Procédé pour préparer des dioxydes de benzothiazine Cette invention concerne la préparation de dioxydes de benzothiazine nouveaux et utiles, à savoir une nou velle série de 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamides et de 1,1-dioxydes de 3,4- dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxamides, qui sont intéressants pour leurs propriétés chimiothérapeu- tiques.
Diverses tentatives avaient été faites par de nom breux chercheurs dans le domaine de la chimie organi que médicinale, pour obtenir des agents anti-inflamma toires nouveaux et utiles. Pour la plupart, ces efforts mettaient en jeu la synthèse et l'essai de diverses hor mones stéroïdales telles que les corticostéroïdes.
Cepen- dant, dans la recherche pour avoir des agents anti- inflammatoires encore plus nouveaux et meilleurs, on sait peu de choses en ce qui concerne l'effet des agents non stéroïdaux dans ce domaine, bien qu'ils soient inté ressants puisqu'ils n'auront obligatoirement pas les ef fets secondaires stéroïdaux fâcheux.
On a à présent constaté que divers nouveaux 1,1- dioxydes de 2H-1,2-benzothiazines, c'est-à-dire des non- stéroïdes, sont, d'une façon surprenante, extrêmement utiles quand ils sont employés dans le domaine de la thérapeutique médicinale comme agents anti-inflamma toires.
Les nouveaux composés sont les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazines de formule
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et leurs sels de bases avec des cations pharmaceutique- ment acceptables, où X et Y sont choisis parmi l'hydro gène, le fluor, le chlore, le brome, les groupements nitro, alcoyle et alcoxy ayant de un à cinq atomes de carbone et le groupement trifluorométhyle ;
R est un radical 1- pipéridine, -N(CH3)R2 ou -NHR2, où R2 est de l'hydro gène ou un groupement alcoyle ayant d'un à huit atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à six atomes de car bone, cycloalcoyle ayant jusqu'à huit atomes de car bone, phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de car bone dans la fraction alcoyle, nitrophényle, naphtyle, phényle, pyridyle, pipéridinyle, 3-méthyl-2-pyridyle, 4- méthyl-2-pyridyle, 5-méthyl-2-pyridyle, 6-méthyl-2-pyr- idyle, 4,6-diméthyl-2-pyridyle, 5-chloro-2-pyridyle, 5- bromo-2-pyridyle, 5-nitro-2-pyridyle, 3-hydroxy-2-pyr- idyle,
5 - carboxamido - 2 - pyridyle, 2 - pyrazinyle, 2 - pyr - imidyle, 4,5-diméthyl-2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 5-mé- thyl-3-pyridazinyle, 6-méthoxy-3-pyridazinyle, 1-phényl- 3-pyrazolonyle, 2-thiazolyle, 4-méthyl-2-thiazolyle, 4,5- diméthyl-2-thiazolyle, 4-phényl-2-thiazolyle, 5-bromo-2- thiazolyle, 3-isothiazolyle, 2-benzothiazolyle, 6-méthyl-2- benzothiazolyle, 4-chloro-2-benzothiazolyle,
6-bromo-2- benzothiazolyle, 5-chloro-2-benzoxazolyle, 1,3,4-thia- diazolyle, 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, 6-phényl-1,2,4-tri- azolyle, 1,2,4-triazinyle, 7-indiazolyle, ou phényle mono- et disubstitué où chaque substituant est un halogène, le groupement hydroxy, un groupement alcoxy ou thioalc- oxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, trifluorométhyle, acé tyle, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle ;
R3 est de l'hy drogène, un groupement alcoyle ayant d'un à six atomes de carbone, alcényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, ou phénylalcoyle ayant jusqu'à trois atomes de carbone dans la fraction alcoyle. Ces nouveaux compo sés sont utiles pour soulager les effets douloureux pro voqués par des divers états anti-inflammatoires.
Des composés particulièrement intéressants à cet égard sont les composés dans lesquels X et Y sont l'hy drogène, R est -NHR2 où R2 est un élément choisi dans le groupe composé des groupements phényle, nitrophé- nyle, pyridyle, 6-méthyl-2-pyridyle, 2-pyrazinyle, 2-pyr- imidyle, 2 - thiazolyle, 4,5 - diméthyl - 2 - thiazolyle, 3 - iso- thiazolyle, 2-benzothiazolyle, 7-indiazolyle et des grou pements phényle mono- et di-substitués, où chaque subs tituant est un halogène, le groupement hydroxy,
un grou pement alcoxy ou thioalcoxy ayant jusqu'à trois atomes de carbone, un groupement alcoyle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone, le groupement trifluorométhyle, acé tyle, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle ; R3 est un groupement alcoyle ayant d'un à six atomes de carbone.
Des composés inclus dans cette invention comprennent les composés suivants: 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-mé- thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide, 1,1-di- oxyde de 3'-chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxanilide, 1,1-dioxyde de 2'-méth- oxy- 3,4 -dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxanilide, 1,1-dioxyde 3'-trifluoro-3,4-dihydro-2-mé- thyl-4-oxo-2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxanilide; 1,1-di- oxyde de N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1,1-dioxyde de N-(2- pyridyl) - 3,4 - dihydro - 2 - méthyl - 4- oxo-2H=1,2-benzothi- azine-3-carboxamide, 1,1-dioxyde de N-(6-méthyl-2-pyr- idyl) - 3,4 - dihydro - 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox- amide, 1,1-dioxyde de 2', 4' - dichloro-3,
4-dihydro-2-mé- thyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxanilide, 1,1-di- oxyde de 4'-bromo-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-1,2- benzothiazine-4-carboxanilide, 1,1-dioxyde de 2'-chloro- 3,4 - dihydro - 2-méthyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-car- boxanilide et 1,1-dioxyde de 4'-méthyl-sulfonyl-3,4-di- hydro - 2- méthyl- 3 - oxo - 2H-1,
2-benzothiazine-4-carbox- anilide. On doit comprendre que beaucoup de ces com posés existent sous la forme énolique (c'est-à-dire ils sont tautomères et ils peuvent être 4-hydroxy ou 3-hy- droxy, suivant le cas).
Les esters carboxylate de départ (I11 et IV) (R est OR,) sont utilisés pour la préparation des carboxamides mentionnés ci-dessus, via la voie d'ammonolyse classi que utilisant les amines appropriées. Des esters préférés, pour une utilisation à cet égard, comprennent les carb- oxylates où X et Y sont tous deux l'hydrogène, R est OR, où Ri est un groupement alcoyle ayant d'un à douze atomes de carbone, et R3 est un élément choisi dans le groupe composé de l'hydrogène et des groupe ments alcoyle ayant d'un à six atomes de carbone, tels que, par exemple, le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-mé- thyl - 4 - oxo - 2H-1,
2-benzothiazine-3-carboxylate de mé thyle, et le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-4-carboxylate d'éthyle. (Ces com posés possèdent également une activité anti-inflamma toire.) Selon l'invention, le procédé pour préparer les nou veaux composés est caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester correspondant substitué de formule dans lesquelles Ri est un radical alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de C ou phénylalcoyle ayant jusqu'à 3 atomes de C dans la partie alcoyle,
avec au moins un équiva lent molaire de pipéridine ou d'une amine de formule R2NH2 ou R2(CH3)NH et, si désiré, on transforme un composé obtenu en son sel.
Le procédé de l'invention met donc en jeu la ré action d'un carbalcoxy ester du type mentionné ci- dessus avec une base amine appropriée, par exemple dans un milieu solvant organique inerte pour la réaction, de ce fait la réaction désirée d'ammonolyse s'effectue. La réaction est en général menée par mélange des deux composants, dans ledit système solvant, à une tempéra ture proche de la température ambiante ou bien à la température ambiante, et en mettant ensuite au reflux le système résultant pendant un laps de temps égal à envi ron une demi-heure à quatre heures.
Bien qu'il soit seulement nécessaire que ces deux réactifs soient pré sents en quantités sensiblement équimolaires afin d'ef fectuer la réaction, un léger excès de l'un ou l'autre des
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composés (et de préférence du composé base amine qui est le plus facilement disponible), n'est pas nuisible ici et il peut même servir à déplacer la réaction d'ammono- lyse jusqu'à achèvement.
Des solvants organiques pré férés inertes pour la réaction, pour une utilisation dans la réaction d'ammonolyse, comprennent les N,N-dialcoyl- alcanamides inférieurs tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc., ainsi que les solvants aro matiques hydrocarbonés tels que le benzène, le xylène, etc. Dans certains cas où on emploie un ester d'alcoyle inférieur comme corps de départ, et dans le cas où les deux réactifs sont mutuellement miscibles, il peut même être souhaitable, ou au moins possible, de mener la réaction en l'absence de solvant.
Dans tous les cas, on peut constater qu'il est très utile et habituellement ap proprié de chasser le sous-produit alcool volatil au fur et à mesure qu'il se forme dans la réaction, et on déplace de ce fait l'équilibre d'ammonolyse jusqu'à achèvement. Parmi les nombreux esters 1,1-dioxyde 3,4-dihydro-4- oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylates et 1,1-dioxyde 3,4 - dihydro - 3 - oxo- 2H-1,2-benzothiazine-4-carboxylates pouvant être utilisés comme substrats dans la réaction d'ammonolyse, on trouve les esters de méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, isoamyle, n-hexyle, 2-éthylhexyle et n-octyle.
Après fin de la réaction, le carboxamide final désiré est en général isolé, de la façon la plus appro priée, du mélange réactionnel en chassant le sous-produit alcool, comme préalablement mentionné, jusqu'à ce que la température des vapeurs volatiles du solvant alcool dans la fraction de tête de distillation soit égale, à quel ques degrés centigrades près, à la température du mélange réactionnel dans le ballon (c'est-à-dire le distillat). A ce moment, le distillat résultant est refroidi jusqu'à la température ambiante et le produit précipite ensuite du distillat.
Les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-4-carboxylates, utilisés comme cela est décrit ci- dessus en tant que produits de départ pour préparer les 4-carboxamides correspondants, peuvent eux-mêmes être préparés au moyen d'une réaction d'alcoolyse par tant de certains 4-carboxanilides décrits précédemment. Par exemple, un 4-carboxanilide approprié, tel qu'un 1,1-dioxyde de 2'-chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-4-carboxanilide, peut être mis au re flux dans de l'alcool pour former l'ester correspondant dudit alcool, avec des rendements aussi élevés que 90 % ou davantage.
Ceci est en général réalisé en chauffant le carboxanilide, comme mentionné ci-dessus, avec un excès dudit alcool, de préférence un alcanol inférieur contenant jusqu'à 6-8 atomes de carbone, à une tem pérature qui est comprise dans l'intervalle allant d'envi ron 500 C au point de reflux du mélange réactionnel solvant alcoolique. Bien que le temps ne soit habituel lement pas un facteur critique dans cette réaction, une période égale à au moins environ une heure est consi dérée comme souhaitable, mais cela dépendra naturel lement de la température réactionnelle plus ou moins basse ou élevée employée.
Il va de soi que des tempéra tures réactionnelles plus proches du point de reflux né cessiteront en général toujours moins de temps que des températures plus faibles dans la réaction afin d'effec tuer le même taux de conversion pour donner l'ester désiré. Des carboxanilides préférés, en tant que corps de départ pour une utilisation de la réaction compren nent en général ceux qui ont des substituants halogénés en position ortho sur la fraction phényle, tels que les substituants 2'-chlore, 2'-brome, etc.
Les 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxylates, utilisés comme produits de dé part pour former les 3-carboxamides correspondants, peuvent être préparés par une synthèse facile à deux étapes, en partant de corps chimiques que l'on peut ob tenir facilement.
Par exemple, dans le cas du 1,1-di- oxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxylate de méthyle et des composés cor respondants, ces produits sont préparés en traitant sim plement un ester d'acide 3-oxo-1,2-benzothiazoline-2- acétique connu [Chemische Berichte, vol. 30, p.
1267 (1897)], par un alcoxyde de métal alcalin, tel que le méthoxyde de sodium, dans un solvant organique po laire, tel que le méthyl-sulfoxyde ou le diméthylform- amide, de ce fait une réaction de réarrangement a lieu et il se forme le 1,1- dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxylate correspondant lors de l'acidification qui suit. L'alcoylation de ce dernier corps, au moyen d'un halogénure d'alcoyle tel que l'iodure de méthyle en présence d'une base, donne alors l'ester 3- carboxylate désiré, ayant le groupement substituant exigé situé en position 2 de la molécule.
Les bases chimiques qui peuvent être utilisées comme réactifs pour préparer les sels pharmaceutiquement ac ceptables de ces dernières sont celles qui forment des sels non toxiques avec les nombreux 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine et les 1,1-di- oxydes de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine aci des décrits ici, tels que, par exemple, le 1,1-dioxyde de N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide. Ces sels particuliers de bases non toxiques ont une nature telle que leurs cations sont dits être pratiquement non toxiques par nature, dans un grand domaine de doses administrées.
Des exem ples de ces cations comprennent les cations du sodium, potassium, calcium et magnésium, etc. Ces sels peuvent être facilement préparés en traitant simplement les 1,1- dioxydes de 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazines mention nés ci-dessus par une solution aqueuse de la base phar- maceutiquement acceptable désirée, c'est-à-dire les oxy des, hydroxydes, carbonates ou bicarbonates qui con tiennent des cations pharmaceutiquement acceptables, et ensuite en évaporant la solution résultante à sec, de pré férence sous pression réduite.
D'une autre façon, ils peuvent être également préparés en mélangeant des so lutions alcanoliques inférieures desdits composés acides et de l'alcoxyde de métal alcalin désiré, et ensuite en évaporant ladite solution résultante de la même manière que précédemment. Dans l'un ou l'autre cas, on doit employer des quantités stoechiométriques des réactifs afin d'assurer que la réaction est complète, avec pour conséquence des rendements maximaux du produit pur désiré.
Il va de soi que les sels de tous ces composés avec des bases pharmaceutiquement non acceptables peuvent êrte formés aussi bien, et bien que ces sels du dernier type ne soient pas utiles thérapeutiquement par eux-mêmes, ils peuvent être utilisés comme intermédiai res à la fois pour la protection des sels pharmaceutique- ment acceptables décrits ci-dessus, et pour la purifica tion basique des composés de la présente invention eux- mêmes.
Comme on l'a indiqué précédemment, les 1,1-dioxy- des - 3,4 - dihydro - 3 - oxo - 2H-1,2-benzothiazine-4-carbox- amides (formule II) et les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-4- oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides (formule I) sont facilement adaptés à une utilisation thérapeutique comme agents anti-inflammatoires,
en particulier en vue de leur capacité à réduire le gonflement et à soulager la douleur provoquée par l'arthrite et d'autres troubles in- flammatoires qui sont normalement associés aux affec tions de base telles que le rhumatisme articulaire et les maladies semblables.
Par exemple, le 1,1-dioxyde de 3,4- dihydro - 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox- anilide et le 1,1-dioxyde de N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro- 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, qui sont tous deux des agents typiques et préférés de la pré sente invention, présentent une activité remarquable dans le test standard de l'odème du pied du rat induit à la carragaheen, où on a trouvé que le premier composé est presque quatre fois aussi puissant que la phényl- butazone,
l'agent amide hétérocyclique de l'invention étant environ deux fois aussi actif que l'indométhacine. Plus particulièrement, on a constaté que le 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxanilide et le 1,1- dioxyde - N - (2 - thiazolyl)-3,4-di- hydro - 2- méthyl- 4 - oxo - 2H-1,2-benzothiazine-3-carbox- amide présentent leur action chez les rats quand ils sont testés par voie orale, à des teneurs dans l'intervalle de 0,33 à 33 mg/kg,
les deux composés conservant encore leur activité anti-inflammatoire extrêmement puissante chez des animaux chez lesquels on a coupé les glandes surrénales jusqu'à un degré assez élevé.
De plus, aucun de ces composés ne provoque d'effets secondaires appré ciables chez le sujet auquel ils sont administrés, c'est- à-dire on ne rencontre pas de problèmes de toxicité ou ni d'une nature pharmacologique nuisible, microscopi que ou non,
quand lesdits composés sont administrés dans les buts mentionnés ci-dessus de la manière décrite comme cela est indiqué ci-dessus.
Selon une méthode de traitement, les agents anti- inflammatoires 1,1-dioxydes de 3,4 - dihydro - 2H -1,2 - benzothiazines décrits ici peuvent être administrés à un sujet malade soit par voie orale, soit par voie parenté rale. En général, ces composés sont, de la façon la plus souhaitable, administrés avec des doses dans l'intervalle d'environ l0mg à environ 1000mg par jour, bien que des variations se produisent nécessairement selon le poids du sujet à traiter.
Cependant, une dose qui est dans l'inter valle d'environ 0,16 mg à environ 16 mg par kg de poids est employée de la façon la plus souhaitable afin d'obte nir des résultats efficaces. Néanmoins, on doit noter que d'autres variations peuvent également se produire à cet égard, selon l'espèce d'animal à traiter et sa réponse individuelle audit médicament, ainsi que selon le type particulier de la formulation pharmaceutique choisie et du laps de temps et de l'espacement de temps avec lesquels on effectue cette administration.
Dans certains cas, des doses au-dessous de la limite inférieure de l'in- tervale mentionné ci-dessus peuvent être plus adéquates, tandis que dans d'autres cas des doses encore plus gran des peuvent être employées sans provoquer d'effets se condaires nuisibles, pourvu que ces doses plus élevées soient d'abord divisées en plusieurs doses plus petites qui sont administrées au cours de la journée.
En rapport avec l'utilisation des 1,1-dioxydes de 3,4- dihydro-2H-1,2-benzothiazines pour le traitement de su jets arthritiques, on doit noter qu'ils peuvent être utili sés soit seuls, soit en combinaison avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, dans l'une ou l'autre des voies préalablement indiquées, et qu'une telle ad ministration peut être effectuée à la fois avec une dose unique et avec des doses multiples.
Plus particulière ment, les nouveaux composés peuvent être administrés sous une très grande variété de formes de doses diffé- rentes, c'est-à-dire ils peuvent être combinés à divers excipients inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimés, capsules, pastilles, tablettes, bon bons durs, poudres, pulvérisations, crèmes, pommades, suppositoires, gelées, pâtes, lotions, onguents, suspen sions aqueuses, solutions injectables, élixirs, sirops, etc.
Ces excipients comprennent des diluants solides ou char ges, des milieux aqueux stériles et divers solvants orga niques non toxiques, etc. De plus, ces compositions pharmaceptiques orales peuvent être, de façon appro priée, sucrées et/ou parfumées par divers agents du type habituellement employé à cet égard. En général, les composés thérapeutiquement efficaces sont présents sous de telles formes de doses à une concentration dans l'in tervalle d'environ 0,5% à environ 90% en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantité suffisante pour fournir la dose unitaire désirée.
Pour une administration orale, des comprimés con tenant divers excipients tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique peu vent être employés avec divers agents de désagrégation tels que l'amidon et, de préférence, l'amidon de pomme de terre ou de tapioca, l'acide alginique et certains sili cates complexes, accompagnés d'agents liants tels que la polyvinylpyrrolidone, le sucrose, la gélatine et la gomme arabique. De plus, des agents de lubrification tels que le stéarate de magnésium, le sulfate de sodium laurylé et le talc sont souvent utiles pour la fabrication de com primés.
Des compositions solides d'un type similaire peu vent également être employées comme charges dans des capsules de gélatine dures ou moles ; des corps préférés à cet égard comprendront également le lactose ou le sucre de lait ainsi que les polyéthylènes glycols de poids moléculaire élevé.
Quand on souhaite avoir des suspen sions aqueuses et/ou des élixirs pour une administration orale, l'ingrédient actif essentiel qui y est contenu peut être combiné à divers agents sucrants ou parfumants, à des matières colorantes et, si on le désire, à des agents émulsifiants et/ou de suspension ainsi qu'à divers di luants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène glycol, la glycérine, et diverses combinaisons de ces derniers.
Pour une administration parentérale, des solutions de ces 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazi- nes particuliers, soit dans l'huile de sésame, soit dans l'huile d'arachide ou bien dans du propylène glycol aqueux, peuvent être employés, ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels correspondants solubles dans l'eau de métaux alcalins ou alcalino-terreux, énumérés précédemment.
Ces solutions aqueuses doivent être tam- ponnées d'une façon appropriée, si cela est nécessaire, et le diluant liquide doit d'abord être rendu isotonique par suffisamment de soluté physiologique normal ou de glucose. Ces solutions particulières conviennent particu lièrement pour des injections intraveineuses, intramuscu laires et sous-cutanées.
De plus, il est également possible d'administrer les dioxydes de benzothiazines énumérés ci-dessus, par voie topique ou quand on traite des états inflammatoires de la peau, et ceci peut être effectué de préférence au moyen de crèmes, de pommades, de gelées, de pâtes, d'onguents., etc., selon la pratique pharmaceu tique standard.
<I>Exemple de référence A</I> On a agité à la température ambiante (à peu près 25o C) une suspension de 189,6 g (3,51 moles) de méth- oxyde de sodium dans 1,4 litre de diméthylsulfoxyde sec, sous atmosphère d'azote sec. A la suspension agi tée, on a alors ajouté en une seule portion complète 300g (1,17 mole) de 1,1-dioxyde de 3-oxo-1,2-benzoiso- thiazolin.-2-acétate de méthyle [Chemische Berichte, vol. 30, p. 1267<B>(1897)],</B> puis on a immédiatement plongé le ballon de réaction contenant le système dans un bain de glace et de méthanol afin de régulariser la réaction exothermique résultante.
Après que la réaction initiale se soit calmée (la température s'est élevée à 55-60 C dans les 10 à 15 premières secondes) on a refroidi à 300 C la solution rouge foncé résultante et on a retiré le bain de glace. On a ensuite agité la solution sous atmo sphère d'azote sec à 300 C pendant exactement quatre minutes, on l'a refroidie rapidement à 18,1 C, puis on l'a immédiatement versée dans 4,8 litres d'une solution d'acide chlorhydrique 3N mélangée à de la glace. On a agité la suspension résultante pendant à peu près 15 mi nutes, on a filtré, et on a ensuite lavé le gâteau de fil tration ainsi obtenu avec de l'eau et on l'a séché à l'air pour obtenir 250 g de produit brut.
La recristallisation de cette dernière substance dans un mélange de chloro forme et d'éthanol (1 : 1 en volume) en présence de noir de fumée a donné alors un rendement de 61 % en 1,1- dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxylate de méthyle, p.f. 158-1630 C. Après deux re- cristallisations dans l'isopropanol, le point de fusion du produit a été porté à 173-174o C.
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Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C10H9NO5S
<tb> C <SEP> 47,05 <SEP> H <SEP> 3,55 <SEP> N <SEP> 5,45
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 47,14 <SEP> H <SEP> 3,58 <SEP> <I>N <SEP> 5,62</I> <I>Exemple de référence B</I> On a chargé un ballon à fond rond de 22 litres avec 800g (3,l3 moles) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, 3,2 litres d'eau, 9,6 litres d'éthanol à 95 %, 673 ml d'iodure de méthyle (1,53 kg, 10,87 moles) et 3,14 litres d'hydroxyde de sodium aqueux 1N.
On a alors agité le mélange ré actionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, et on a ensuite entreposé la solution claire résultante à la température ambiante (", 250 C) pendant 23 heures. On a alors refroidi à 0o C la suspension qui s'est formée à ce stade et on l'a filtrée. Après lavage du gâteau de filtration deux fois à l'eau et une fois avec de l'éthanol froid et ensuite avec du diéthyl éther, on a obtenu, par séchage à l'air, 537 g de produit brut fondant à 162-1650 C.
La recristallisation de cette dernière substance dans 1,25 litre d'acétonitrile a donné alors 469g (55%) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2- méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de mé thyle pur, p.f. 165-168o C.
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Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C11H11NO5S
<tb> C <SEP> 49,06 <SEP> H <SEP> 4,12 <SEP> N <SEP> 5,20
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 49,08 <SEP> H <SEP> 4,08 <SEP> N <SEP> 5,15 <I>Exemple de référence C</I> On a répété le processus décrit à l'exemple précédent pour préparer les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-2-alcoyl- 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle suivants, en partant du 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle et de l'iodure d'alcoyle approprié, dans chaque cas 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-éthyl-4-oxo-2H-1,
2- benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, p.f. 97-99o C 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-(n-propyl)-4-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, p.f. 125-127 C 1,1-dioxyde de 3,4 dihydro-2-(n-butyl)-4-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, p.f.
88-900 C <I>Exemple de référence D</I> On a agité à la température ambiante (", 250 C), pendant à peu près 16 heures, un mélange composé de 5,1 g (0,020 mole) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, 20 ml d'eau, 60 ml d'éthanol, 6,8g (0,04 mole) d'α-bromo- toluène et 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N. Après re froidissement à 00 C on a filtré le précipité blanc résul tant, puis on l'a lavé avec de l'eau sur l'entonnoir du filtre.
Après séchage sous vide, on a obtenu un rende ment de 5,5g (80%) en 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2- benzyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de mé thyle, p.f. 157-159o C.
EMI0005.0049
Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C17H15NO5S
<tb> C <SEP> 59,20 <SEP> H <SEP> 4,40 <SEP> N <SEP> 4,07
<tb> Trouvée <SEP> :
<SEP> C <SEP> 59,32 <SEP> H <SEP> 4,50 <SEP> N <SEP> 4,12 <I>Exemple de référence E</I> On a agité à la température ambiante, pendant à peu près 22 heures, un mélange composé de 8,3 g (0,0325 mole) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, 100 ml d'étha nol, 25 ml d'eau, 3 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 8,5 g (0,070 mole) de bromure d'allyle. Au bout de ce temps, on a concentré sous pression réduite la solution claire résultante pour obtenir une huile, qu'on a ensuite triturée avec de l'éthanol chaud jusqu'à obtenir de nou veau une solution claire.
Par lent refroidissement à 0 C, il s'est formé rapidement un précipité solide et, après avoir recueilli cette dernière substance sur un entonnoir à filtre, et l'avoir séché sous vide, on a obtenu 5,9 g (62 %) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-allyl-4-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle, p.f. 96 990 C.
EMI0005.0056
Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C13H13NO5S
<tb> C <SEP> 52,90 <SEP> H <SEP> 4,44 <SEP> N <SEP> 4,75
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 52,34 <SEP> H <SEP> 4,43 <SEP> N <SEP> 5,06 <I>Exemple de référence F</I> On a suivi le processus décrit à l'exemple précédent pour préparer le composé 2-méthallylique correspondant, en partant de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine-3-carboxylate de méthyle et en utilisant du bromure de méthallyle comme réactif à la place du bro mure d'allyle, mais dans les mêmes proportions molaires que précédemment.
Dans ce cas particulier, le 1,1-di- oxyde de 3,4-dihydro-2-méthallyl-4-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxylate de méthyle (p.f. 120-1220 C) était le véritable produit obtenu.
<I>Exemple 1</I> Dans un ballon à fond rond équipé d'une admission d'azote et de tubes de séchage, on a placé 20,2g (0,075 mole) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle et 14 g (0,150 mole) d'aniline dans 100 ml de diméthylacétamide sec, ainsi qu'à peu près 25 mg d'acide p-toluènesulfonique. On a alors fait barboter de l'azote gazeux dans le mé lange par le tube d'admission et on a chauffé la suspen sion jaune résultante à 130o C pendant 21 heures, la dissolution se faisant immédiatement au cours des cinq premières minutes de chauffage.
A la fin de cette étape de réaction, on a refroidi à la température ambiante la solution jaune clair résultante, puis on l'a versée lente ment dans 800 ml d'acide chlorhydrique 3N glacé. On a ensuite séparé par essorage les cristaux jaunes qui se sont formés à ce stade et on les a séchés à l'air. La re- cristallisation de la substance isolée de l'isopropanol a donné alors 8,8 g (35 %) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro- 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide, p.f. 216-216,5o C.
EMI0006.0012
Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C16H14N204S
<tb> C <SEP> 58,17 <SEP> H <SEP> 4,27 <SEP> N <SEP> 8,48 <SEP> S <SEP> 9,71
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,37 <SEP> H <SEP> 4,23 <SEP> N <SEP> 8,28 <SEP> S <SEP> 9,59 <I>Exemple 11</I> On a répété le processus décrit à l'exemple I pour préparer les 1,1-dioxydes de 3,41dihydro-2-méthyl-4-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide suivants, en partant du 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2- benzothiazine- 3 - carboxylate de méthyle et du réactif amine organique primaire approprié, dans chaque cas
EMI0006.0019
1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',
4'-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 257-259o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',4'-diméthoxy-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 192-194 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3',4'-diméthyl-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 224-225 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 4'-trifluorométhyl-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 248-250o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-chloro-4'-méthyl-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 253-254o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-méthyl-3'-chloro-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 197-199o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-bromo-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 274-275o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> [N-((3 <SEP> - <SEP> phényléthyl)] <SEP> - <SEP> 3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 124-126o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-hydroxy-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 225-227o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-méthoxy-5'-chloro-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,1-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 256-257o <SEP> C
<tb> l,l-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-fluoro-5'-trifluorométhyl-3,4.-di hydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f.
<SEP> 183-185o <SEP> C
EMI0006.0020
1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-cycloheptyl-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 192-194o <SEP> C
<tb> l,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2' <SEP> - <SEP> trifluorométhyl <SEP> - <SEP> 4' <SEP> - <SEP> chloro <SEP> - <SEP> 3,4-di hydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 204-205o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3',5'-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 284-285o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-fluoro-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 248-249o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-benzyl-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f.
<SEP> 193-195o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-trifluorométhyl-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 185-187o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-chloro-5'-trifluorométhyl-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 205-207o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-trifluorométhyl-4'-chloro-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 255-256o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-chloro-4'-fluoro-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 249-250o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 4'-hydroxy-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 279-280o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2' <SEP> - <SEP> hydroxy <SEP> - <SEP> 3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 205-208o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3' <SEP> - <SEP> hydroxy <SEP> - <SEP> 3,4 <SEP> - <SEP> dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 231-232o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3' <SEP> - <SEP> méthoxy- <SEP> 3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 218-220o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3',4'-diméthoxy-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 214-216o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-bromo-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 198-200o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 4'-(n-butyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 177-178o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-hydroxy-4'-chloro-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 266-267o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-méthyl-5'-chloro-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 191-192o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',5'-dibromo-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 228-230o <SEP> C
EMI0007.0000
1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',3'-dichloro-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 210-2120 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',4'-difluoro-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 211-212o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',5'-difluoro-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 205-207o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',5'-diméthoxy-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 156-157o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3',5'-diméthoxy-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 211-212o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',3'-diméthyl-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 211-2120 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2',5'-diméthyl-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 156-158o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-éthyl-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 156-158- <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(7-indazolyl)-2-méthyl-3,4-dihydro 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 248-250o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-fluoro-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 183-184- <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-fluoro-5'-méthyl-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 180-182o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-méthyl-5'-fluoro-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 166-168 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-trifluorométhyl-4'-fluoro-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-1,2-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 213-215o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-méthoxy-5'-méthyl-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox anilide <SEP> p.f. <SEP> 187-189o <SEP> C
<tb> l,l-Dioxyde <SEP> de <SEP> 4'-thiométhoxy-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 239-241o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-nitro-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo 2H-1,2-benzothlazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f.
<SEP> 281-282- <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-trifluorométhyl-4'-bromo-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 194-196o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 2'-bromo-5'-trifluorométhyl-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxanilide, <SEP> p.f. <SEP> 240-2420 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> 3'-trifluorométhyl-4'-bromo-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxanilide, <SEP> p.f.
<SEP> 266-267o <SEP> C
<tb> (se <SEP> décompose) <I>Exemple 111</I> Dans un ballon à fond rond de 3 litres raccordé à une tête de distillation et à un réfrigérant, on a placé 48,4 g (0,180 mole) de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-mé- thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate de mé thyle, 21,6 g (0,216 mole) de 2-aminothiazole et 1500 ml de xylène sec. On a alors fait barboter de l'azote gazeux dans la suspension rouge brun pendant cinq minutes,
temps au bout duquel on a chauffé le mélange réactionnel pour amorcer une période de distillation lente, la dissolution complète se faisant au cours des dix premières minutes de chauffage. Au bout de 5,5 heures, on a interrompu la période de distillation lente et on a laissé le mélange réactionnel chauffer au reflux pendant à peu près 16 heures. A ce stade, on a repris de nou veau l'étape de distillation lente, le solvant étant rem placé toutes les deux heures. Après cinq heures de cette nouvelle distillation on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a filtré.
On a ensuite fait sécher à l'air, pendant dix minutes, la substance solide brune obtenue de cette façon, puis on l'a dis soute dans 1700 ml d'une solution de chloroforme bouil lant à laquelle on avait ajouté 100 ml de méthanol. Après filtration et concentration du filtrat résultant sous vide jusqu'à 1000 ml, on a obtenu un précipité blanc qu'on a ensuite redissous en ajoutant 500 ml de métha nol à la solution et en faisant bouillir pendant trois mi nutes.
En refroidissant lentement cette dernière solution dans un bain de glace, on a alors obtenu 47,4 g (78 %) de 1,1-dioxyde de N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-méthyl- 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 2560 C (décom position).
EMI0007.0023
Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C13H11N3O4S
<tb> C <SEP> 46,29 <SEP> H <SEP> 3,29 <SEP> N <SEP> 12,45 <SEP> S <SEP> 19,01
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 46,36 <SEP> H <SEP> 3,46 <SEP> N <SEP> 12,54 <SEP> S <SEP> 19,03 Par le procédé de cet exemple on a préparé les composés suivants Composés de formule 1 dans lesquels X et Y sont l'hydrogène, R3 est le radical méthyle et R est le radical 1-pipéridine ou -N(CH3)R2, où R2 est le radical phényle ou m-chlorophényle.
Les renseignements concernant ces composés sont les suivants
EMI0007.0025
1. <SEP> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N <SEP> - <SEP> méthyl <SEP> - <SEP> 3,4 <SEP> - <SEP> dihydro <SEP> - <SEP> 2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanilide,
<tb> p.f. <SEP> 157-161o <SEP> C
<tb> Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C17Hl6N2O4S
<tb> C <SEP> 59,28 <SEP> H <SEP> 4,68 <SEP> N <SEP> 8,14
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,81 <SEP> H <SEP> 4,64 <SEP> N <SEP> 8,07
EMI0007.0026
2. <SEP> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-méthyl-3'-chloro-3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox anilide, <SEP> p.f. <SEP> 181-183() <SEP> C
<tb> Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C17H15CIN2O4S
<tb> C <SEP> 54,00 <SEP> H <SEP> 3,98 <SEP> N <SEP> 7,40
<tb> Trouvée <SEP> :
<SEP> C <SEP> 53,78 <SEP> H <SEP> 4,04 <SEP> N <SEP> 7,19
<tb> 3. <SEP> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> pipéridine <SEP> d'acide <SEP> 3,4-dihydro-2-mé thyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylique,
<tb> p.f. <SEP> 162,5-167o <SEP> C
<tb> Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C15H18N2O4S
<tb> C <SEP> 55,80 <SEP> H <SEP> 5,58 <SEP> N <SEP> 8,79
<tb> Trouvée <SEP> : <SEP> C <SEP> 55,75 <SEP> H <SEP> 5,60 <SEP> N <SEP> 8,51
<tb> 4. <SEP> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N <SEP> - <SEP> pipéridino <SEP> - <SEP> 3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 209-213o <SEP> C
EMI0008.0000
Analyse: <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C15H19N3O4S
<tb> C <SEP> 53,39 <SEP> H <SEP> 5,65 <SEP> N <SEP> 12,45
<tb> Trouvée <SEP> :
<SEP> C <SEP> 53,70 <SEP> H <SEP> 5,75 <SEP> N <SEP> <B>12,17</B> <I>Exemple IV</I> On a de nouveau répété la méthode décrite à l'exem ple III, mais cette fois pour préparer les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxamide N-hétérocycliques suivants en partant du 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxylate de méthyle et du réactif amine hétérocyclique approprié, dans chaque cas
EMI0008.0005
1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(2-benzothiazolyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f.
<SEP> 234-237o <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 257-2580 <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(2-pyrimidyl)-3,4-dihydro-2-méthyl 4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 133-135o <SEP> C
<tb> . <SEP> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 197-200o <SEP> C
<tb> l,l-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4-méthyl-2-thiazol)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 245-247o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-[3-(1,2,4-triazinyl)]-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f.
<SEP> 199-201o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> l,l-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(6-méthoxy-3-pyridazinyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 210-212o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> [N-2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazinyl)] 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine 3-carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 274-276o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N- <SEP> (5 <SEP> - <SEP> chloro <SEP> - <SEP> 2-benzoxazolyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 229-234o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4,5-diméthyl-2-pyrimidyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f.
<SEP> 211o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4-phényl-2-thiazolyl)-3,4-dihydro 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 277o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(1-phényl-3-pyrazolonyl-5)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 251-253o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> l,l-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-3,4-dihydro 2-méthyl-4-oxo-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 264-265o <SEP> C
<tb> (décomposition)
EMI0008.0006
1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-[2-(1,3,4-thiadiazolyl)]-3,4-dihydro 2-méthyl-4-oxo-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 257o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-:
[3-(6-phényl-1,2,4-triazolyl)]-3,4 dihydro-2-méthyl-4-oxo-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 275-277o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(5-bromo.-2-thiazolyl)-3,4-dihydro 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 216-218o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(5-carboxamido-2-pyridyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 275-277o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4,5-diméthyl-2-thiazolyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 233-234o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4-chloro-2-benzothiazolyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f.
<SEP> 315o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(6-méthylyl-2-benzothiazolyl)-3,4 dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 257o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(6-bromo-2-benzothiazolyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 305o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(5-bromo-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 267o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(5-chloro-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p:
f. <SEP> 261-263o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4,6-diméthyl-2-pyridyl)-3,4-di hydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide, <SEP> p.f. <SEP> 1980 <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N- <SEP> (5 <SEP> -nitro <SEP> - <SEP> 2-pyridyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide;
<SEP> p.f. <SEP> 272o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N4(5-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 235o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(6-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 189-1910 <SEP> C
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4-méthyl-2-pyridyl) <SEP> î,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f. <SEP> 243-245o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(3-méthyl-2-pyridyl)-3,4-dihydro-2 méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carbox amide, <SEP> p.f.
<SEP> 278o <SEP> C
<tb> (décomposition)
EMI0009.0000
1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(3-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 243o <SEP> C
<tb> (décomposition)
<tb> 1,1-Dioxyde <SEP> de <SEP> N-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-2-méthyl-4 oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide,
<tb> p.f. <SEP> 254() <SEP> C
<tb> (décomposition) <I>Exemple de référence G</I> Dans un ballon à fond rond muni d'un tube de sé chage, on a placé 4,0g (0,0l1 mole) de 1,1-dioxyde de 2'-chloro-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-4-carboxanilide dissous dans 75 ml d'éthanol ab solu.
On a mis au reflux pendant 24 heures la solution de réaction résultante, puis on l'a lentement concentrée à sec sous pression réduite. De cette façon, on a obtenu une huile jaune qu'on a ensuite partagée entre du di- éthyl éther et de l'acide chlorhydrique 6N. On a lavé de nouveau la couche éthérée séparée avec de l'acide chlorhydrique 6N puis une fois avec de l'eau, avant de sécher sur sulfate de calcium anhydre.
Après séparation de l'agent desséchant par filtration et du solvant éthéré par évaporation sous pression réduite, on a obtenu 1,9 g de 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-1,2- benzothiazine-4-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune et mou, p.f. 60-700 C. On a trituré l'échan tillon analytique avec un mélange de diéthyl-éther et d'hexane, puis on l'a séché sous vide à la température ambiante (25o C) pendant quatre heures.
EMI0009.0010
Analyse <SEP> : <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C12H13NO5S
<tb> C <SEP> 50,90 <SEP> H <SEP> 4,63 <SEP> N <SEP> 4,96
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 50,89 <SEP> H <SEP> 5,08 <SEP> <I>N <SEP> 4,96</I> <I>Exemple V</I> Dans un ballon à fond rond sous atmosphère d'azote sec, on a placé 2,0g (0,0071 mole) de 1,1-dioxyde de 3,4 -dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carb- oxylate d'éthyle et 0,86 g (0,008 mole) de benzylamine dans 125 ml de xylène sec. On a alors fait barboter de l'azote gazeux dans le mélange pendant à peu près cinq minutes, puis on a mis au reflux pendant deux heures.
A ce stade, on a soumis la solution de réaction à une période de distillation lente, quia permis de recueillir finalement 75 ml de distillat en une demi-heure. Par ad dition de 75 ml de xylène sec au liquide résiduel et en poursuivant la distillation lente pendant encore une heure, on a obtenu 75 ml de distillat supplémentaire. On a ensuite concentré de nouveau le liquide résiduel sous un vide poussé pour obtenir une huile visqueuse et brune qu'on a ensuite dissoute dans 25m1 d'éthanol.
En refroidissant cette dernière solution dans un réfrigéra teur pendant une nuit ou à peu près 16 heures, on a obtenu un rendement de 60 mg (25%) de 1,1-dioxyde de N-benzyl-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-4-carboxamide sous la forme de cristaux blanc duveteux, p.f. 147-1490C après une nouvelle recristalli- sation dans l'éthanol bouillant.
EMI0009.0021
Analyse <SEP> : <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C17H16N2O04S
<tb> C <SEP> 59,28 <SEP> H <SEP> 4,68 <SEP> N <SEP> 8,14
<tb> Trouvée:
<SEP> C <SEP> 58,87 <SEP> H <SEP> 4,47 <SEP> N <SEP> <B>8,11</B> <I>Exemple VI</I> On a utilisé la méthode décrite à l'exemple précé dent pour préparer les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-2- méthyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxamide sui vants, en partant du 1,1-dioxyde de 3,4-dihydro-2-mé- thyl-3-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxylate d'éthyle et d'une quantité équivalente de la base amine appro priée dans chaque cas
EMI0009.0027
Exemple V11 Dans un ballon à fond rond et à trois cols équipé d'un agitateur, d'une ampoule à robinet et d'un tube de séchage, on a placé 0,75 g (0,0020 mole) de 1,
1-di- oxyde de 4'-thiométhoxy-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo-2H- 1,2-benzothiazine-4-carboxanilide (préparé à l'exemple VI) dissous dans 20 ml d'acide acétique glacial. On a commencé à agiter et à la suspension blanche résultante on a alors ajouté goutte à goutte 0,25 g (0,0022 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30 %. On a agité à la tempé rature ambiante (" 250 C), pendant dix minutes, le mé lange réactionnel qui s'est formé, puis on l'a chauffé au bain-marie à 45-50 C pendant encore deux heures.
A la fin de cette étape, on a versé le mélange résultant dans 100 ml d'eau glacée et on l'a agité pendant à peu près dix minutes dans un bain de glace. On a ensuite recueilli les solides blancs précipités sur un entonnoir à filtre et on les a lavés soigneusement à l'eau froide pour obtenir, après séchage sous vide, 570 mg (76 %) de 1,1- dioxyde de 4'-méthylsulfinyl-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-4-carboxanilide, p.f. 152-156o C (décomposition).
<I>Exemple V111</I> On se conforme à la méthode décrite à l'exemple VII pour préparer d'autres 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro- 3 - (4) - oxo - 2H -1,2-benzothiazine-4-(3)-carboxanilide de méthylsulfinyle de cette invention en remplaçant simple ment le substrat méthylthio approprié (signalé par ail leurs dans les exemples précédents), à la place du 1,1- dioxyde de 4'-thiométhoxy-3,4-dihydro-2-méthyl-3-oxo- 2H-1,2-benzothiazine-4-carboxanilide dans les mêmes proportions molaires que précédemment.
Par exemple, quand on soumet à ce processus exactement identique (c'est-à-dire réaction avec 0,0022 mole de H202 à 30 0/0, etc.) 0,75 g (0,0020 mole) de 1,1-dioxyde de 3'-thiométh- oxy - 3, 4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3- carboxanilide dans 20 ml d'acide acétique glacial, le pro duit correspondant obtenu est le 1,1-dioxyde de 3'-mé- thylsulfinyl- 3,4- dihydro - 2-méthyl-4-oxo-2H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxanilide. De la même façon,
on prépare de même chacun des autres composés méthylsulfiny- liques. <I>Exemple IX</I> Dans un appareil d'hydrogénation Parr, on a placé 1,5g (0,0034 mole) de 1,1-dioxyde de 3'-chloro-3,4-di- hydro - 2 - benzyl - 4 - oxo - 2H -1,2-benzothiazine-3-carbox- anilide, 1,0g de catalyseur palladium- sur- charbon (10 %) et 200 ml d'un mélange de chloroforme-méthanol à 2: 1 en volume. (Le composé 2-benzylique précité avait au préalable été dissous dans le mélange de sol vants avant addition du catalyseur).
Après avoir agité tout le système dans l'appareil d'hydrogénation pendant deux heures à la température ambiante (", 250 C), on a interrompu l'opération pour remplacer le catalyseur usé.
On l'a fait en enlevant d'abord le vieux catalyseur usé. système par filtration, puis en ajoutant 1,0 g de palla dium-sur-charbon frais au filtrat clair résultant. On a alors repris l'agitation dans l'appareil d'hydrogénation et, après que deux autres heures se soient écoulées, on ne pouvait plus observer l'absorbtion d'hydrogène et on jugeait la réaction complète. A ce stade, on a de nou veau débranché le système, on- a séparé le catalyseur par filtration et on a ensuite concentré à sec le filtrat sous pression réduite pour obtenir un solide cristallin blanc.
Après avoir séché cette dernière substance jusqu'à poids constant dans un dessiccateur, on a obtenu 772 mg (64 %) de 1,1-dioxyde de 3'-chloro-3,4-dihydro-4-oxo- 2H-benzothiazine-3-carboxanilide ; p.f. 217-2180 C (dé composition).
EMI0010.0027
Analyse <SEP> : <SEP> Calculée <SEP> pour <SEP> C15H11CIN2O4S
<tb> C <SEP> 51,36 <SEP> H <SEP> 3,2 <SEP> N <SEP> 8,0
<tb> Trouvée: <SEP> C <SEP> 51,86 <SEP> H <SEP> 3,41 <SEP> N <SEP> 8,03