CN115974938A - 一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，属于蔗糖七硫酸酯盐合成技术领域。本发明的制备方法包括以下步骤：将2‑O‑蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2‑O‑蔗糖七硫酸酯盐粗品；将2‑O‑蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2‑O‑蔗糖七硫酸酯盐。本发明公开的制备工艺反应条件温和，操作简便收率高、纯度高、产品外观形态好。
Description
技术领域
本发明涉及蔗糖七硫酸酯盐合成技术领域，尤其涉及一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法。
背景技术
蔗糖八硫酸酯是以结构为C12H14O35S8-R8的一组化合物，其中R可代表K，Na等金属元素，该化合物早期一直应用在治疗溃疡为主的药物，2015年脂质体行业又添了一个新的品种，随着伊立替康脂质体(商品名)在美国上市，蔗糖硫酸酯作为一个新型辅料进入药界同仁的眼帘。
1.作为脂质体载药的辅料
2010年黄微葳等一蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制备的重酒石酸长春瑞滨脂质体包封率较高，方法可行。2014年王栋海等采用pH梯度法，硫酸铵梯度法和蔗糖八硫酸酯三乙胺(SOS-TEA)梯度法，结合PEG外导入法，制备酒石酸长春瑞滨脂质体注射液，结果显示其在抗肿瘤细胞生长方面与传统酒石酸长春瑞滨注射液相比具有显著优势，毒性低。
2.作为类似生长因子活性药物使用物使用
1993年Xzhu等对其抗溃疡活性机理进行了研究，发现其作用机制类似于生长因子的作用。2001年janF等使用其对头颈部癌症放疗后缓解急性放射性皮肤和头颈癌患者粘膜反应。2002年BrianK.Yeh的进一步对蔗糖八硫酸酯的类似生长因子的作用机理进行深入研究。中国药典2020版1623页收载了硫糖铝(蔗糖八硫酸酯铝)作为用于胃和十二指肠溃疡的治疗。陈爽等采用蔗糖八硫酸酯银制备一种具有抗菌消炎的软膏。2017年M Smits等应用蔗糖八硫酸酯作为胃粘膜保护剂使用在儿童在治疗胃食管反流病上。
蔗糖八硫酸酯在工艺过程中的特定条件下会进行分解，其产生的杂质结构如式Ⅰ
其中R可代表K，Na等金属元素。为了开展蔗糖八硫酸酯的工艺研究和质量研究，提高辅料的质量可控性和安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品。目前无商业化对照品供应，且国内外文献及专利没有该杂质合成方法的报道，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳。为了提高蔗糖八硫酸酯的质量，降低临床风险，需要对蔗糖八硫酸酯中的杂质进行研究和监控，严格控制蔗糖八硫酸酯中杂质的含量，因此提供一种能快速，简便，高效地得到杂质Ⅰ对照品的合成方法成为当务之急。
发明内容
本发明的目的在于提供一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，以解决目前制备蔗糖八硫酸酯无法精准把控其纯度的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-O-蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；
2)去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；
3)将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品；
4)将2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2-O-蔗糖七硫酸酯盐。
进一步的，所述步骤1)中，2-O-蔗糖脂肪酸酯为2-O-蔗糖月桂酸酯、2-O-蔗糖肉豆蔻酸酯和2-O-蔗糖硬脂酸酯中的一种或多种；所述三氧化硫复合物包含三氧化硫吡啶和/或三氧化硫三乙胺。
进一步的，所述步骤1)中，催化剂为有机碱，所述有机碱包含三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；
所述2-O-蔗糖脂肪酸酯、三氧化硫复合物和催化剂的质量比为1：1～4：0.5～20。
进一步的，所述步骤1)中，硫酸酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包含吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；所述有机溶剂和2-O-蔗糖脂肪酸酯的体积质量比为10～60mL：1g。
进一步的，所述步骤1)中，硫酸酯化反应的温度为45～85℃，硫酸酯化反应的时间为2～4h。
进一步的，所述步骤2)和步骤3)中，无机碱水溶液独立的包含氢氧化钾水溶液和/或氢氧化钠水溶液；所述无机碱水溶液的体积浓度独立的为10～30％。
进一步的，所述步骤2)中，无机碱水溶液调节溶液的pH为8～11。
进一步的，所述步骤3)中，水解反应的温度为20～30℃，水解反应的时间为2～4h；所述过滤在0～30℃下进行。
进一步的，所述步骤4)中，溶剂包含水、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正丁醇中的至少两种，所述结晶的温度为0～30℃。
进一步的，所述2-O-蔗糖脂肪酸酯和步骤4)中溶剂的质量体积比为1g：5～7mL。
本发明的有益效果：
本发明反应路线短，能耗低，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；本发明制备得到的蔗糖七硫酸酯盐纯度高、产品外观形态好，可作为杂质对照品用于蔗糖八硫酸酯辅料和制剂的质量研究。
具体实施方式
本发明提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-O-蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；
2)去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；
3)将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品；
4)将2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2-O-蔗糖七硫酸酯盐。
在本发明中，所述步骤1)中，2-O-蔗糖脂肪酸酯为2-O-蔗糖月桂酸酯、2-O-蔗糖肉豆蔻酸酯和2-O-蔗糖硬脂酸酯中的一种或多种，优选为2-O-蔗糖月桂酸酯和/或2-O-蔗糖肉豆蔻酸酯；所述三氧化硫复合物包含三氧化硫吡啶和/或三氧化硫三乙胺，优选为三氧化硫三乙胺。
在本发明中，所述步骤1)中，催化剂为有机碱，所述有机碱包含三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种，优选为三乙胺、吡啶和2-甲基吡啶中的一种或多种，进一步优选为三乙胺。
在本发明中，所述2-O-蔗糖脂肪酸酯、三氧化硫复合物和催化剂的质量比为1：1～4：0.5～20，优选为1：2～3：1～18，进一步优选为1：2.5：5～15。
在本发明中，所述步骤1)中，硫酸酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包含吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种，优选为吡啶和/或2-甲基吡啶。
在本发明中，所述有机溶剂和2-O-蔗糖脂肪酸酯的体积质量比为10～60mL：1g，优选为20～50mL：1g，进一步优选为30～40mL：1g。
在本发明中，所述步骤1)中，硫酸酯化反应的温度为45～85℃，优选为50～70℃，进一步优选为60～65℃；硫酸酯化反应的时间为2～4h，优选为3h。
在本发明中，步骤2)所得固体先升温溶清加入无水乙醇后冷却析晶，在0～10℃下过滤，所得过滤固体再进行步骤3)的处理。
在本发明中，所述步骤2)和步骤3)中，无机碱水溶液独立的包含氢氧化钾水溶液和/或氢氧化钠水溶液，优选为氢氧化钾水溶液；所述无机碱水溶液的体积浓度独立的为10～30％，优选为15～25％，进一步优选为20％。
在本发明中，所述步骤2)中，无机碱水溶液调节溶液的pH为8～11，优选为9～10，进一步优选为9.5。
在本发明中，所述步骤3)中，水解反应的温度为20～30℃，优选为22～28℃，进一步优选为25℃；水解反应的时间为2～4h，优选为3h；所述过滤在0～30℃下进行，优选为0～20℃，进一步优选为0～10℃。
在本发明中，所述步骤4)中，溶剂包含水、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正丁醇中的至少两种，优选为水和无水乙醇；所述结晶的温度为0～30℃，优选为0～20℃，进一步优选为0～10℃。
在本发明中，所述步骤4)中，2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后用0～10℃的纯化水洗涤一次，再进行真空干燥。
在本发明中，所述2-O-蔗糖脂肪酸酯和步骤4)中溶剂的质量体积比为1g：5～7mL，优选为1g：6mL。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将三氧化硫吡啶75.0g加入1.2L 2-甲基吡啶中，接着加入三乙胺60g，最后加入2-O-蔗糖月桂酸酯30.0g，氮气保护下升温至65℃，反应3h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钾水溶液调节pH至10，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，5℃过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钾水溶液，反应2h，冷却析晶，5℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钾粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水乙醇，冷却析晶，5℃过滤，滤饼再用少量5℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到22.3g 2-O-蔗糖七硫酸酯钾白色固体，纯度97％，收率33％。
实施例2
将三氧化硫三乙胺73.0g加入1.2L 2,6-二甲基吡啶中，接着加入吡啶60g，最后加入2-O-蔗糖肉豆蔻酸酯30.0g，氮气保护下升温至65℃，反应2h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钠水溶液调节pH至8，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，0℃过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钠水溶液，反应3h，冷却析晶，0℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钠粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水乙醇，冷却析晶，0℃过滤，滤饼再用少量0℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到21.6g 2-O-蔗糖七硫酸酯钠白色固体，纯度97％，收率50％。
实施例3
将三氧化硫吡啶75.0g加入1.2L吡啶中，接着加入2,6-二甲基吡啶60g，最后加入2-O-蔗糖硬脂酸酯30.0g，氮气保护下升温至65℃，反应4h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钠水溶液调节pH至10，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，10℃过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钠水溶液，反应2h，冷却析晶，10℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钠粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水乙醇，冷却析晶，10℃过滤，滤饼再用少量10℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到17.3g 2-O-蔗糖七硫酸酯钠白色固体，纯度97％，收率40％。
实施例4
将三氧化硫吡啶75.0g加入1.2L吡啶中，接着加入2-甲基吡啶60g，最后加入2-O-蔗糖月桂酸酯30.0g，氮气保护下升温至70℃，反应2h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钾水溶液调节pH至9，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，3℃过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钾水溶液，反应2h，冷却析晶，3℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钾粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水乙醇，冷却析晶，3℃过滤，滤饼再用少量3℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到28.3g 2-O-蔗糖七硫酸酯钾白色固体，纯度97％，收率42％
实施例5
将三氧化硫吡啶75.0g加入1.2L吡啶中，接着加入2-甲基吡啶60g，最后加入2-O-蔗糖月桂酸酯30.0g，氮气保护下升温至65℃，反应2h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钾水溶液调节pH至11，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，6℃度过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钾水溶液，反应3h，冷却析晶，6℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钾粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水正丙醇，冷却析晶，6℃过滤，滤饼再用少量6℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到30.2g 2-O-蔗糖七硫酸酯钾白色固体，纯度97％，收率44％。
实施例6
将三氧化硫吡啶75.0g加入1.2L吡啶中，接着加入2-甲基吡啶60g，最后加入2-O-蔗糖月桂酸酯30.0g，氮气保护下升温至60℃，反应4h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钾水溶液调节pH至10，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，5℃过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钾水溶液，反应2h，冷却析晶，5℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钾粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水异丙醇，冷却析晶，5℃过滤，滤饼再用少量5℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到29.5g 2-O-蔗糖七硫酸酯钾白色固体，纯度97％，收率44％。
实施例7
将三氧化硫吡啶75.0g加入1.2L2-甲基吡啶中，接着加入2-甲基吡啶60g，最后加入2-O-蔗糖月桂酸酯30.0g，氮气保护下升温至65℃，反应2h，倾倒除去上层清液，加入150mL纯化水搅拌后加入20％的氢氧化钾水溶液调节pH至8，析出固体升温溶清，滴加30mL无水乙醇，冷却析晶，0℃过滤，滤饼室温下加入30mL 20％氢氧化钾水溶液，反应2h，冷却析晶，0℃过滤，得到2-O-蔗糖七硫酸酯钾粗品。
粗品溶于90mL的纯化水中，升温溶清，加入90mL无水正丁醇，冷却析晶，0℃过滤，滤饼再用少量0℃的纯化水洗涤一次，湿品真空干燥后得到26.4g 2-O-蔗糖七硫酸酯钾白色固体，纯度97％，收率39％。
由以上实施例可知，本发明提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法。本发明制备得到的蔗糖七硫酸酯盐纯度高、产品外观形态好，可作为杂质对照品用于蔗糖八硫酸酯辅料和制剂的质量研究。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-O-蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；
2)去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；
3)将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品；
4)将2-O-蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2-O-蔗糖七硫酸酯盐。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，2-O-蔗糖脂肪酸酯为2-O-蔗糖月桂酸酯、2-O-蔗糖肉豆蔻酸酯和2-O-蔗糖硬脂酸酯中的一种或多种；所述三氧化硫复合物包含三氧化硫吡啶和/或三氧化硫三乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，催化剂为有机碱，所述有机碱包含三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；
所述2-O-蔗糖脂肪酸酯、三氧化硫复合物和催化剂的质量比为1：1～4：0.5～20。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，硫酸酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包含吡啶、2-甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶中的一种或多种；所述有机溶剂和2-O-蔗糖脂肪酸酯的体积质量比为10～60mL：1g。
5.根据权利要求1或2或4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，硫酸酯化反应的温度为45～85℃，硫酸酯化反应的时间为2～4h。
6.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)和步骤3)中，无机碱水溶液独立的包含氢氧化钾水溶液和/或氢氧化钠水溶液；所述无机碱水溶液的体积浓度独立的为10～30％。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中，无机碱水溶液调节溶液的pH为8～11。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中，水解反应的温度为20～30℃，水解反应的时间为2～4h；所述过滤在0～30℃下进行。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中，溶剂包含水、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正丁醇中的至少两种，所述结晶的温度为0～30℃。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述2-O-蔗糖脂肪酸酯和步骤4)中溶剂的质量体积比为1g：5～7mL。
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