MXPA04009009A

MXPA04009009A - Pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina a.

Info

Publication number: MXPA04009009A
Application number: MXPA04009009A
Authority: MX
Inventors: Cincic Dominik
Original assignee: Pliva Istrazivacki Inst D O O
Priority date: 2002-03-18
Filing date: 2003-03-18
Publication date: 2005-06-17
Also published as: NO20044341L; IL163836A0; HRP20040858A2; TNSN04166A1; JP2005529082A; WO2003077830A3; CA2479211A1; EP1485393A2; WO2003077830A2; ES2331733T3; EP1485393B1; DE60328872D1; CN1642966A; RS82504A; IS7449A; AU2003215779A1; US7569549B2; BG108874A; US20040014951A1; ATE440104T1

Abstract

Pseudopolimorfos isoestructurales sustancialmente puros de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A que tienen la Formula I: en donde S es un solvente organico que es al menos parcialmente miscible con agua, x es 1, 1.25, 1.5 o 2, y es 0, 0.5 o 1, el pseudopolimorfo esta caracterizado por el grupo espacial monociclico P21 y los parametros de la celula elemental promedio comprenden: longitudes de ejes de cristal de a=15.5-17.0 A, b=15.5-17-0 A y c=17.5-19.5 A, y angulos entre los ejes de cristal de a=?=90¦ y ¦=106¦-112¦. Ademas, esta descripcion esta dirigida a proceso para la preparacion de los pseudopolimorfos isoestructurales sustancialmente puros de Formula I; a composiciones farmaceuticas que contienen pseudopilomorfos isoestructurales sustancialmente puros de Formula I; y a un metodo para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias, y enfermedades relacionadas con inflamacion mediante la administracion de una composicion farmaceutica que contiene los pseudopolimorfos isoestructurales sustancialmente puros de Formula I.

Description

PSEUDOPOLI ORFOS ISOESTRUCTURALES DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-meti!-9a-homoeritromici na A, a un proceso para la preparación de tales pseudopolimorfos, a formulaciones farmacéuticas que incorporan lo mismo y a métodos de uso de tales formulaciones en el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias, y enfermedades relacionadas con inflamación. Antecedentes de la Invención La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A es el primer y aún el único antibiótico macrólido semi-sintético de 15 miembros del grupo de azálidos de venta en el mercado [The Merck Index, 12th Ed. (1996), p. 157 (946)]. Tiene la fórmula La síntesis de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,517,359. Su espectro antibacteriano (J. Antimicrob. Chemother. , 1987, 19, 275), modo de acción (Antimicrob. Ag. Chemother., 1987, 31, 1939) y farmacología (J. Antimicrob. Chemother. 1993, 31. Suppl. E, 1-198) son bien conocidos. La 9-desoxo-9a-aza-9a-met¡l-9a-homoeritromic¡na A se presenta en forma amorfa, y en varias formas de cristal diferentes, caracterizada por diferentes disposiciones de los átomos en la red de cristal. La mayoría de las formas son cristalinas, sus células elementales (unitarias) de cristal contienen, además de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, diferentes números de moléculas en agua y/o moléculas en solvente (pseudopolimorfos). La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A amorfa, anhidra que tiene un punto de fusión de 113-115°C, se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,517,359. Puede obtenerse por evaporación del solvente a partir de una solución de cloroformo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda. No es cristalina sino más bien un producto amorfo, que se asemeja a una masa esponjosa sólida. Puede obtenerse un producto puro a escala de laboratorio, ya sea por cromatografía del producto final puro o por disolución del monohidrato o dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cristalina puro en un solvente orgánico, seguido por evaporación del solvente. Puede obtenerse así la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A pura anhidra, amorfa. El este procedimiento no es adecuado para la elaboración a gran escala . La preparación de varias formas cristalinas solvatadas e hidratadas, amorfas de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se han descrito en la literatura de la patente. Véase, por ejemplo, la U.S. 4,474,768; U.S. 6,245,903; EP 1 103 558; CN 1 093370; CN 1 161971; WO 99/58541; WO 00/32203; WO 01/00640; WO 02/09640; WO 02/10144; WO 02/15842; WO 02/10181 y WO 02/42315. Los materiales producidos así han sido objeto de varias desventajas incluyendo carencia de pureza, inestabilidad, higroscopicidad, y similares. El dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A no higroscópica se preparó anteriormente a mediados de los años 80's por neutralización de una solución ácida de 9-desoxo-9a-aza-9a-meti l-9a-homoeritromicina A en una mezcla de acetona-agua. Su estructura de cristal (monocristal) se evaluó con recristalización de éter, y se caracterizó por el grupo espacial ortorrómbico P ?1^2^. Los parámetros celulares unitarios, es decir los ejes de cristal a = 17.860 A, b = 16.889 A y c = 14.752 A, y los ángulos entre los ejes de cristal a = ß = ? = 90°, se publicaron en 1987 en la Junta de Químicos de Croacia (Book of Abstracts, Meeting of Chemists of Croatia, Feb. 19-20, 1987, p. 29). Después de esto, su estructura y preparación del cristal se describieron en detalle (J. Chem. Res. (S), 1988, 152, Ibid., minipublicación 1988, 1239; recibido el 4 de junio de 1987; Cambridge Crystallographic Data Base: (GEGJAD). Posteriormente, se describió en la Patente de los Estados Unidos No 6,268,489 el dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Esta patente describe la preparación del dihidrato por cristalización del tetrahidrofurano y hexano con la adición de agua. El producto formado así es cristalino y puede obtenerse a una escala comercial en forma pura. Su preparación sin embargo está sujeta a varias desventajas asociadas con el uso de solventes orgánicos tóxicos inmiscibles en agua y la necesidad de controlar cuidadosamente el secado de los mismos. Otras técnicas para preparar el dihidrato se han descrito en la literatura de patente, por ejemplo, en U.S. 5,869,629; EP 0 941 999; EP 1 103 558; HR P 921 491; WO 01/49697; y WO 01/87912. Varios de los procedimientos descritos implican la precipitación del dihidrato por recristalización de solventes miscibles en agua por la adición de agua. Los productos formados por estos y otros procesos descritos en la literatura sin embargo están sujetos a un número de desventajas distintas, que varían a partir de la necesidad de tratar materiales de 9-desoxo-9a-aza-9a-meti l-9a-homoeritromicina A farmacéuticamente puros para el rendimiento, pureza y homogeneidad de los productos mismos. En realidad, los productos formados por diversas técnicas del arte anterior incorporan diferentes cantidades de solventes combinados y adsorbidos y agua, impartiendo así características inconsistentes de estabilidad, pureza, liberación y potencia cuando se incorporan en formulaciones farmacéuticas. Está entre los objetos de la presente invención proporcionar una variedad de pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A nuevos de estructuras cristalinas predeterminadas y que, en virtud de tales estructuras, proporcionar más propiedades fáciles de predecir, consistentes en formulaciones farmacéuticas. Sumario de la Invención Esta invención se relaciona con pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, que tiene la fórmula I (H20),<S)» (Q en donde S es un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, x es 1 , 1.25, 1.5 ó 2, y es 0, 0.5 ó 1, siendo caracterizados por pseudopolimorfos por el grupo espacial monoclínico P 2 y un intervalo de parámetros de células elementales de longitudes de ejes de cristal de a = 15.5 - 17.0 A, b = 15.5 - 17.0 A y c = 17.5 - 19.5 A, y ángulos entre los ejes de cristal de a = ? = 90° y ß = 106 - 112o Los pseudopolimorfos isoestructurales de los mismos comprenden las entidades de cristales individuales como compuestos la-lm . en la Tabla 1 más adelante, cuyo empaquetamiento de cristal se ilustra en las Figuras 2 - 14 de los dibujos anexados. Como se ilustran, son compuestos que tienen empaquetamiento de cristal único con formación de canales discretos dentro de sus células elementales (véase Figura 15). Como una consecuencia de las moléculas de agua y/o solvente de formación de canales pueden ajustarse en sus cavidades y eliminarse con secado para proporcionar formas en estado sólido isoestructurales, es decir, los pseudopolimorfos de la invención, que tienen estructuras cristalinas únicas como se caracteriza por su grupo espacial monoclínico P2^ y las longitudes de sus ejes de cristal y ángulos intermedios de sus células elementales. Es de conocimiento del libro de texto que hidratos y/o solvatos en general, de cualquier compuesto, deben definirse como formas en estado sólido que deben tener agua de cristalización y/o moléculas de solvente en la unidad asimétrica de la célula elemental (unitaria) de cristal también de la parte compuesta del núcleo. Además, estas moléculas hidratadas y/o solvatadas deben encontrarse en relación estequiométrica con la parte compuesta del núcleo, y por lo tanto son claramente distinguibles de las moléculas adsorbidas de agua y/o solvente. La cristalografía de rayos X es el único método que deben emplearse como una caracterización analíticamente inequívoca y válida de tales hidratos y/o solventes. Diversos métodos térmicos (por ejemplo TGA o DSC) junto con determinaciones de contenido de agua y/o solvente (por ejemplo, determinaciones de contenido de agua de Karl Fischer o GC) pueden emplearse únicamente como un complemento para datos cristalográficos de rayos x, y pueden originar resultados falsos y especulativos. Adicionalmente, diversos datos de literatura demuestran que todavía una forma específica de hidrato y/o solvato puede cristalizarse en diferentes y distintas entidades de cristal, es decir, en pseudopolimorfos distintos. Como una ilustración un antibiótico conocido, nitrofuranotoina, cristaliza en dos formas distintas en estado sólido de monohidrato con exactamente el mismo contenido de agua (C8H6 405 · H20) pero con datos cristalográficos claramente distintos, a saber el monohidrato I cristaliza en el grupo espacial monoclínico P 2i/n mientras el monohidrato II cristaliza en el grupo espacial ortorrómbico P bca (E. W. Pienaar, M. Caira, A. P. Lotter, J. Crystallogr. Spectrosc. Res 23 (1993) 739-744; códigos de CSDB HAXBUD y HAXBUD01). Las formas en estado sólido isoestructurales, por ejemplo, pseudopolimorfos, pueden tener diagramas de difracción de polvo idénticos. Por lo tanto, la identificación definida e inequívoca de cualquiera de las formas en estado sólido isoestructurales, por ejemplo pseudopolimorfos, pueden y deben hacerse por difracción de rayos x de monocristales. De acuerdo con la presente invención, las estructuras cristalinas específicas de un grupo de pseudopolimorfos isoestructurales estables de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se han determinado, al menos uno de los cuales pseudopolimorfos poseen diversas propiedades superiores comparadas con las formas previamente descritas de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. En particular, un pseudopolimorfo de la presente invención, el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A isoestructural de fórmula general I, en donde x = 1, y = 0, posee diversas propiedades superiores comparadas con la forma actual comercialmente disponible de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, a saber el dihidrato referido anteriormente. De esta forma, el pseudopolimorfo puede, a diferencia del hidrato, ser de manera reproducible preparado bajo un amplio intervalo de condiciones preparativas. Segundo, puede prepararse directamente de la solución natural de la 9-desoxo-9a-aza-9a-met¡l-9a-homoeritromicina A cruda, o de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda misma, más bien que de cualquier material purificado de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Tercero, este nuevo pseudopolimorfo puede prepararse en alta pureza y calidad farmacéuticamente aceptable. • Cuarto, el nuevo pseudopolimorfo es una forma de flujo libre, estable con aire de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (basado en la disposición granulada de sus cristales pequeños, véase Figura 16). Quinto, el nuevo pseudopolimorfo tiene velocidades de disolución significativamente mejores en ambos medios ácido y neutro comparado con el dihidrato. Sexto, la velocidad de disolución intrínseca (IDR) del pseudopolimorfo es significativamente mayor que la velocidad de disolución del dihidrato. Séptimo, el nuevo pseudopolimorfo puede utilizarse en la preparación de una variedad de preparaciones farmacéuticas para aplicaciones inmediatas de liberación controlada y prolongada. Finalmente, debido a sus características de disolución superior este nuevo pseudopolimorfo, a diferencia del dihidrato u otras formas previamente conocidas de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, pueden utilizarse con buen resultado en la preparación de formulaciones farmacéuticas orales y locales, particularmente tópicas que actúan rápidamente. La presente invención además se refiere a un proceso para la preparación de los nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I, cuyo proceso comprende: (a) disolver un material de 9-desoxo-9a-aza-9a-meti l-9a-homoeritromicina A en (1) un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, (2) una mezcla de tales solventes orgánicos, (3) una mezcla del solvente orgánico y agua o (4) una mezcla de agua y al menos un ácido mineral u orgánico; (b) cristalizar el pseudopolimorfo isoestructural de la solución; (c) aislar el pseudopolimorfo isoestructural; y (d) transformar el pseudopolimorfo isoestructural a un pseudopolimorfo isoestructural estable de fórmula I en donde x=1 e y = 0.

Finalmente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden los nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-met¡l-9a-homoeritromicina A en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y otros excipientes, y a un método para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias, y enfermedades relacionadas con la inflamación en seres humanos o animales sometidos al mismo, que implica la administración de tales formulaciones farmacéuticas a sujetos que necesitan de tal tratamiento. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 es un diagrama de empaquetamiento de cristal del dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A actual comercialmente disponible (la estructura codificada GEGJAD, descrita en la base de datos de Cambridge Brystallographic); la figura 2 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto la: x=1 , y=0); la figura 3 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto Ib: S = metanol¡ x=1.25, y=1); la figura 4 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopoümorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto le: S = etanol; x=1, y = 0.5); la figura 5 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopoümorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- omoeritromicina A de la invención (compuesto Id: S = n-propanol; x=1, y = 0.5); la figura 6 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto le: S = isopropanol; x=1.5, y=0.5); la figura 7 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto If: S = n-butanol; x=1.5, y = 0.5); la figura 8 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto Ig: S = isobutanol ; x=1.25, y=0.5); la figura 9 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto Ih: S = 1.2-etanodiol; x=1, y = 0.5); la figura 10 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9- desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto li: S = 1 ,3-propanodiol; x = 1, y = 0.5); la figura 11 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- omoeritromicina A de la invención (compuesto Ij: S = glicerol; x = 1 , y = 0.5); la figura 12 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto Ik: S = glicerol; x=1.5, y = 0.5); la figura 13 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto II: S = acetona; x=1, y = 0.5); la figura 14 es un diagrama de empaquetamiento de cristal de un pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención (compuesto Im: S = dimetilsulfóxido (DMSO); x=1, y=0.5); la figura 15 es una ilustración de formación de canales dentro de la célula elemental del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de fórmula general I. la figura 16 es una SEM de la superficie del pseudopolimorfo isoestructural adicional de 9-desoxo-9a-aza- 9a-metil-9a-homoeritromic¡na A de Fórmula I (compuesto la: x = 1, y=0); la figura 17 es una representación gráfica que compara las velocidades de disolución del pseudopolimorfo de la invención y del dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, a pH 3 y 37°C; la figura 18 es una representación gráfica que compara las velocidades de disolución del pseudopolimorfo de la invención y del dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, a pH 6 y 37°C; la figura 19 es una representación gráfica que ilustra la estabilidad en estado sólido del pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom ici na A de Fórmula I (compuesto la: x=1, y=0) bajo varias condiciones de tensión (temperaturas de 30o-70°C, y humedades de 5-75% de RH). la figura 20 es una representación gráfica que ilustra el perfil del plasma del pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I (compuesto la: x = 1, y = 0) y dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina en ratas después per os administración (50 mg/kg, b.w.) la figura 21 es una representación gráfica que ilustra el perfil de la sangre total del pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom¡cina A de Fórmula I (compuesto la: x=1, y = 0) y dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina en ratas después per os administración (50 mg/kg, b.w.) la figura 22 es una representación gráfica que compara las velocidades de disolución del pseudopolimorfo Ik de la invención y el dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A conocido, a pH 6 y 37°C. Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la presente con referencia a los pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención, el término "sustancialmente puro" significa un pseudopolimorfo de Fórmula I caracterizado por el grupo espacial monoclínico P 2i y los parámetros promedio de la célula elemental identificados anteriormente, es decir al menos 90% puro. Para ser más específico, la frase "al menos 90% puro" se refiere a los pseudopolimorfos de la presente invención que contienen no más de 10% de otro compuesto, particularmente no más de 10% de alguna otra forma cristalina o amorfa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. De preferencia, el pseudopolimorfo "sustancialmente puro" de la presente invención es "esencialmente puro", es decir contiene 5% o menos de cualquier otro compuesto o alguna otra forma cristalina o amorfa de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A.

Además, como se utiliza en la presente, el término "material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A" utilizado en la etapa (a) del proceso para formar los pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A del mismo, se refiere a cualquier forma de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, incluyendo la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda o purificada o un solvato o hidrato del mismo, en ya sea la forma cristalina o amorfa; o la "solución natural" de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formada durante la última etapa de su síntesis (por ejemplo 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A ("9a-DeMet"), como uno de sus últimos intermediarios). Como se utiliza en la presente, el término "9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda" se desea incluir la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de cualquier pureza menos de pureza farmacéuticamente aceptable, incluyendo la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A obtenida antes de la purificación final de la misma. Como se utiliza en la presente, el término "soluciones naturales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A" se refiere a soluciones de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en agua o cualesquiera solventes orgánicos, o en mezclas de los mismos, utilizadas en la etapa final de preparación de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A de sus últimos intermediarios (por ejemplo de 9a-DeMet), antes del aislamiento de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda. La 9-desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A ("9a-DeMet") utilizada como material de partida en los métodos actualmente reclamados también se refiere en la técnica como 11 -aza-10-desoxo-1 O-dihidroeritromicina A (1 O-dihidro-10-desoxo-11 -azaeritromicina A) (US 4,328,334; J. Chem Res. (M) 1988, 1239). Es conocido y obtenible por ejemplo, por métodos convencionales (véase: US 4,328,334; J. Chem. Soc, Perkin Trans, I 1986, 1881). Solventes utilizados en las soluciones naturales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A pueden incluir agua, solventes clorados, por ejemplo haloalcanos que tienen uno o dos átomos de carbono tales como cloroformo o diclorometano; ésteres de ácido acético con un grupo alquilo inferior de C2-C4 tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de n-butilo; alcandés de C2-C4 monohídricos tales como isopropanol o 2-butanol; cetonas de (- -C4 tales como cetonas o isobutilcetona; o solventes aromático o aromáticos sustituidos tales como tolueno. 1. Preparación de los Pseudopolimorfos de la Invención Etapa (a) - Disolver el Material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Como se describió anteriormente, el material de 9- desoxo-9a-aza-9a-met¡l-9a-homoeritrom¡cina A se disuelve en la etapa (a) del proceso para la preparación de los pseudopolimorfos isoestructurales de la invención en (1) un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, (2) una mezcla de tales solventes orgánicos, (3) una mezcla del solvente orgánico y agua o (4) una mezcla de agua y al menos un ácido mineral u orgánico. Los solventes orgánicos que son útiles así incluyen alcanoles inferiores alifáticos de cadena lineal o de cadena ramificada tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, ter-butanol o alcohol alílico; cicloalcanoles, tales como ciclopentanol o ciclohexanol; arilalcanoles, tales como alcohol bencílico; dioles, tales como 1 ,2-etanodiol, 1 ,2-propanodiol, 1 ,3-propanodiol , 1,4-butanodiol o 2-buteno-1 ,4-diol; trioles, tales como glicerol; éteres, tales como éter dietílico, monoglima, diglima o 1,4-dioxano; cetonas, tales como acetona, 2-butanona; ésteres, tales como formato de metilo, formato de etilo, acetato de metilo, acetato de etilo o lactato de etilo; aminas, tales como N-metilmorfolina, amidas, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida; lactamas, tales como 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona; ureas, tales como ?,?,?',?'-tetrametilurea; nitrilos, tales como acetonitrilo o propionitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo; o sulfonas, tales como sulfolano.

Los ácidos minerales u orgánicos que pueden utilizarse para la acidificación empleados en la etapa (a) del proceso para la formación de los pseudopolimorfos de los mismos pueden comprender cualquier ácido común mineral u orgánico. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos clorhídrico, sulfúrico, sulfuroso, fosfórico, carbónico, fórmico, acético, propiónico, cítrico, tartárico, maleico, oxálico, cloroacético, benzoico, metanosulfónico o p-toluenosulfónico. La disolución del material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil- 9a-homoeritromicina A en la etapa (a) se llevó a cabo a temperaturas desde aproximadamente 0o a aproximadamente 100°C, de preferencia de aproximadamente 0o a aproximadamente 80°C y, muy deseablemente, a temperaturas desde aproximadamente 5o a aproximadamente 60°C. Etapa (b) - Cristalización de los Pseudopolimorfos Los nuevos pseudopolimorfos isoestructu rales de la invención son cristalizados a partir de la solución de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en la etapa (b) del proceso de los mismos por cualquier enfriamiento controlado y saturación isotérmica de la solución con agua hasta que se presenta una ligera turbidez de solución, o por neutralización de la solución ácida con una base común inorgánica u orgánica. Las bases inorgánicas que pueden utilizarse así incluyen bases comunes inorgánicas, tales como hidróxidos, óxidos o carbonatos de los Grupos I o II de La Tabla Períodos De Los Elementos, por ejemplo, bases de metal alcalino o de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de litio, sodio, potasio, bario, magnesio o calcio; óxido de sodio, magnesio o calcio; carbonato de sodio o potasio; soluciones de amoníaco. Bases orgánicas que son útiles así incluyen aminas orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina, piperidina, 3-metilpiridina, piperazina, trietanolamina o etilendiamina; o hidróxidos orgánicos cuaternarios, tales como hidróxido de tetrametil-, tetraetil- o tetrabutil-amonio. La cristalización puede llevarse a cabo con o sin germinación cristalina, es decir, por la adición de pequeñas cantidades de uno de los pseudopolimorfos de la presente invención, en cantidades desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0% con base en la cantidad del material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A inicial tratado . La cristalización, si se realiza por enfriamiento controlado, saturación isotérmica o neutralización de la solución ácida con base, se lleva a cabo a temperaturas desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 80°C, de preferencia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, y muy deseablemente a temperaturas desde aproximadamente 5°C a aproximadamente 25°C. La cristalización se completó en un período desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 7 días. Etapa (c) - Aislar los Pseudopolimorfos Isoestructurales Los pseudopolimorfos isoestructurales cristalinos de los mismos son aislados en la etapa (c) en una manera convencional, por ejemplo, por centrifugación, filtración o similares, operando bajo presiones reducidas, atmosféricas o elevadas. El pseudopolimorfo aislado se lavó luego en un solvente orgánico miscible en agua (tal como aquel descrito anteriormente) o en un solvente en mezcla con agua. El producto intermediario resultante se secó luego en una manera convencional, por ejemplo, por secado en lecho móvil, operando bajo presión atmosférica a temperaturas desde aproximadamente 20° a aproximadamente 120°C, o bajo presiones reducidas desde aproximadamente 2 a aproximadamente 80 kPa y a temperaturas desde aproximadamente 30°C a aproximadamente 120°C. (Etapa (d) - Transformar el Pseudopolimorfo I soestructural a un Pseudopolimorfo Isoestructural Estable de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I. en donde x=1 e v=0 Finalmente, la transformación del pseudopolimorfo isoestructural seco (o húmedo), cristalino de Fórmula I formada en la etapa (b) al pseudopolimorfo la (x=1, y = 0) se llevó a cabo por eliminación del solvente y el exceso de agua por liof ilización , o por secado bajo presiones reducidas desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 kPa o a presión atmosférica y temperaturas desde aproximadamente -100° a aproximadamente 120°C. El nuevo pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de fórmula general 1 en donde x=1, y=0, producido por el proceso de esta invención en al menos pureza sustancial, posee buena fluidez, estructura de cristal porosa (ver Figura 16) y excelentes características de estabilidad bajo condiciones de humedad variantes (ver Figura 19). Las propiedades mejoradas de ese pseudopolimorfo con relación al dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercialmente disponible, están más completamente descritas en los Ejemplos 25-27 más adelante. 2. Formulaciones de los Pseudopolimorf os de la Invención Los nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención pueden utilizarse en la preparación de formulaciones farmacéuticas rápidas de liberación controlada y prolongada, adecuadas para la administración oral, rectal, parenteral, transdérmica, bucal, nasal, sublingual, subcutánea o intravenosa. Tales formulaciones pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoarias en seres humanos y animales, así como otras condiciones tales como enfermedades inflamatorias. Las formulaciones son de preferencia administradas oralmente, en la forma de tabletas de liberación rápida o controlada, micropartículas, minitabletas, cápsulas y soluciones o suspensiones orales, o polvos para la preparación de las mismas. Además de los nuevos pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoer¡tromicina A de la presente invención como la substancia activa, las preparaciones orales pueden opcionalmente incluir varios portadores y excipientes farmacéuticos estándar, tales como aglomerantes, agentes de relleno, amortiguadores, lubricantes, deslizantes, desintegrantes, odorantes, edulcorantes, agentes tensioactivos y revestimientos. Algunos excipientes pueden tener múltiples papeles en las formulaciones, por ejemplo, actúan tanto como aglomerantes como desintegrantes. Ejemplos de desintegrantes farmacéuticamente aceptables para formulaciones orales útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, almidón, almidón pre-gelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, alginatos, resinas, agentes tensioactivos, composiciones efervescentes, silicatos de aluminio acuosos y polivinilpirrolidona reticulada.

Ejemplos de aglomerantes farmacéuticamente aceptables para formulaciones orales útiles en la presente incluyen, pero no están limitados a, acacia; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa; gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, tragacanto, resina de xantano, alginatos, silicato de magnesio y aluminio, polietilénglicol o bentonita. Ejemplos de agentes de relleno farmacéuticamente aceptables para formulaciones orales incluyen, pero no están limitados a, lactosa, anhidrolactosa, monohidrato lactosa, sucrosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (particularmente celulosa microcristalina), fosfato de dihidro-o anhidro-cálcico, carbonato de calcio y sulfato de calcio. Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables útiles en el tratamiento de la invención incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio, talco, polietilénglicol, polímeros de óxido de etileno, lauriisulfato de sodio, lauriisulfato de magnesio, oleato de sodio, estearilfumarato de sodio, DL-leucina y dióxido de silicio coloidal . Ejemplos de odorantes farmacéuticamente aceptables para las formulaciones orales incluyen, pero no están limitados a, aromas sintéticas y aceites aromáticos naturales tales como extractos de aceites, flores, frutas y combinaciones de los mismos. Aromas preferibles son vainilla y frutas, incluyendo plátano, manzana, cereza ácida, durazno y aromas similares. Su uso depende de muchos factores, siendo la más importante la aceptabilidad organoléptica para la población que se tomará las formulaciones farmacéuticas. Ejemplos de tintes farmacéuticamente aceptables para las formulaciones orales incluyen, pero no están limitados a, tintes sintéticos y naturales tales como dióxido de titanio, beta-caroteno y extractos de cáscara de toronja. Ejemplos de revestimientos farmacéuticamente aceptables para las formulaciones orales, típicamente utilizadas para facilitar la deglución, modifican las propiedades liberadas, mejoran la apariencia, y/o enmascarar el gusto de las formulaciones incluyen, pero no están limitados a, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y copolímeros de acrilato-metacrilato. Ejemplos adecuados de edulcorantes farmacéuticamente aceptables para las formulaciones orales incluyen, pero no están limitados a, aspartame, sacarina, sacarina sódica, ciclamato de sodio, xilitol, manitol, sorbitol, lactosa y sucrosa. Ejemplos adecuados de amortiguadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, ácido cítrico, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato sódico dibásico, óxido de magnesio, carbonato de calcio e hidróxido de magnesio. Ejemplos adecuados de agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, laurilsulfato de sodio y polisorbatos. Formulaciones de los pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención pueden también administrarse intravenosamente o de manera intraperitoneal, por infusión o inyección. Las dispersiones pueden también prepararse en un portador líquido o intermediario, tal como glicerina, polietilénglicoles líquidos, aceites de triacetina, y mezclas de los mismos. Para mejorar la estabilidad en almacenamiento, tales preparaciones pueden también contener un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos. Formulaciones farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión puede estar en la forma de una solución acuosa estéril, una dispersión o un polvo estéril que contiene el ingrediente activo, ajustado, si es necesario, para la preparación de tal solución estéril o dispersión adecuada para infusión o inyección. Esta puede opcionalmente encapsularse en liposomas. En todos los casos, la preparación final debe ser estéril, líquida y estable bajo producción y condiciones de almacenamiento.

El portador líquido o intermediario puede ser un solvente o un medio dispersivo líquido que contiene, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol o similares), aceites vegetales, ésteres de glicerina no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por generación de liposomas, administración de un tamaño de partícula adecuado en el caso de dispersiones, o por la adición de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse por la adición de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, o ácido sórbico. En muchos casos se recomiendan substancias isotónicas, por ejemplo azúcares, amortiguadores y cloruro de sodio para asegurar la presión osmótica similar a aquella de fluidos corporales, particular la sangre. La absorción prolongada de tales mezclas inyectables pueden lograrse por introducción de agentes retardadores de la absorción, tales como monoestearato de aluminio o gelatina. Pueden prepararse soluciones inyectables estériles al mezclar los pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina . A con un solvente apropiado y uno o más de los excipientes mencionados anteriormente, seguido por filtración estéril. En el caso de polvos estériles adecuados para uso en la preparación de soluciones inyectables estériles, métodos de preparación preferibles incluyen secar en vacío y liofilización, que proporciona mezclas pulverulentas de los pseudopolimorfos isoestructurales y excipientes deseados para preparación posterior de soluciones estériles. Los compuestos de la presente invención pueden también utilizarse para la preparación de formulaciones tópicas, que actúan localmente. Tales formulaciones pueden también contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como polímeros, aceites, portadores líquidos, agentes tensioactivos, amortiguadores, preservativos, estabilizadores, antioxidantes, humectadores, emolientes, colorantes y odorantes. Ejemplos de polímeros farmacéuticamente aceptables adecuados para tales formulaciones tópicas incluyen, pero no están limitados a, polímeros acrílicos, derivados de celulosa, tales como carboximetilcel ulosa sódica, meti Icelulosa o hidroxipropilcelulosa; polímeros naturales, tales como alginatos, tragacanto, pectina, xantano y citosan. Ejemplos de aceites adecuados farmacéuticamente aceptables que son útiles así incluyen pero no están limitados a, aceites minerales, aceites de silicio, ácidos grasos, alcoholes y glicoles. Ejemplos de potadores líquidos adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, agua, alcoholes o glicoles tales como etanol, isopropanol, propilenglicol, hexilenglicol, glicerol y polietilénglicol, o mezclas de los mismos en los cuales se disuelve o dispersa el pseudopolimorfo, opcionalmente con la adición de agentes tensioactivos no tóxicos amónicos, catiónicos o no iónicos, y amortiguadores inorgánicos u orgánicos. Ejemplos adecuados de preservativos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, varios agentes antibacterianos y antifúngicos tales como solventes, por ejemplo etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, clorobutanol, sales de amonio cuaternario, y parabenos (tales como parabeno, etilparabeno, propilparabeno, etc.). Ejemplos adecuados de estabilizadores farmacéuticamente aceptables y antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), tiourea, tocoferol y butilhidroxianisol. Ejemplos adecuados de humectadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, urea y polietilénglicol. Ejemplos adecuados de emolientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, aceites minerales, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. El uso de tintes y odorantes en formulaciones tópicas de la presente invención depende de muchos factores de los cuales el más importante es la aceptabilidad organoléptica para la población que sería utilizando las formulaciones farmacéuticas. La cantidad terapéuticamente aceptable de los pseudopolimorfos isoestructu rales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la presente invención administrada varía, dependiendo del compuesto seleccionado, el modo de administración, condiciones de tratamiento, edad y estatus del paciente o especie animal, y se somete a la decisión final del doctor, médico clínico o doctor veterinario que monitorea el curso del tratamiento. Dosis orales y parenterales adecuadas pueden variar dentro del intervalo desde aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg por kg de peso corporal por día, de preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal y de más preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día. Los pseudopolimorfos de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A pueden formularse en una forma de dosis unitaria que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 3000 mg, de preferencia de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg, y más deseablemente de aproximadamente 150 a aproximadamente 600 mg de la substancia activa por dosis unitaria.

EJEMPLOS Los pseudopolimorfos isoestructurales de la presente invención se prepararon como se describe en los Ejemplos 1-22 más adelante, utilizando 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en diversas purezas y formas cristalinas, incluyendo formas anhidras, hidratadas y solvatadas, como substratos inicialmente utilizados en la presente. Los diversos materiales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A utilizados así son comercialmente disponibles o preparados en la manera descrita en la técnica anterior, hasta el punto de que las condiciones en la presente podrían ser averiguadas. En los experimentos reportados en los ejemplos, los contenidos de los productos respectivos de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se analizaron por HPLC, y los contenidos de solvente residual se determinaron por GC. Se obtuvieron distribuciones y tamaños de partícula por el Método de Malvern. Se realizaron mediciones de TGA y DSC en instrumentos Perkin-Elmer, se realizaron exploraciones SEM en Jeol JFM-5800, y se realizaron experimentos de difracción en un difractómetro de rayos X monocristal Bruker-Nonius FR591 /KappaCCD y en un difractómetro de rayos X de polvo Philips X'PertPRO equipado con una cámara de humedad Antón Paar TTK-100 utilizada para recolección de datos no ambientales. Las estructuras de cristal de los diversos pseudopolimorfos producidos así están indicados en la Tabla 1 más adelante, y las condiciones empleadas en su preparación se dan en las Tablas 2 y 3. Formulaciones que contienen el nuevo pseudopolimorfo isoestructural de fórmula general I en donde x = 1, y = 0 de los Ejemplos 11 y 14 a 21 se describen en los Ejemplos 23 y 24, y datos comparativos que indican el potencial de biodisponibilidad consistente, y disolución superior y propiedades de estabilidad del nuevo pseudopolimorfo, con relación al producto comercial de dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se dan en los Ejemplos 25-26. Preparación De Los Pseudopolimorfos Ejemplo 1 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula II (S = acetona, x = 1, y = 0.5) Por Precipitación de Acetona/Agua (Método A) El intermediario de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina (9a-DeMet), obtenido por el método A de US 4, 328,334, se hizo reaccionar con ácido fórmico (1.8-2.5 moles/moles de 9a-DeMet) y formalina (1-1.5 moles de formaldehído/moles 9a-DeMet) en acetona (4-8 l/kg del material 9a-DeMet). La mezcla se calentó a su punto de ebullición (aproximadamente 56°C) y se agitó a esa temperatura durante 4 horas.

La mezcla de reacción se enfrió por lo tanto y se agregó al mismo carbón activado. Después de agitar la mezcla se filtró, y el carbón restante en el filtro se lavó con acetona (0.5-2.0 l/kg del substrato 9a-DeMet). La solución de acetona combinada (tanto el filtrado como el lavado) luego se agregó al agua (10-20 l/kg del 9a-DeMet). Se precipitaron parcialmente así los cristales producto. La mezcla resultante se alcalizó en etapas con hidróxido de sodio al 10% a un pH de 9.8, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado fue un pseudopolimorfo isoestructural, cristalino de Fórmula I (II: S = acetona, x = 1 e y = 0.5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución de acetona acuosa (10% V/V) y se secó a temperatura ambiente bajo presión atmosférica hasta un peso constante. De esta forma se preparó un mínimo de 0.7 moles del pseudopolimorfo isoestructural. Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se caracterizó el pseudopolimorfo isoestructural, identificado como el compuesto II en la Tabla 1 más adelante. Las condiciones específicas utilizadas en la preparación de ese pseudopolimorfo se resumen en la Tabla 2. Ejemplo 2 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula le (S = iso- propanol, x = 1.5, y = 0.5) Por Precipitación De „ Isopropanol/Agua (Método A) La solución natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formada como se describe en el Ejemplo 1 de 9a-DeMet (1 mol), ácido fórmico (1.8-2.5 moles/moles 9a-DeMet) y formalina (1-1.5 moles de formaldehído/moles 9a-DeMet) se agregó a isopropanol (4-8 l/kg del material 9a-DeMet). La mezcla se trató en la misma forma como se describió en el Ejemplo 1, es decir se calentó a su punto de ebullición y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego y se agregó al mismo carbón activado. Después de la agitación se filtró la mezcla, y el carbón restante se lavó en el filtro con isopropanol (0.5-2.0 l/kg del substrato 9a-DeMet). La solución de isopropanol combinada (tanto el filtrado como el lavado) se agregó luego al agua (10-20 l/kg del 9a-De et). Se precipitaron así los cristales producto. La mezcla resultante se alcalizó en etapas con hidróxido de sodio al 10% a un pH de 9.8, y luego se agitó a temperatura ambiente durante otras 2 horas. El precipitado fue un pseudopolimorfo isoestructural , cristalino de Fórmula le, en la forma de un solvato de isopropanol (S = isopropanol, x = 1.5 e y = 0.5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución de isopropanol acuoso (10% V/V) y se secó hasta un peso constante a una temperatura de 70°C a 80°C, bajo una presión reducida de 5 a 5 kPa. Se preparó de esta forma un mínimo de 0.7 moles del pseudopolimorfo isoestructural le. Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se caracterizó el pseudopolimorfo isoestructural, como se identifica en la Tabla 1. Las condiciones específicas utilizadas en la preparación se describen en la Tabla 2. Ejemplo 3 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula Id (S = n- propanol, x = 1, y = 0.5) Por Precipitación De n- Propanol/Agua (Método B) La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda (5 g), que tiene un contenido de agua de 5.7 % en mol, se disolvió con agitación en 20 mi de n-propanol y se calentó a una temperatura de 40°C a 50°C. La solución se trató con carbón activado, se filtró y se enfrió a una temperatura de 35°C en un periodo de 2 horas. La mezcla se germinó con 0.25 g del pseudopolimorfo isoestructural de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-/70/77oer/'fro/77/c/na A de la Fórmula le (S = n-propanol, x = 1, e y = 0.5), y se enfrió a 0°C durante un período de 24 horas. El precipitado formado así fue el pseudopolimorfo isoestructural cristalino en la forma del solvato n-propanol. El precipitado se filtró, se lavó con n-propanol frío y se secó hasta un peso constante bajo presión reducida de 6 a 8 kPa y a una temperatura de 40°C. Se produjeron de esta forma 2.6 g del pseudopolimorfo isoestructural le caracterizado como se identifica en la Tabla 1. Las condiciones utilizadas en la preparación se describen en la Tabla 2. Ejemplo 4 Preparación de Pseudopolimorf o de Fórmula Ig (S = isobutanol, x = 1.25, y = 0.5) Por Precipitación De Isobutanol/Agua (Método C) La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromici na A amorfa (5 g), que tiene un contenido de agua de 3.8 % en mol, se disolvió en 15 mi de isobutanol y se calentó a una temperatura de 40CC. A esa temperatura, se agregó gradualmente agua a la solución con agitación hasta que se formó una turbidez ligera. La solución se enfrió luego gradualmente a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó reposar a esta temperatura sin agitación durante otras 18 horas. El precipitado resultante fue un pseudopolimorfo isoestructural, cristalino de Fórmula Ig, en la forma de un solvato de isobutanol (S = isobutanol, x = 1.25 e y = 0.5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución acuosa fría de isobutanol (10% V/V) y se secó hasta un peso constante bajo presión atmosférica y a temperatura ambiente. 2.2 g del pseudopolimorfo Ig se preparó así. Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se identificó la estructura de cristal caracterizada en la Tabla 1. Las condiciones de la técnica preparativa se describen en la Tabla 2. Ejemplo 5 Preparación de Pseudopolimorfo de Fórmula le (S = Etanol, x = 1 , y = 0.5) Por Precipitación De Etanol/Agua (Método D) El dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (5 g; pureza: USP 25) se disolvió en 35 mi de etanol al 96%. La solución agitada se calentó a una temperatura de 30°C a 40°C, y se agregó posteriormente en forma gradual, durante un período de 2 horas, hasta 70 mi de agua a 40°C bajo germinación con 50 mg del pseudopolimorfo isoestructural de Fórmula la en el cual x = 1 e y = 0. La mezcla se enfrió luego gradualmente a 5°C durante un período de 24 horas, con formación de un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con 96% de etanol frío, y se secó hasta un peso constante bajo presión atmosférica y a una temperatura de 0°C a 10°C. Se obtuvieron 2.0 g del pseudopolimorfo 1c. Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se identificó el pseudopolimorfo isoestructural le caracterizado en la Tabla 1. Los parámetros de la técnica de preparación se describen en la Tabla 2. Ejemplos 6-9: Preparación de los Pseudopolimorfos de Fórmulas Ij (S = Glicerol, x = 1, y = 0.5), Ik (S = Glicerol, x = 1.5, y = 0.5), Ib (S = etanol, x = 1.25, y = 1), e Im (S = DMSO, x = 1, y = 0.5) Análogos a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3-5, se prepararon pseudopoli morfos isoestructurales cristalinos de Fórmula I en la forma de los solvatos de glicerol Ij (S = glicerol, x = 1 e y = 0.5) y Ik (S = glicerol, x = 1.5 e y = 0.5), el solvato de metanol Ib (S = metanol, x = 1.25 e y = 1), y el sulfóxido de dimetilo (DMSO) solvato Im (S = DMSO, x = 1 e y = 0.5). Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se caracterizaron los pseudopolimorfos respectivos Ij, Ik, Ib e Im como se identifican en la Tabla 1. Las condiciones preparativas se describen en la Tabla 2. Ejemplo 10: Preparación de los Pseudopolimorfos de Fórmulas Ih (S = 1 ,2-Etanodiol, x = 1, y = 0.5) por Precipitación De 1,2- Etanodiol (Método E) 60 mi de una solución natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom¡cina A en acetato de etilo, preparado como se describió en WO 01/00640, se diluyeron con otros 40 mi de acetato de etilo. La mezcla resultante se alcalizó en etapas con una solución de NaOH al 10% hasta un pH de 9.8, y se separaron las capas. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución de cloruro de sodio saturado y se trató con carbón activado. La mezcla se filtró luego, y el carbón restante en el filtro se lavó con acetato de etilo (5 mi). Se agregó a la solución de acetato de etilo combinado (tanto el filtrado como el lavado), 30 mi de 1 ,2-etanodiol. El acetato de etilo se destiló luego a presión atmosférica. El residuo después de la destilación se enfrió lentamente de 90°C a 0°C durante un período de 30 horas. El precipitado resultante fue un pseudopolimorfo isoestructural cristalino de Fórmula Ih, en la forma de un solvato de 1 ,2-etanodiol (S = 1 ,2-etanodiol, x = 1 e y = 0.5). El precipitado se filtró, se lavó con una solución acuosa fría de 1 , 2-etanodiol (10% V/V) y se secó hasta un peso constante bajo presión atmosférica y a una temperatura de 0°C a 10°C. Se prepararon así 3.4 g del pseudopolimorfo. Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se caracterizó el pseudopolimorfo isoestructural Ih, como se indica en la Tabla 1, Las condiciones preparativas se resumen en la Tabla 2. Ejemplo 11: Conversión del Pseudopolimorfo II (S = Acetona, x = 1, y = 0.5) A Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) Una solución de diclorometano natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, preparada utilizando el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,474,768, se convirtió a un pseudopolimorfo isoestructural cristalino de Fórmula II (S = acetona, x = 1 e y = 0.5) utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 10 y 5 anteriores, por métodos E y D. El precipitado formado así se filtró y se lavó con una solución de acetona acuosa (10% V/V). Después de secado bajo una presión reducida de 2 a 5 kPa y a una temperatura de 70°C a 80°C, se obtuvieron 0.6 moles de pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) (pureza: USP 25). La estructura de cristal de pseudopolimorfo la se caracterizó como se identifica en la Tabla 1. Las condiciones empleadas se resumen en la Tabla 2. Ejemplos 12-13: Preparación de los Pseudopolimorfos de Fórmulas If (S = n-Butanol, x = 1.5, y = 0.5) e li (S = 1 ,3-Propanodiol, x = 1, y = 0.5) Una solución de cloroformo natural de 9-desoxo-9a-aza- 9a-metil-9a-homoeritromicina A, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 4,517,359, se convirtió al pseudopolimorfo If (S = n-butanol, x = 1.5, e y = 0.5). Una solución de acetato de butilo natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 99/58541, se convirtió al pseudopolimorfo li (S = 1,3-propanodiol, x = 1 e y = 0.5). Los pseudopolimorfos se prepararon por analogía a los procedimientos descritos en los Ejemplos 3, 5, 10 y 11, por métodos E y B así como también E y D. Después del análisis de difracción de rayos x monocristal, se caracterizaron los pseudopolimorfos If e li, como se indica en la Tabla 1. Las condiciones utilizadas se resumen en la Tabla 2. Ejemplo 14: Conversión del Pseudopolimorfo II (S = Acetona, x = 1, y = 0.5) al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) El pseudopolimorfo II (S = acetona, x = 1, y = 0.5), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1, se secó hasta un peso constante bajo una presión reducida de 0.1 kPa y a una temperatura de 50°C. El pseudopolimorfo resultante se caracterizó como Fórmula la (x = 1 e y = 0, Tabla 1). El rendimiento fue cuantitativo; pureza: de acuerdo con USP 25. Ejemplo 5: Conversión del Pseudopolimorfo le (S = Etanol, x = 1, y = 0.5) al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) El pseudopolimorfo le (S = etanol, x = 1, y = 0.5), preparado como se describe en el Ejemplo 5, se secó hasta un peso constante bajo una presión reducida de 2 kPa y a una temperatura de 80°C. El pseudopolimorfo la obtenido fue idéntico en forma y en rendimiento a aquel preparado en el Ejemplo 14. Ejemplo 16: Conversión del Pseudopolimorfo Ib (S = Metanol, x = 1.25, y = 1) al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) El pseudopolimorfo cristalino Ib (S = metanol, x = 1.25 e y = 1), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 8, se seco hasta un peso constante bajo una presión reducida de 2 kPa y a una temperatura de 80°C. El pseudopolimorfo la resultante, se caracteriza en la Tabla 1, fue idéntico en forma y rendimiento a aquel obtenido en el Ejemplo 14. Ejemplo 17: Conversión del Pseudopolimorfo Id (S = n-Propanol, x = 1, V = 0.5) al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) El pseudopolimorfo cristalino Id (S = n-propanol, x = 1 e y = 0.5), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 3, se secó hasta un peso constante bajo una presión reducida de 13 Pa y a una temperatura de 80°C. El rendimiento y pureza del pseudopolimorfo la (x = 1 e y = 0) producido de esta forma fueron idénticos a aquellos del Ejemplo 14. Ejemplo 18: Conversión del Pseudopolimorfo le (S = iso-Propanol, x = 1.5, y = 0.5) al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) El pseudopolimorfo cristalino le (S = isopropanol, x = 1.5 e y = 0.5), obtenido de acuerdo con el Ejemplo 2, se sometió a sublimación bajo una presión reducida de 1 Pa y a temperatura de -95°C hasta que se produjo un producto de peso constante. El rendimiento y pureza del pseudopolimorfo la (x = 1 e y = 0) fueron idénticos a aquellos del Ejemplo 14. Ejemplo 19: Conversión de la 9-Desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A Cruda al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) La 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda comercial (100 g) se suspendió en 500 mi de agua y se acidificó en etapas a temperatura ambiente durante un período de 105 minutos a un pH de 5.2 utilizando ácido clorhídrico al 10%. La solución resultante se agregó luego en gotas durante aproximadamente 35 minutos a 1360 mi de aproximadamente 3% de acetona (formada al agregar 1320 mi de agua a 40 mi de acetona) a temperatura ambiente. A esta solución, se agregó en gotas 10% de una solución de hidróxido de sodio durante 55 minutos a temperatura ambiente, hasta que se obtuvo un pH de 9.8. La mezcla se calentó luego a 40°C, se agitó a esa temperatura durante 120 minutos y luego se enfrió a 30°C. El precipitado fue un pseudopolimorfo isoestructural cristalino II (S = acetona, x = 1, y = 0.5). El precipitado se filtró, y se lavó dos veces con 30 mi de una solución de acetona al 10%. Se obtuvieron de esta forma 234.1 g de pseudopolimorfo II húmedo (S = acetona, x = 1, y = 0.5) que, después del secado hasta un peso constante a 55°C bajo un vacío de 2.0 kPa, produjo 93.5 g del pseudopolimorfo isoestructural la (x = 1 e y = 0) de pureza USP 25 (Lote 1). Repitiendo este procedimiento dos veces (Lotes 2 y 3) dio el pseudopolimorfo la (x = 1 e y = 0) en rendimientos de 92.5 g (Lote 2) y 93.8 g (Lote 3). Pureza USP 25. Ejemplo 20: Conversión de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A Cruda al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) La 9-desoxo-9a-aza-9a-met¡l-9a-homoeritrom¡cina A cruda comercial (40 g) se suspendió en 200 mi de agua y se acidificó en etapas a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos a un pH de 5.5. La solución resultante se agregó en gotas a 600 mi de una solución de acetona al 10% (formada al agregar 60 mi de acetona a 540 mi de agua) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se agregó en gotas una solución de carbonato de potasio al 10% a temperatura ambiente durante un período de 80 minutos, hasta que se alcanzó un pH de 9.8, germinando simultáneamente con 0.8 g del pseudopolimorfo II (S = acetona, x = 1 e y = 0.5). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron dos veces con 20 mi de una solución de acetona al 10% y se secaron hasta un peso constante bajo vacío a 2.0 kPa y a una temperatura de 75°C. Se obtuvieron de esta forma 37.5 g del pseudopolimorfo isoestructural la (x = 1 e y = 0). Ejemplo 21 : Conversión de Pseudopolimorfo II (S = Acetona, x = 1 e y = 0.5) al Pseudopolimorfo la (x = 1, y = 0) 40 g del pseudopolimorfo isoestructural II (S = acetona, x = 1 e y = 0.5) se suspendieron en 200 mi de agua y se acidificó con ácido acético al 10% a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos a un pH de 5.5 hasta que se disolvió el pseudopolimorfo II. La solución resultante se agregó en gotas a 600 mi de una solución de acetona al 10% (formada al agregar 60 mi de acetona a 540 mi de' agua) a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta solución se agregó en gotas una solución de hidróxido de sodio al 10% a temperatura ambiente durante 80 minutos hasta que se alcanzó un pH de 9.8, simultáneamente germinando con 0.4 g del pseudopolimorfo isoestructural II (S = acetona, x = 1, y = 0.5). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. Los cristales resultantes se filtraron, se lavaron dos veces con 20 mi de una solución de acetona al 10% y se secaron hasta un peso constante bajo un vacío de 2.0 kPa a 55°C. Se obtuvieron de esta forma 35.5 g del pseudopolimorfo isoestructural la (x = 1 e y = 0). Ejemplo 22: Reprecipitación del Pseudopolimorfo Im (S = DMSO, x = 1 e y = 0.5). 2.0 g del pseudopolimorfo isoestructural Im (S = DMSO, x = 1 e y = 0.5), obtenidos como se describe en el Ejemplo 9, se disolvieron en 10 mi de DMSO a una temperatura de 50°C. Se agregó en gotas agua a la solución a esa temperatura hasta que se volvió ligeramente turbia. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente durante un período de dos horas, y se mantuvo a esta temperatura durante otras 72 horas. El pseudopolimorfo isoestructural cristalino precipitado Im (S = DMSO, x = 1 e y = 0.5) se filtró, se lavó con agua fría y se secó hasta un peso constante a presión atmosférica y una temperatura de 25°C. Se obtuvieron de esta forma 1.1 g del pseudopolimorfo recristalizado Im (S = DMSO, x = 1, y = 0.5).

TABLA 1 : DATOS CRISTALOGRÁFICOS ESENCIALES DE PSEUDOPOLIMORFOS ISOESTRUCTURALES DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A DE LA INVENCIÓN ' Los datos entre paréntesis indican la variación estadística del último dígito del parámetro reportado, por ejemplo, el intervalo del eje a cristalino del Compuesto l a fue de 16.363 a 16.373 1 a y d son 90° en cada caso.

TABLA 1 (Continuación) 3 GEGJAD Codificado en la Base de Datos Cristalográfica de Cambridge; Grupo espacial ortorrómbico ?2? 2? 2i. o TABLA 2 : CONDICIONES PARA LA PREPARACIÓN DE PSEUDOPOLIMORFOS ISOESTRUCTURALES DE 9-DESOXO-9A-AZA-9A-METIL-9A-HOMOERITROMICINA A DE LA INVENCIÓN 1 . 9a-DeMet = 9-Desoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina A TABLA 3: FORMACIÓN DE PSEUDOPOLIMORFO la ISOESTRUCTURAL DE 9-DESOXO-9A-AZA-9 A-METI L-9 A- HOMOERITROMICINA A (x = 1, y = 0) Pseudopolimorfo II (S=Acetona, x=1, y=0.5) preparado de 9-desoxo-9a-aza-9a- metil-9a-homoer¡tromicina A cruda y solvato húmedo seco in situ Pseudopolimorfo II (S=Acetona, x=1 , y=0.5) cristalizado utilizando técnicas de germinación cristalina Formulaciones de los Pseudopolimorfos Ejemplo 23: Formulaciones de Tableta Se prepararon formulaciones de pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A al granular pseudopolimorfo isoestructural (97%) de los Ejemplos 11 y 14-21 (x = 1 e y=0 con almidón, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica por técnicas de granulación estándar.

Los granulados secos se homogeneizaron con estearato de magnesio, y se comprimieron en tabletas utilizando máquinas de compresión estándar. Los núcleos de la tableta se revistieron con un revestimiento de hidroxipropil metilceluiosa (HPMC). Las cantidades de ingredientes para tabletas de 150, 200, 250, 300, 500 y 600 mg se dan en la Tabla 4. Tabla 4: FORMULACIONES EN TABLETA DE PSEUDOPOLIMORFO DE MONOHIDRATO DE 9-DESOXO-9A- AZA-9A-METIL-9A- HOMOERITROMICINA A (x = 1 , y=0) Ejemplo 24: Formulaciones Tópicas Agua, co-solventes (glicerol, polietilénglicol), preservativos (metil y propilparabeno), estabilizador y polímero gelificante son homogeneizados por técnica estándar para formar una fase acuosa.

El pseudopolimorfo isoestructu ral la (x = 1 e y = 0) se agregó a una fase acuosa y se dispersó/disolvió. Componentes aceitosos (tales como parafina liquida y alcohol cetílico), con la adición del emulsificador, se condensaron, y después que se enfriaron, se mezclaron con la fase acuosa previamente preparada. La homogeneización final se llevó a cabo bajo presión reducida. Puede agregarse odorante a la última fase, es decir, gel homogéneo, y opcionalmente puede ajustarse su pH. Una formulación que contiene pseudopolimorfo típico preparado de esta forma se da en la Tabla 5. TABLA 5 FORMULACIÓN TÓPICA QUE CONTIENE PSEUDOPOLIMORFO la ISOESTRUCTURAL DE 9-DESOXO- 9A-AZA-9A-METIL-9A-HOMOERITROMICI N A A Componente Dosis (mg/g) Rol 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- 100 substancia activa homoeritromicina A ¡soestructural la (x=1,y=0) Glicerol 100.00 co-solvente Isopropanol 400.00 co-solvente PEG 60.00 co-solvente Carbómero 15.00 polímero geliflcante Ácido cítrico qs ajustador del pH Polisorbato 40 10.00 emulsificador Metilparabeno 0.70 preservativo Propilparabeno 0.30 preservativo EDTA Disódica 0.5 estabilizador Parafina líquida 25.00 componente aceitoso Alcohol cetílico 25.00 componente aceitoso Odorante es Agua hasta 1 g En estas mezclas, puede utilizarse un amplio intervalo de concentraciones de los pseudopolimorfos isoestructurales de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A; también pueden incorporarse un preservativo en la preparación dependiendo de la forma de dosificación (es decir, una sola dosis o varias dosis). Propiedades Superiores del Pseudopolimorfo Isoestructu ral de la Invención Ejemplo 25: Perfiles de Disolución del Nuevo Pseudopolimorfo de la Invención vs. Dihidrato Comercial de 9-desoxo-9a-aza-9a- metil-9a-homoeritromicina A Para comparar el comportamiento in vitro del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención con el producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial, se han determinado perfiles de disolución a pH 3 y pH 6, a 37°C. Para comparación, se utilizaron 3 lotes de pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 19 anterior. Los perfiles de disolución comparativos se determinaron por el Método 2 de USP, PharmaTest Dissolution Tester, PTW Sil; se midió el contenido de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelto por HPLC. Los datos obtenidos de esta forma se establecen en la Tabla 6 más adelante, y se delinean en las Figuras 17 y 18. TABLA 6 POR CIENTO DE PSEU DOPOLI MORFO la DE 9-DESOXO-9A- AZA-9A-METIL-9A-HOMOERITROMICIN A A Y PRODUCTO DIHIDRATO DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a- HOMOERITROMICINA A DISUELTO Además de los datos anteriores, las velocidades de disolución intrínseca (IDR's) para el nuevo pseudopolimorfo de la invención y el dihidrato comercial, a pH 3 y pH 6 y 37°C, se determinaron por el Probador de Disolución Intrínseco, Tipo Van Kel. La IDR para el nuevo pseudopolimorfo fue de aproximadamente 2.5-2.8 mg min"1crrf 2, aproximadamente 40 a 50% superior de la IDR de la técnica anterior del dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (aproximadamente 1.8 mg min"1cm 2). Ejemplo 26: Comparación de los Perfiles de Disolución de Tres Lotes del Nuevo Pseudopolimorfo de la Invención y Dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Comercial Para además valorar los datos de la Tabla 6, se calcularon factores de similitud (f2) de acuerdo con el método descrito en Note for Guidance on the Investigaron of Bioavailability and Bioequivalence (EMEA, Diciembre de 1998, Londres) para los perfiles de disolución de las dos especies (pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A y dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial). Un factor de similitud (f2) de entre 50 y 100 sugiere que dos perfiles de disolución comparados son similares y sugiere que tengan biodisponibilidad similar. Por otro parte, los valores f2 debajo de 50 indican diferencias significativas en dos perfiles de disolución y por lo tanto en su biodisponibilidad relativa. Una comparación de los valores f2 calculados para los pares respectivos de los tres lotes del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x=1, y = 0) preparado de acuerdo con el Ejemplo 19 se dan en la Tabla 7. También dado es una comparación de los valores f2 para cada lote del Ejemplo 19 como se compara con el producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial. TABLA 7: FACTORES DE SIMILITUD CALCULADA PARA EL PSEUDOPOLIMORFO LA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL- 9a-HOMOERITROMICINA A DEL EJEMPLO 19 Y EL PRODUCTO DIHIDRATO DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a- M ETI L-9a- HOMOERITROMICINA A COMERCIAL De acuerdo con la Tabla 7, los Lotes 1, 2 y 3 del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x=1, y=0) del Ejemplo 19 tiene perfiles de disolución similares (y por lo tanto biodisponibilidad), mientras que los perfiles de disolución del dihidrato con relación a cada lote del nuevo pseudopolimorfo de la invención son diferentes (y por lo tanto la biodisponibilidad se esperaría que significativamente difieran). Dando estas propiedades, se esperaría que los pseudopolimorfos de la ¡nvención tendrían características de liberación superior, consistentes, particularmente con respecto a las formulaciones de liberación inmediata o controlada. Ejemplo 27: Estabilidad en Estado Sólido Del Nuevo Pseudopolimorfo la De La Invención La estabilidad en estado sólido del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x = 1, y = 0) se determinó al medir el diagrama de difracción de polvo de rayos x en estado sólido para este material en cuatro diferentes humedades relativas en por ciento (% RH) que varían de 5% RH a 75% RH, y en cinco diferentes temperaturas, que incrementan de 30°C a 75°C utilizando un difractómetro de rayos X de polvo Philips X'PertPRO equipado con una cámara de humedad Antón Paar TTK-100 utilizada para recolección de datos no ambientales. Los resultados se muestran en la Figura 19. Como se ilustra, no ocurren transiciones en fase, es decir, no hay interconversión del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A (x=1, y = 0) para ninguna otra forma, ya sea que la temperatura aumenta o la humedad relativa aumenta. Ejemplo 28: Perfiles Farmacocinéticos In Vivo del Nuevo Pseudopolimorfo la De La Invención vs. el Dihidrato de 9- desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Comercial Para comparar el comportamiento in vivo del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención con el producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial, se han determinado las curvas de tiempo de concentración de plasma y sangre total en ratas después de la administración per os a una concentración de 50 mg/kg de peso corporal. Se estudiaron 32 animales utilizando un experimento de diseño experimental de cruce. Se utilizó un análisis no divisional para determinar las concentraciones de los materiales respectivos en sangre total y plasma como una función del tiempo. Los datos obtenidos así se establecen en las Figuras 20 y 21. Los parámetros farmacocinéticos para el pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención y el producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial en la sangre total y en plasma en ratas después de la dosis per os de 50 mg/kg de peso corporal se establecen en la Tabla 8 a continuación. TABLA 8 PARÁMETROS FARMACOCINETICOS IN VIVO PARA EL PSEUDOPOLIMORFO la DE 9-DESOXO-9A-A2A-9A-METIL-9A-HOMOERITROMICINA A Y EL PRODUCTO DIHIDRATO DE 9-DESOXO-9A-AZA-9A-METI L-9A-HOMOERITROMICIN A A COMERCIAL Como sé indica en la Tabla 8, se observaron concentraciones superiores del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención comparadas con el producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial de sangre total y plasma después de la administración per os en ratas. La diferencia de concentración más grande entre los dos productos de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se observó después de 2 horas (Tmáx). Se observaron particularmente valores de AUC mayores para el pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A durante las primeras 12 horas después de la administración. El valor de AUC calculado para las primeras 0-12 horas, AUC(0.12), es sorprendentemente de aproximadamente 20% mayor para el pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A con relación al producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial tanto en sangre total como en plasma. Estos resultados sugieren absorción más rápida, biodisponibilidad superior y distribución más rápida del pseudopolimorfo la de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en células y/o tejidos con relación al producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial. Ejemplo 29: Perfiles de Disolución Del Nuevo Pseudopolimorfo Ik (S = glicerol; x = 1.5, y = 0.5) De La Invención vs El Dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A Comercial Para comparar el comportamiento in vitro del pseudopolimorfo Ik de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de la invención con el producto dihidrato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A comercial, se han determinado perfiles de disolución a pH 6, a 37°C. Para comparación, se utilizó el pseudopolimorfo Ik de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A del Ejemplo 6 anterior. Los perfiles de disolución comparativos se determinaron por el Método 2 de USP, PharmaTest Dissolution Tester, PTW SU; el contenido de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelta se midió por HPLC. Los datos obtenidos así se establecen en la Tabla 9 a continuación, y se delinean en la Figura 22. TABLA 9 POR CIENTO DE POLIMORFO Ik DE 9-DESOXO-9A-AZA-9A-METIL-9A-HOMOERITROMICINA A Y PRODUCTO DIHIDRATO DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A COMERCIAL Tiempo Dihidrato de 9-desoxo-9a-aza- Pseudopolimorfo Ik de 9- 9a-metil-9a-homoeritromicina A desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- Comercial homoeritromicina A (Ejemplo 6) Minutos pH 6 (37°C) pH 6 (37"C) 5 14.5 99.8 10 27.3 99.9 20 44.2 97.1 45 69.1 97.6

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, que tiene la Fórmula I en donde S es un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, x es 1, 1.25, 1.5 ó 2, y es 0, 0.5 ó 1 , el pseudopolimorfo se caracteriza por el grupo espacial monoclínico P 2^ y los parámetros de células elementales promedio comprenden: longitudes de ejes de cristal de a = 15.5 - 17.0 A, b = 15.5 - 17.0 A y c = 17.5 - 19.5 A, y ángulos entre los ejes de cristal de a = ? = 90° y ß = 106° - 112o; cuyo proceso está caracterizado porque comprende: (a) disolver un material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en (1) un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, (2) una mezcla de tales solventes orgánicos, (3) una mezcla del solvente orgánico y agua o (4) una mezcla de agua y al menos un ácido mineral u orgánico; (b) cristalizar el pseudopolimorfo isoestructural de la solución ; (c) aislar el pseudopolimorfo isoestructural; y (d) transformar el pseudopolimorfo isoestructural de
Fórmula I a un pseudopolimorfo isoestructural estable de Fórmula I en donde x=1 e y = 0. 2. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom¡c¡na A disuelto en la etapa (a) es (i) una 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cristalina, si está en forma cruda o purifica, (ii) una 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A amorfa, si está en forma cruda o purificada, (¡ii) solvatos o hidratos de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, si están en forma cruda o purificada, o (iv) una solución natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formada durante la etapa final de sus síntesis de cualquiera de sus últimos intermediarios.
3. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el material de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A utilizado para preparar pseudopoiimorfos novedosos, disueltos en la etapa (a) es una 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A cruda en cualquiera de sus formas conocidas y que tiene menos de la pureza farmacéuticamente aceptable.
4. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque la solución natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A utilizada para preparar pseudopoiimorfos novedosos, disueltos en la etapa (a) es una solución de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, formada en la solución natural durante la etapa final de sus síntesis, de cualquiera de sus últimos intermediarios.
5. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la solución natural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A utilizada para preparar pseudopoiimorfos novedosos, disueltos en la etapa (a) es una solución de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, formada en la solución natural durante la etapa final de sus síntesis, de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A como su último intermediario.
6. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelta en la etapa (a) está en la forma de una dispersión de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A y el intermediario de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A en la solución natural utilizada en la etapa final de la síntesis de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromic¡na A cruda.
7. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente en la solución natural se selecciona del grupo que consiste de uno o más haloalcanos que tienen 1 ó 2 átomos de carbono, ásteres de ácido acético con un grupo alquilo inferior de C2-C4, alcandés de C2-C4 monohídricos, cetonas de C-i-C4, compuestos aromáticos o aromáticos sustituidos, o una mezcla de los mismos.
8. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelta en la etapa (a) es la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A amorfa; una forma anhidra cristalina, monohidrato, dihidrato o solvato de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A; o un pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I.
9. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A disuelta en la etapa (2) es de pureza farmacéuticamente aceptable.
10. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C.
11. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico en el cual la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se disuelve en la etapa (a) es uno o más alcanones, cicloalcanoles, arilalcanoles, dioles, trioles, éteres, cetonas, ésteres, amidas, ureas, nitrilos, sulfóxidos o sulfonas inferiores alifáticás de cadena lineal o ramificada; una o más aminas o lactamas heterocíclicas; o mezclas de los mismos.
12. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se cristaliza en la etapa (b) por enfriamiento controlado de la solución que contiene la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritrom icina A a temperaturas desde aproximadamente 80°C a aproximadamente -10°C.
13. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se cristaliza en la etapa (b) en forma isotérmica a una temperatura desde aproximadamente 25°C a aproximadamente 60°C, reposando o mezclando la solución formada en la etapa (a) en un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, en las condiciones isotérmicas.
14. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se cristaliza en la etapa (b) en forma isotérmica a una temperatura desde aproximadamente 25°C a aproximadamente 60°C, saturando la solución formada en la etapa (a) en un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible en agua, con agua hasta que se vuelve la solución ligeramente turbia.
15. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A se cristaliza en la etapa (b) neutralizando la solución ácida acuosa de la 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formada en la etapa (a), a temperaturas desde aproximadamente 80°C a aproximadamente -10°C.
16. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo isoestructural de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I se agrega a la solución en la etapa (b) en una cantidad desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 % en peso, con base en la cantidad del material de partida 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, para cristalización germinal del pseudopolimorfo isoestructural en el mismo.
17. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A de Fórmula I se aisla en la etapa (c) por: (i) separar el pseudopolimorfo de la solución formada en la etapa (a); (ii) lavar el producto resultante con solventes (1), (2) o (3) utilizados en la etapa (a), a temperaturas desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C; y (iii) secar el producto lavado bajo presión atmosférica a temperaturas desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 120°C, o bajo presiones reducidas desde aproximadamente 2 kPa a aproximadamente 80 kPa.
18. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de Fórmula I se transforma en la etapa (d) al pseudopolimorfo isoestructural estable de Fórmula la en donde x = 1 e y = 0 al liofilizar o secar adicionalmente el pseudopolimorfo a presión atmosférica o a presiones reducidas desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 80 kPa y temperaturas desde aproximadamente -100°C a aproximadamente 120°C.
19. El proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el pseudopolimorfo de Fórmula I (la: x=1, y=0) formado en la etapa (d) se caracteriza por un grupo espacial monoclínico ?2 , que tiene parámetros de células elementales a una temperatura de 22°C de a = 16.368(5) A, b = 16.301(3) A, c = 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°.
20. El pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro, caracterizado porque tiene la Fórmula I preparado por el proceso tal y como se describe en la reivindicación 1.
21. El pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro, que tiene la Fórmula la, preparado por el proceso tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado por un grupo espacial monoclínico y que tiene parámetros de células elementales promedio a una temperatura de 22°C de a = 16.368(5) A, b = 16.301 (3) A, c = 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°.
22. Un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, caracterizado porque tiene la Fórmula I en donde S es un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible con agua, x es 1 , 1.25, 1.5 ó 2, y es 0, 0.5 ó 1 , el pseudopolimorfo se caracteriza por el grupo espacial monoclínico P 2? y los parámetros de células elementales promedio de longitudes de ejes de cristal de a = 15.5 - 17.0 A, b = 15.5 - 17.0 A y c = 17.5 - 19.5 A, y ángulos entre los ejes de cristal de a = ? = 90° y ß = 106° - 112°.
23. El pseudopolimorfo isoestructu ral sustancialmente puro tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado porque se selecciona del grupo de pseudopolimorfos (la) - (lm) establecidos más adelante, en donde x, y y S en la Fórmula I, y los parámetros de células elementales promedio, es decir, longitudes de ejes de cristal a, b y c y los ángulos a, ß y ? entre los ejes de cristal, de las estructuras de cristal, son: (la) x = 1 , y = 0 y, a 22°C: a = 16.368(5) A, b = 16.301(3) Á, c = 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°; (Ib) x = 1.25, y = 1 (S = MeOH) y, a 22°C: a = 16.546(3) A, b = 16.185(6) A, c = 18.511(7) A, a = ? = 90°, y P = 110.53(3)°; (le) x - 1 , y = 0.5 (S = EtOH) y, a -173°C a = 16.1400(10) A, b = 16.1530(10) A, c = 18.2640(10) A, a = y = 90°, y ß = 109.590(10)°; (Id) x = 1 , y = 0.5 (S = n-PrOH) y, a 22°C: a = 16.32(2) A, b = 16.344(16) A, c = 18.610(18) A, a = ? = 90°, y ß = 108.88(9)°; x = 1.5, y = 0.5 (S = i-PrOH) y, a 22°C: a = 16.29410(10) A, b = 16.24440(10) A, c = 18.80600(10) A, a = ? = 90°, y ß = 108.5701(3)°; (if) x = 1.5, y = 0.5 (S = n-BuOH) y, a -173°C: a = 16.1580(10) A, b = 16.0190(10) A, c = 18.4570(10) A, a = ? = 90°, y ß = 108.866(10)°; x = 1.25, y = 0.5 (S = = i-BuOH) y, a 22°C: a = 16.166(8) A, b = 16.123(4) A, c = 18.591(14) A, a = ? = 90°, y ß = 107.68(14)°; x = 1, y = 0.5 (S = 1 ,2-etanodiol) y, a 22°C a = 16.232(15) A, b = 16.213(10) A, c = 18.531 (9) A, a = ? = 90°, y ß = 109.63(3)°; x = 1 , y = 0.5 (S = 1 ,3-propanod¡ol) y, a 22°C a = 16.001(6) A, b = 16.21(2) A, c = 18.497(11 ) A, a = ? = 90°, y ß = 109.20(6)°; x = 1 , y = 0.5 (S = glicerol) y, a 22°C: a = 16.200(4) A, b = 16.253(13) A, c = 18.613(10) A, a = ? = 90°, y ß = 109.30(5)°; x = 1.5, y = 0.5 (S = glicerol) y, a 22°C: a = 16.303(6) A, b = 16.304(4) A, c = 18.725(13) A, a = ? = 90°, y ß = 108.968(15)°; (i") x = 1.5, y = 0.5 (S = acetona) y, a 22°C: a = 16.370(6) A, b = 16.235(7) A, c = 18.538(7) A, a = ? = 90°, y ß = 109.09(3)°; (lm) ? = 1 , y = 0.5 (S = DMSO) y, a 22°C: a = 16.349(3) A, b = 16.304(3) A, c = 18.401 (3) A, a = ? = 90°, y ß = 108.948(12)°.
24. El pseudopolimorfo isoestructural sustancial mente puro tal y como se describe en la reivindicación 22, que posee los parámetros estructurales: x = 1 , y = 0, y está caracterizado por el grupo espacial monoclínico ?2t y los parámetros de células elementales, es decir, longitudes de ejes de cristal a, b y c y ángulos a, ß y ? entre los ejes de cristal, a una temperatura de 22°C, de a = 16.368(5) A, b = 16.301 (3) A, c = 18.408(5) A, a = y = 90°, y ß = 110.04(2)°.
25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A, caracterizado porque tiene la Fórmula I en donde S es un solvente orgánico que es al menos parcialmente miscible con agua, x es 1 , 1.25, 1.5 ó 2, y es 0, 0.5 ó 1 , el pseudopolimorfo se caracteriza por el grupo espacial monoclínico P 2i y los parámetros de células elementales promedio de longitudes de ejes de cristal de a = 15.5 - 17.0 A, b = 15.5 - 17.0 A y c = 17.5 - 19.5 A, y ángulos entre los ejes de cristal de a = ? = 90° y ß = 106° - 112°, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
26. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el pseudopol imorfo isoestructural sustancialmente puro que tiene la Fórmula I, se selecciona del grupo de pseudopolimorfos (la) - (Im) establecidos más adelante, en donde x, y y S en la Fórmula I, y los parámetros de células elementales promedio, es decir, longitudes de ejes de cristal a, b y c y los ángulos a, ß y ? entre los ejes de cristal, de las estructuras de cristal, son: (la) x = 1 , y = 0 y, a 22°C: a = 16.368(5) A, b = 16.301 (3) A, c = 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°; (Ib) x - 1.25, y = 1 (S = MeOH) y, a 22°C: a = 16.546(3) A, b = 16 185(6) A, c = 18.511 (7) A, a = ? = 90°, y ß = 110.53(3)°; (le) x = 1, y = 0.5 (S = EtOH) y, a -173°C a = 16.1400(10) A, b = 16.1530(10) A, c = 18 2640(10) A, ß = 109.590(10)°; X = 1 , y = 0.5 (S = n -PrOH) y, a 22°C: a = 16.32(2) A, b = 16.344(16) A, c = 18.610(18) A, a = Y = 90°, y ß = 108.88(9)°; x = 1.5, y = 0.5 (S = ¡-PrOH) y, a 22°C: a = 16.29410(10) A, b = 16.24440(10) A, c = 18.80600(10) A, a = ? = 90°, y ß = 108.5701 (3)°; (lf) x = 1.5, y = 0.5 (S = n-BuOH) y, a -173°C a = 16.1580(10) A, b = 16.0190(10) A, c - 18.4570(10) A, a = ? = 90°, y ß = 108.866(10)°; x = 1.25, y = 0.5 (S = = ¡-BuOH) y, a 22°C: a = 16.166(8) A, b = 16.123(4) A, c = 18.591(14) A, a = ? = 90°, y ß = 107.68(14)°; (lh) ? = 1, y = 0.5 (S = 1 ,2-etanodiol) y, a 22°C: a = 16.232(15) A, b = 16.213(10) A, c = 18.531(9) A, a = ? = 90°, y ß = 109.63(3)°; (l¡) x = 1, y = 0.5 (S = 1 , 3-propanodiol) y, a 22°C a = 16.001(6) A, b = 16.21 (2) A, c = 18.497(11 ) A, a = ? = 90°, y ß = 109.20(6)°; (lj) x = 1, y = 0.5 (S = glicerol) y, a 22°C: a = 16.200(4) A, b = 16.253(13) A, c = 18.613(10) A, a = ? = 90°, y ß = 109.30(5)°; (lk) x = 1.5, y = 0.5 (S = glicerol) y, a 22°C: a = 16.303(6) A, b = 16.304(4) A, c = 18.725(13) A, a = ? = 90°, y ß = 108.968(15)°; (II) ? = 1.5, y = 0.5 (S = acetona) y, a 22°C: a = 16.370(6) A, b = 16.235(7) Á, c = 18.538(7) A, a = ? = 90°, y ß = 109.09(3)°; (lm) x = 1 , y = 0.5 (S = DMSO) y, a 22°C: a = 16.349(3) A, b = 16.304(3) A, c = 18.401(3) A, a = y = 90°, y P = 108.948(12)°.
27. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 25, caracterizada porque el pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro posee los parámetros estructurales: x = 1 , y = 0, y está caracterizado por el grupo espacial monoclínico P2i y los parámetros de células elementales, es decir, longitudes de ejes de cristal a, b y c y ángulos a, ß y ? entre los ejes de cristal, a una temperatura de 22°C, de a = 16.368(5) A, b = 16.301 (3) A, c = 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°.
28. Un método para el tratamiento de infecciones bacterianas o protozoarias, y enfermedades relacionadas con la inflamación en seres humanos o animales sometidos al mismo, caracterizado porque comprende la administración a un ser humano o un animal que necesitan de tal tratamiento, la composición farmacéutica que contiene el pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro de 9-desoxo-9a-aza-9a-met¡l-9a-homoeritrom¡cina A que tiene la Fórmula I como se estable en la reivindicación 25.
29. El método tal y como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque el pseudopolimorfo isoestructural sustancialmente puro que tiene la Fórmula I, se selecciona del grupo de pseudopolimorfos (la) - (Im) establecidos más adelante, en donde x, y y S en la Fórmula I, y los parámetros de células elementales promedio, es decir, longitudes de ejes de cristal a, b y c y los ángulos a, ß y ? entre los ejes de cristal, de las estructuras de cristal, son: (la) x = 1 , y = 0 y, a 22°C: a = 16.368(5) A, b = 16.301 (3) A, c = 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°; ? = .25, y = 1 (S = MeOH) y, a 22°C; a = 16.546(3) A, b = 16.185(6) A, c = 18.511(7) A, a = ? = 90°, y ß = 110.53(3)°; x = 1 , y = 0.5 (S = EtOH) y, a - 173°C: a = 16.1400(10) A, b = 16.1530(10) A, c = 18.2640(10) A, a = ? = 90°, y ß = 109.590(10)°; x = 1 , y = 0.5 (S = n-PrOH) y, a 22°C: a = 16.32(2) A, b = 16.344(16) A, c = 18.610(18) A, a = ? = 90°, y ß = 108.88(9)°; x = 1.5, y = 0.5 (S = ¡-PrOH) y, a 22°C a = 16.29410(10) A, b = 16.24440(10) A, c = 18.80600(10) A, ß = 108.5701(3)°; (lf) ? = 1.5, y = 0.5 (S = n-BuOH) y, a -173°C: a = 16.1580(10) A, b = 16.0190(10) A, c = 18.4570(10) A, a = ? = 90°, y ß = 108.866(10)°; (lg) x = 1.25, y = 0.5 (S = ¡-BuOH) y, a 22°C: a = 16.166(8) A, b = 16.123(4) A, c = 18.591 (14) A, a = ? = 90°, y P = 107.68(14)°; (Ih) x = 1, y = 0.5 (S = 1 ,2-etanodiol) y, a 22°C a = 16.232(15) A, b = 16.213(10) A, c = 18.531(9) A, a = ? = 90°, y ß = 109.63(3)°; (li) x = 1, y = 0.5 (S = 1 ,3-propanodiol) y, a 22 a = 16.001(6) A, b = 16.21 (2) A, c = 18.497(11) A, a = ? = 90°, y ß = 109.20(6)°; (lj) ? = 1, y = 0.5 (S = glicerol) y, a 22°C: a = 16.200(4) A, b = 16.253(13) A, c = 18.613(10) A, a = ? = 90°, y ß = 109.30(5)°; (lk) x = 1.5, y = 0.5 (S = glicerol) y, a 22°C: a = 16.303(6) A, b = 16.304(4) A, c = 18.725(13) A, a = ? = 90°, y ß = 108.968(15)°; (II) x = 1.5, y = 0.5 (S = acetona) y, a 22°C: a = 16.370(6) A, b = 16.235(7) A, c = 18.538(7) A, a = ? = 90°, y p = 109.09(3)°; (Im) x = 1, y = 0.5 (S = DMSO) y, a 22°C: a = 16.349(3) A, b = 16.304(3) A, c = 18.401 (3) A, ß = 108.948(12)°.
30. El método tal y como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porqué el pseudopolimorfo isoestructu ral sustancialmente puro posee los parámetros estructurales: x = 1 , y = 0, y está caracterizado por el grupo espacial monoclínico P2T y los parámetros de células elementales, es decir, longitudes de ejes de cristal a, b y c y ángulos a, ß y ? entre los ejes de cristal, a una temperatura de 22°C, de a = 16.368(5) A, b = 16.301(3) A, c - 18.408(5) A, a = ? = 90°, y ß = 110.04(2)°.