요하다면 동일한 용매게로 부터 재결정화될 수 있는 것이 바람직하다.
라니티딘 염산염은 앞에서 말한 영국 특허 명세서에 설명되어 있는 바와 같이, 라니티딘을 염화수소를 함유하고 있는 메틸화된 공업용 주정제(酒精劑)에 용해시키고 이 용액에 에틸아세테이트를 첨가하므로써 1형이라고 명명된 결정형으로 수득하였다. 그라나 이 방법은 앞에서 설명한 바와 같은 제조방법의 바람직한 특징을 가지고 있지 않으며 1형의 염산염은 부적당한 여과 및 건조 특성을 지니고 있다.
본 발명에 이르러 보다 이로운 성질들을 갖고 있는 새로운 결정 형태의 라니티딘 염산염을 제조하는 방법이 발견되어, 이 새로운 결정 형태를 제조하는 방법은 앞에서 설명한 바람직한 특징들을 충족시킨다. 따라서 본 발명은 2형이라고 명명된 새로운 결정 형태의 라니티딘 염산염을 제조하는 방법을 제공한다. 2형은 여태까지 알려진 1형보다 일반적으로 커다란 결정을 갖는 것으로 알려져 있으며 보다 좋은 여과 및 건조 특성을 나타낸다. 또한 2형은 1형보다 흡습성이 적어 라니티딘 염산염의 습기에 대한 감수성을 생각할 때 더욱 바람직하다.
2형의 라니티딘 염산염은 광물성 기름을 사용하여 적외선 스펙트럼을 하거나 또는 X선 분말 회절선에 의하여 특징지을 수 있다. 이들에 대해 보다 자세히 설명하고자 한다.
적외선 스펙트럼
광물성 기름중의 전고제(展膏劑 : mull)로서 2형의 라니티닌 염산염을 적외선 스펙트럼한 결과 다음의 주 피이크(main peak)들이 나타났다.
3266 1075
3190 1045
3100 1021
2560 1006
2510 991
2470 972
1620 958
1590 810
1570 800
1263 760
1230 700
1220 660
1195 640
1163 620 cm-1
1130
이러한 방법으로 수득한 실시예 1의 생성물을 적외선 스펙트럼한 결과는 첨부 도면에 나타나 있는데 이 도면에서 세로좌표는 투강도를 %로 나타낸 것이고 가로좌표는 파수를 cm-1로 나타낸 것이다.
X선 회절
2형 라니티딘 염산염의 X선 회절선은 이 물질을 직경이 0.3mm인 가는 유리관에 집어넣고, 직경이 114.6mm인 카메라를 사용하여 데바이 세러법(Debye method)에 의해서 Coka 방사선에 12시간, 그리고 CuKa 방사선('d'<3Å)에 3시간 동안 노출하여 이 회절선을 사진 찍으므로써 얻을 수 있다. 계산에 사용된 X선 파장의 가중평균치는 CuKa 1.54171Å 및 CoKa 1.79024Å이었다.
2형 라니티딘 염산염의 X선 분말 회절선에 대한 'd' 중심거리 및 상대적 세기(Ⅰ)는 다음과 같다(s=강함, m=중간, w=약함, v=매우, d=확산) :
2형의 라니티딘 염산염은 어떤 편리한 방법으로 투여에 적합하게 제형화할 수 있는데 본 발명은 사람이나 수의학에서 사용할 수 있는 2형 라니티딘 염산염을 함유하는 약제학적 조성물들을 본 발명의 범주에 포함하고 있다. 그와같은 조성물들에 사용 목적으로 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 첨가하여 종래의 방법대로 사용할 수 있으며 또한 필요하다면 다른 활성 성분, 예를 들어 H1-길항 물질 같은 것을 함유할 수도 있다. 그러므로 본 발명의 방법에 따라 제조된 염산염은 경구 투여, 구강투여, 국소투여, 비경구적 투여, 직장 투여용으로 제조될 수 있다. 경구 투여가 가장 바람직하며, 특히 정제 및 캡슐의 형태가 좋다.
경구투여용 약제 조성물로는 약제학적으로 허용되는 부형제 와 함께 정제류, 분말류, 액상류, 시럽류 혹은 서스펜션류의 형태를 취할 수 있으며 이들은 종래 방법에 따라 제조된다. 구강투여용 조성물로는 종래 방법으로 제조된 정제류나 드로키 정제의 형태를 취할 수 있다.
2형 라니티딘 염산염은 대형환제(大形丸劑)주사나 연속침제의 비경구 투여용으로 제조할 수도 있다. 주사용 제제들은 보존제를 첨가하여 단일용량형 앰푸울이나 수회용량용기형태로 제조될 수 있다. 이조성물들은 유성 혹은 수성 부형제를 함유하는 서스펜션, 액상제 혹은 에멀션과 같은 형태를 취할수 있으며 서스펜션화제, 안정제 및 분산제 같은 형성제(formulatory agent)를 함유할 수 있다. 또한 활성 성분을 발열성 물질이 없는 무균수와 같은 적당한 부형제와 재구성하기 위해 사용 전에는 분말 형태이다.
2형의 라니티딘 염산염은 또한 코코아 버터나 다른 글리세리드 같은 통상의 좌제기제(坐劑基劑)를 함유하는 좌제나 저류성 관장약 따위의 직장용 조성물로 제조될 수 있다.
국소제로 이용하기 위해서, 2형의 라니티딘 염산염은 통산의 방법대로 연고·크림·겔·로우션·분말 혹은 분무제로 제조될 수 있다.
내부 투여시 2형의 라니티딘 염산염의 통상의 일일용량은 일일 총 40mg 내지 1.2g이며 환자의 상태에 따라 1회 내지 4회로 분할투여한다.
본 발명은 또한 2형의 라니티딘 염산염을 생성시키는 조건하에서, 용매를 함유하는 용액으로 부터 라니티딘 염산염을 결정화하여 2형의 라니티딘 염산염을 제조하는 방법을 제공한다.
2형 라니티딘 염산염을 생성하는 정확한 조건들은 경험적으로 결정할 수 있으며 실시에 적당하다고 알려져 있는 여러가지 방법들을 시도해 보아야 한다. 따라서 2형 라니티딘 염산염은 조절된 조건하에서 결정화에 의해 제조될 수 있으며 특히 이에 부합하는 유기염기를 염산과 반응시키거나 혹은 이전에 분리된 라니티딘 염산염을 재결정화 하므로써 제조할 수 있다. 일반적으로 히드록실성 용매, 예들 들어 저급 알칸을 같은 것을 사용하는 것이 좋다. 개시물질을 용해시키려면 가온하거나 용매계에 약간의 물을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
어떤 경우에는 용액으로 부터 2형 결정들을 산출해내기 위해 아세톤 같은 특정한 항-용매나 유기용매를 더 첨가하는 것이 필요하다. 목적하는 2형 라니티딘 염산염을 제조하는 데 사용되는 개시물질이 유기염기일 때 제조 방법으로 들 수 있는 것 하나는, 프로판-23-올에 라니티딘을 용해시킨 용액을 염산으로 처리한 다음 프로판-2-올을 추가로 더 첨가하고, 바람직하게는 70℃까지, 즉 40 내지 60℃, 특히 48 내지 52℃ 정도의 승온에서 가급적 염산염을 필요한 형태로 결정화시키는 것이다. 또 한가지 방법은 2-메틸프로판-2-올, 부탄-2-올, 혹은 에탄올에 라니티딘을 용해시킨 용액을 염산으로 처리하고 70℃까지, 예를들어, 실온 내지 60℃의 온도에서 목적하는 2형 라니티딘 염산염을 결정화시키는 것이다. 진한 염산(예, 35 내지 38% w/w)을 사용하는 것이 더욱 좋으며 일반적으로 염산과 라니티딘은 몰 당량비로 사용해야 한다. 이러한 조간하에서, 바람직하게는 결정화 뿐만 아니라 염 생성도 승온, 예를 들어, 전술된 온도 범위 내에서 수행되어야 한다. 개시 용액에는 소량의 물이 함유되어 있는 것이 좋으며, 추가로 염산중에도 최고 7%, 바람직하게는 약 3% v/v까지 물이 함유되는 것이 좋은 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 용매로 에탄올을 사용할 경우에는, 이것은 약 2% v/v의 물을 함유하는 메틸화된 공업용 주정(酒精)의 형태로 사용될 수 있다.
개시 물질이 라니티딘 염산염, 예를 들어 1형이나 2형인 경우, 목적하는 2형 염은 앞에서 설명한 것과 같은 비슷한 결정화 조건들을 사용하여 결정화시킬 수 있다. 또 다른 방법으로, 이 염을 메탄올이나 에탄올 같은 유기용매에 가온하여 용해시키고 이어서 생성된 용액을 10°내지 40℃로 냉각시킨 다음 원하는 형태의 결정화 반응이 완료될 때까지 교반한다. 메탄올 같은 용매를 사용할 경우에는 이 용액에 아세톤이나 에틸아세테이트 같은 혼화성(混和性) 항 -용매를 첨가하여 결정화를 완료하는 것이 유리할 수 있다.
이 결정화 용액에 2형 라니티딘 염산염의 "씨(seeds)"를 첨가하여 결정화를 유도하는 것이 바람직한 것으로 알려졌다. 2형 라니티딘 염산염은 쉽게 분리될 수 있는 것으로 밝혀졌는데, 원한다면 냉각 후, 결정화 매질로 부터 여과 회수하여 세척 및 건조 시킬 수 있다.
원한다면, 앞에서 설명한 바와 같이 제조한 2형 라니티딘 염산염을 앞에서 설명한 것과 유사한 결정화 조건들을 사용하여 재결정화할 수도 있다.
본 발명을 보다 완전히 이해시키기 위해서 다음 실시예들은 단지 예시로써 제시된 것이다. 모든 온도는 섭씨를 나타내고 진한 염산은 35% w/w이며 메틸화된 공업용 주정은 74°o.p.이고 2% v/v의 물을 함유한다.
[실시예 1]
2형의 라니티딘 염산염의 제조
45℃에서 프로판-2-올(130ml))과 물(4ml)의 혼합액중의 라니티딘(20g) 용액에 1당량(약 5.3ml)의 진한 염산을 가한다. 이 혼합액에 프로판-2-올(68ml)을 더 첨가하면서 50℃에서 가열한다. 이어서, 생성된 용액을 50℃에서 교반하여 생성물을 결정화한다. 이 슬러리를 10도 내지 12도로 냉각시키고 그 결과 생긴 생성물을 여과하여 프로판-2-올(2×27ml)로 세척한 다음 감압하의 50도에서 건조시키므로써 융점이 139 내지 141℃인 2형 라니티딘 염산염(21g)을 수득하였다.
[실시예 2]
라니티딘 염산염의 재결정화
2형 라니티딘(25g)을 프로판-2-올(132ml)과 물(18ml)의 혼합액중에서 가온한 다음 생성된 용액을 50°에서 교반한다. 추가로 프로판-2-올(150ml)을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하여 생성물이 50°에서 결정화 되도록 하였다. 슬러리를 10 내지 12도로 냉각시키고 생성물을 여과로 회수하여 프로판-2-올(2×30ml)로 세척하고 감압하의 50°에서 건조시킨다. 그 결과 융점이 139 내지 141°인 2형 라니티딘 염산염(23.6g)을 수득한다.
[실시예 3]
라니티딘 염산염의 재결정화
2형 라니티딘(50g)을 프로판-2-올(132ml)과 물(18ml)의 혼합액 중에서 가온한 다음 생성된 용액을 55°에서 교반한다. 추가로 프로판-2-올(300ml)을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하고 생성물을 55°에서 결정화시킨다. 슬러리를 10내지 12도로 냉각시키고 생성물을 여과한 다음 프로판-2-올(2×60ml)로 세척하여 감압하의 50°에서 건조시킨다. 그 결과 융점이 141 내지 142°인 2형 라니티딘 염산염(48g)을 수득한다.
[실시예 4]
라니티딘 염산염의 재결정화
2형 라니티딘 염산염(50g)을 70°에서 변성 알콜(200ml)에 용해시킨다. 이 용액을 냉각시키면 40°에서 생성물이 결정화된다. 그 결과 생긴 슬러리를 0°로 냉각시키고 생성물을 여과한다음 메틸화된 공업용 주정(20ml)으로 세척하여 감압하의 55°에서 건조시킨다. 그 결과 융점이 140내지 142°인 2형 라니티딘 염산염(47.7g)을 수득한다.
[실시예 5]
2형 라니티딘 염산염의 제조
2-메틸프로판-2-올 중의 라니티딘(6g)용액에 진한 염산(1.4ml)을 첨가한다. 이 혼합액을 40°에서 교반하여 생성물을 결정화시킨다음 그 결과 생긴 슬러리를 20°로 냉각시킨다. 이 혼합액에 진한 염산(약 0.2ml)을 더 첨가하고 20°에서 1시간 동안 교반시킨 후, 생성물을 여과하고 2-메틸프로판-2-올로 세척한 다음 감압하의 50°에서 건조시켜 융점이 141내지 142°인 2형 라니티딘 염산염(5.96g)을 수득한다.
[실시예 6]
2형 라니티딘 염산염의 제조
실시예 5의 공정을 반복하되, 2-메틸프로판-2-올 대신 부탄-2-올을 사용하고 혼합물을 55°에서 교반하여 융점이 140내지 141°인 2형 라니티딘 염산염(6.1g)을 수득한다.
[실시예 7]
1형 라니티딘 염산염을 재결정화하여 2형 라니티딘 염산염을 수득하는 방법
1형 라니티딘 염산염(25g)을 프로판-2-올(66ml)과 물(9ml)의 혼합액 중에서 가온하고 생성된 용액을 50°에서 교반한다. 추가로 프로판-2-올(150ml)을 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하고 생성물을 50°에서 결정화시킨다. 슬러리를 10내지 12°로 냉각시키고 생성물을 여과로 회수하여 프로판-2-올(2×30ml)로 세척하여 감압하의 50°에서 건조시킨다. 그 결과 융점이 139내지 140°인 2형 라니티딘 염산염(22.7g)을 수득한다.
[실시예 8]
1형 라니티딘 염산염을 재결정화하여 2형 라니티딘 염산염을 수득하는 방법
1형 라니티딘 염산염(10g)을 메탄올(15ml)과 아세톤(15ml)의 혼합액 중에서 가온한다. 추가로 아세톤(45ml)을 이용액에 첨가하면서 50°에서 교반하고 그 결과 생긴 용액을 50°에서 계속 교반하여 생성물을 결정화한다. 슬러리를 20°로 냉각시키고 생성물을 여과한 다음 아세톤(2×30ml)으로 세척하고 감압하의 50°에서 건조시켜 융점이 141내지 142°인 2형 라니티딘 염산염(9.5g)을 수득한다.
[실시예 9]
2형 라리티딘 염산염의 제조 방법
라니티딘(6g)을 주위온도(약 20°)에서 메틸화된 공업용 주정(42ml)에 용해시킨다. 1당량(약 1.6ml)의 진한 염산을 이용액에 가하고 온도를 약 27°까지 높인 다음 용액을 이 온도에서 방치하여 결정화 시킨다. 생성물을 25내지 27°에서 결정화하여 굵은 슬러리를 수득한다. 반 시간 후에 이슬러리를 반 시간 동안 10내지 12°가 되게 냉각시킨다. 생성물을 여과하고 변성 알콜(5ml)으로 세척한 다음 감압하의 50°에서 건조시켜 융점이 139내지 140°인 2형 라니티딘 염산염(5.4g)을 수득한다.
[실시예 10내지 12]
2형 라니티딘 염산염의 제조
라니티딘(50g)을 45내지 55°에서 프로판-2-올(225ml)에 용해시킨다. 셀라이트(0.6g)을 가하고 이 반응 혼합물을 여과한다. 45내지 55°가 되도록 가열된 프로판-2-올(100ml)을 사용하여 필터를 세척한다. 여액을 합치고 여기에 물(다음 표 참조-실시예 12에서는 생략됨)을 가하고 반응 용액을 결정화 온도(표 참조)로 조절한다.
진한 염산(14ml) 을 종점에 도달할 때까지 예를들어 반응 혼합물의 분취량이 브로모티몰 블루를 녹색에서 노란색으로 변화시킬 때까지 가한다. 45내지 55°로 가온된 프로판-2-올(168ml)을 첨가하고 용액의 온도는 선택된 결정화 온도로 조절한다. 이 용액으로 부터 2형 라니티딘 염산염을 수득할 수 있는데, 필요하다면, 3시간 동안 교반시킨다.
그 다음에 이 반응 혼합액을 실온에서 냉각시키고 밤새 교반한다. 혼합액을 여과하기 전에 8 내지 12°가 되도록 1시간 반 동안 냉각시킨다. 이 혼합액을 여과하고 생성물을 차가운(8내지 12°) 프로판-2-올(2×62ml)로 세척한다. 2형 라니티딘 염산염의 생성물을 50°의 진공 오븐 중에서 건조시킨다.
[표]
Claims (11)
- 2형 라니티딘 염산염을 생성시키는 조건하에서 용매중의 라니티딘 염산염 용액으로부터 라니티딘 염산염을 결정화함을 특징으로하여, 광물성 기름중의 전고제(mull)로서 스펙트럼한 결과 다음의 주 피이크(peaks)를 나타내는 2형 라니티딘 염산염을 제조하는 방법.3266 1075 1570 8003190 1045 1263 7603100 1021 1230 7002560 1006 1220 6602510 991 1195 6402470 972 1163 620cm-11620 958 1130 -1590 810
- 제1항에 있어서, 직경이 114.6mm인 카메라를 사용하여 데바이 세러법(Debye method)에 의해서 Coka 방사선에 12시간, CuKa 방사선에 3시간 동안 노출시킴으로써중심거리 'd' 및 상대적 세기(Ⅰ)(s=강함, m=중간, w=약함, v=매우, d=확산)로 표현되는 다음 X-선 분말 회절선으로 특징지어지는 2형 라니티딘 염산염을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 2형 라니티딘 염산염이 염산과 반응시키므로써 라니티딘 유리염기로부터 제조되는 방법.
- 제3항에 있어서, 히드록실성 용매중에서 실시되는 방법.
- 제4항에 있어서, 프로판-2-올의 라니티딘 용액을 70℃ 까지의 온도에서 염산으로 처리하고 그 다음에 프로판-2-올을 더 첨가하여 2형 라니티딘 염산염을 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 2-메틸프로판-2-올, 부탄-2-올, 혹은 에탄올중의 라니티딘 용액을 70℃까지의 온도에서 염산으로 처리한후, 이어서 2형 라니티딘 염산염을 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제5항 또는 6항에 있어서, 개시 용액이 7% v/v까지의 물을 함유하는 방법.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 2형 라니티닌 염산염이 라니티딘 염산염을 재결정화하므로써 제조되는 방법.
- 제8항에 있어서, 재결정화가 히드록실성용매를 사용하므로써 일어나는 방법.
- 제8항에 있어서, 용매가 프로판-2-올, 메탄올 또는 에탄올인 방법.
- 제9항 또는 10항에 있어서 혼합할 수 있는 항-용매를 용액에 첨가하여 결정화를 완료시키는 방법.
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