PT733634E - Processo para a preparacao de um derivado da tieno(2,3-b)(1,5)benzodiazepina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DA TIENO(2,3-B)(l,5)BENZODIAZEPINA" A presente invenção relaciona-se com um processo novo para a preparação da 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzo-dia-zepina (doravante referida pelo seu nome genérico "olanzapina") e com solvatos novos de alcoóis de utilidade naquele processo. A olanzapina tem-se revelado extremamente promissora para o tratamento de pacientes psicóticos, estando presentemente a ser avaliada para esse propósito. Lamentavelmente, os processos de recuperação da olanzapina conhecidos até ao presente não são totalmente satisfatórios.

Assim, nos métodos de preparação de olanzapina descritos na literatura, tais como os contidos na Patente dos Estados Unidos N° 5.229.382, a olanzapina de grau técnico é precipitada através da adição de um excesso de água à mistura reaccional. Os Requerentes descobriram agora que a precipitação da olanzapina de grau técnico utilizando um solvato de um álcool seleccionado a partir do grupo consistindo de metanol, etanol e 1-propanol origina uma olanzapina de grau técnico signifícativamente mais pura, a qual requer apenas uma recristalização.

Deste modo, os Requerentes prepararam e caracterizaram agora três solvatos estáveis de olanzapina seleccionados a partir do grupo consistindo de etanol, metanol e 1-propanol (doravante designados por "solvatos de alcoóis inferiores") cada um dos quais é particularmente proveitoso para a preparação de olanzapina de grau técnico.

Surpreendentemente, a utilização dos solvatos de alcoóis inferiores proporciona maiores rendimentos da olanzapina de grau técnico desejada, elimina etapas de separação enfadonhas e proporciona um produto de grau técnico que é fácil de manusear na produção. A presente invenção proporciona um composto seleccionado a partir do grupo consistindo dos solvatos cristalinos de metanol, etanol e 1-propanol da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-l 0H-tieno[2,3-b][l ,5]benzo-diaze-pina (olanzapina).

Além disso, a presente invenção proporciona um processo para preparar a olanzapina de grau técnico compreendendo a cristalização da olanzapina a partir da mistura reaccional, utilizando um álcool inferior seleccionado a partir do grupo consistindo de metanol, etanol e 1-propanol, para proporcionar o correspondente solvato de álcool da olanzapina; e a secagem do solvato resultante.

Tal como aqui utilizado, o termo "2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepina de grau técnico" refere-se ao produto 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzo-diazepina contendo menos que cerca de 5% de substâncias relacionadas indesejadas e, preferencialmente, menos que cerca de 1% de substâncias relacionadas indesejadas.

Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um solvato verdadeiro da olanzapina, em que a molécula de solvente está retida no interior da matriz cristalina. -3 ,ο Ο polimorfo da olanzapina de forma II possuindo o padrão típico de difracção dos raios X que se segue, utilizando um difractómetro de raios X Siemens D5000, em que d representa a distância interplanar: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 -4- Λ 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007

Uma forma de realização preferida da invenção é o solvato cristalino de mono(metanol) da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepina possuindo o padrão típico de difracção dos raios X do Quadro 1:

Quadro 1

Solvato de mono(metanol) d 1/11 10,2932 100,00 9,4747 3,09 7,1794 0,97 7,0601 2,31 6,2612 1,89 5,7558 1,27 5,4197 5,36 5,2317 1,32 5,1348 0,46 5,1285 1,04 5,0506 1,57 5,0331 1,43 -5- 4,7672 2,22 4,7137 7,46 4,4533 6,03 4,3315 3,28 4,2656 2,66 4,044 3,37 3,9821 0,95 3,9696 1,20 3,9532 0,88 3,9125 1,09 3,8562 7,85 3,7983 4,23 3,7378 1,34 3,7059 3,03 3,6384 1,06 3,6028 5,36 3,5216 2,75 3,4454 0,62 3,4321 0,53 3,4193 0,60 3,248 0,90 3,2416 1,18 3,1347 0,88 3,127 0,74 3,0121 0,65 2,9979 0,83 2,9767 0,92 2,9303 0,53 2,9172 0,58 LU- *-1 -6- LU- *-1 -6- 0,55 0,79 0,83 2,8048 2,7483 2,7412

Os padrões de diítacção dos raios X no Quadro 1 e para a Forma II foram obtidos utilizando a risca 1¾ do cobre de comprimento de onda λ = 1,54184 Â. As distâncias interplanares estão na coluna identificada com "d" e são em Angstroms. As intensidades relativas típicas encontram-se indicadas na coluna identificada com "I/Ii".

Uma outra forma de realização preferida da presente invenção é o solvato cristalino de mono(etanol) da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepina possuindo o padrão típico de diffacção dos raios X do Quadro 2:

Quadro 2

Solvato de mono(etanol) d W i 10,2672 100,00 9,6467 1,48 7,2319 2,92 6,5065 1,61 5,9172 0,69 5,6475 1,02 5,5197 2,48 5,1492 4,20 4,7926 2,82 4,6477 0,54 -7-

4,4450 4,95 4,3473 2,04 4,2726 0,55 4,1290 2,84 3,9908 2,90 3,8338 1,83 3,6932 1,61 3,6189 1,52 3,5070 0,63 3,4389 8,58 3,3083 0,80 3,2618 0,55 3,1950 0,91 3,1050 0,65 3,0761 0,54 3,0477 0,47 2,9835 0,60 2,9292 0,54 2,8703 0,58 2,8215 0,59 2,7852 2,59 2,6908 0,57 2,6287 0,75 2,5791 5,54

Uma outra forma de realização preferida da invenção é o solvato cristalino de mono(l-propanol) da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzo-diazepina possuindo o padrão típico de difracção dos raios X do Quadro 3: -8-Aí

Quadro 3 Solvato de mono(l-propanol) d I/Ii 10,2736 100,00 9,6086 1,13 7,9084 0,72 7,3331 2,41 6,6530 5,33 6,1030 0,79 5,6758 6,47 5,2990 1,70 5,1333 1,98 4,9632 14,61 4,8014 3,14 4,6691 2,22 4,5756 1,62 4,4451 9,51 4,1821 1,03 4,0883 3,58 3,9890 1,26 3,9021 1,80 3,8234 3,38 3,7258 1,22 3,6785 1,27 3,6033 1,22 3,5265 0,94 3,4234 1,85 -9- Η 3,3121 1,38 3,2125 0,67 3,1795 0,61 3,1230 0,47 3,0435 1,06 2,9461 1,74 2,8951 0,81 2,8495 1,68 2,7744 0,66 2,7445 0,62 2,7140 0,47 2,6609 0,48 2,6110 0,68 2,5683 2,36

Os dados de difracção dos raios X nos Quadros 2 e 3 foram coligidos utilizando um difractómetro de eixo capa Enxaf-Nonius CAD4. O padrão de difracção foi obtido com a risca k do cobre de comprimento de onda = 1,542 Ã. As distâncias interplanares na coluna identificada com "d" estão expressas em Angstroms. As intensidades relativas típicas encontram-se indicadas na coluna identificada com ’Ί/Ιχ".

Os compostos e processos da presente invenção são proveitosos para a preparação da olanzapina. No âmbito da presente invenção são preferidos determinados compostos e condições. As seguintes condições, formas de realização da invenção e as características de composto registadas de uma forma tabular podem ser independentemente combinadas para produzir uma variedade dc condições de processo e compostos preferidos. A seguinte lista de formas de realização da presente invenção não se destina, de forma alguma, a limitar o -10- (qa. Y ^ ( ‘'Â âmbito da presente invenção.

Algumas características preferidas da presente invenção incluem as seguintes: A) Um solvato de mono(etanol) da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3 -b] [ 1,5]benzodiazepina; B) Substancialmente puro refere-se a um teor < 5% de polimorfo indesejado; C) Substancialmente puro refere-se a um teor < 2% de polimorfo indesejado; D) Um solvato de mono(metanol) da olanzapina; E) Um solvato de mono(l-propanol) da olanzapina; F) Um solvato substancialmente puro da olanzapina seleccionado a partir do grupo consistindo de mono(metanol), mono(etanol) e mono(l-propanol).

A formação de solvatos é um efeito individualista. A capacidade de um determinado composto para formar um solvato não é previsível, de acordo com o entendimento do Requerente. Para além disso, a vantagem de tais solvatos é particularmente surpreendente. A presente invenção proporciona três solvatos cristalinos da 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzo-dia-zepina que foram examinados por técnicas de cristalografia de raios X. Os solvatos da presente invenção podem ser preparados suspendendo a 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepina no solvente quente correspondente ao solvato que se pretende produzir. Nas condições mais preferidas de todas, a temperatura do solvente é de cerca de 0°C a 100°C, se bem que outras temperaturas reaccionais possam ser eficazes desde que se proceda à alteração das condições reaccionais utilizando técnicas conhecidas. A -11- temperatura preferida é de cerca de 25°C a cerca de 50°C. Nas condições mais desejadas de todas, a mistura é mantida sob agitação durante cerca de 30 minutos ou mais. O período de tempo da reacção depende da temperatura reaccional, da pressão e do grau de conversão desejado. A presente invenção proporciona um método novo para preparar um produto, que os requerentes identificaram aqui como "olanzapina de grau técnico". O processo proporciona maiores rendimentos do produto desejado, elimina etapas de separação enfadonhas e proporciona uma olanzapina de grau técnico que é fácil de manusear na produção.

Os alcoóis mais preferidos de todos para preparar um solvato de olanzapina são o metanol e o etanol. O álcool particularmente preferido é o metanol. As características aperfeiçoadas incluem um menor número de recristalizações, uma maior produtividade e uma melhor segurança ambiental. O solvato pode ser isolado arrefecendo a mistura à temperatura ambiente ou utilizando um solvente pobre. No entanto, o método de isolamento mais preferido de todos é o processo de álcool inferior descrito supra.

Tal como aqui utilizado o termo "secagem" dos solvatos significa que os solvatos são secos ou sujeitos a destilação azeotrópica sob condições ambientais ou a uma temperatura inferior a cerca de 50°C. A secagem pode ser concluída in vacuo se a pressão e a temperatura forem cuidadosamente verificadas utilizando técnicas conhecidas do artesão. O termo "cristalizado" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer processo convencional incluindo, por exemplo, a adição de um cristal de "vacinação", o arrefecimento, a raspagem das paredes de vidro do recipiente -12-

reaccional e outras técnicas comuns que são familiares aos peritos na técnica.

Os métodos de caracterização de compostos incluem, por exemplo, a análise do padrão de raios X, a análise termogravimétrica (TGA), a calorimetria de varrimento diferencial (DSC), a análise titrimétrica para determinação do teor de água e a análise por RMN ‘H para determinação do teor de solvente.

Exemplo 1

Olanzapina de grau técnico

Transferiu-se para um balão de três tubuladuras apropriado o seguinte:

Dimetilsulfóxido (pureza analítica): 6 volumes Intermediário 1 : 75 g N-Metilpiperazina (reagente) : 6 equivalentes O intermediário 1 pode ser preparado utilizando métodos conhecidos do perito na técnica. Por exemplo, a preparação do Intermediário 1 está explicada na patente '382. -13-

Uma linha de purga de azoto foi colocada sub-superficialmente, para retirar o amoníaco produzido durante a reacção. A reacção foi aquecida a 120°C e mantida a esta temperatura ao longo da duração da reacção. As reacções foram seguidas por HPLC até o teor do intermediário 1 que não reagiu ser < 5%. Uma vez terminada a reacção, a mistura foi deixada arrefecer lentamente até 20°C (cerca de 2 horas). Seguidamente, cada mistura reaccional foi transferida para um balão de três tubuladuras de fundo redondo e colocada num banho de água. A esta solução adicionou-se, sob agitação, 10 volumes de metanol de pureza reagente e a reacção foi mantida sob agitação a 20°C durante 30 minutos. Juntou-se lentamente 3 volumes de água, ao longo de cerca de 30 minutos. A papa reaccional foi arrefecida entre zero e 5°C e agitada durante 30 minutos. O produto foi filtrado e o bolo húmido foi lavado com metanol gelado. O bolo húmido foi seco sob vácuo, a 45°C, durante a noite. O produto foi identificado como olanzapina técnica. Rendimento: 76,7%; Pureza: 98,1%.

Exemplo 2

Solvato de metanol

Uma amostra de 20 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina foi posta em contacto com uma mistura 1:1 (vol) de metanol e água. A mistura foi aquecida a cerca de 78°C e mantida a esta temperatura durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi deixada arrefecer até cerca de 30°C. O produto resultante foi isolado por filtração em vácuo e seco durante cerca de 30 minutos. A amostra foi examinada utilizando a análise por raios X e identificada como correspondendo ao solvato metanólico da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina. A perda de massa termogravimétrica foi de 10,1%. A calorimetria de varrimento diferencial originou endotérmicas a 129,7, 133,3 e 195,8°C.

Exemplo 3

Preparação de Grau Técnico O solvato de metanol preparado como se descreve supra foi seco num forno de vácuo a cerca de 50°C, sob um vácuo de cerca de 100-300 mm e durante um período de cerca de 27 horas. O produto resultante foi identificado por diffacção de raios X, DSC e RMN como correspondendo à 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina de grau técnico.

Exemplo 4

Solvato de 1-propanol

Uma amostra de 2,0 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina foi suspensa em cerca de 30 g de 1-propanol. A mistura foi agitada a cerca de 70°C e mantida a esta temperatura durante cerca de 30 minutos. A mistura resultante foi arrefecida até cerca de 25°C. O produto sólido foi isolado por filtração em vácuo. O bolo húmido foi seco sob condições ambientais. Rendimento: 1,3 g. A análise por raios X demonstrou que o produto era o solvato 1-propanólico da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina. A calorimetria de varrimento diferencial produziu endotérmicas entre 84,4 e 96,9,129,1 e 147,4 e a 195,8°C.

Exemplo 5

Solvato de etanol

Uma amostra de 2,0 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina foi suspensa em etanol absoluto. A suspensão, mantida sob agitação, foi aquecida a 60°C e mantida a cerca de 60°C durante cerca de 30 minutos. A mistura foi deixada arrefecer até cerca de 25°C. O - 15- produto sólido foi isolado por filtração em vácuo. O bolo húmido foi deixado a secar a cerca de 25°C. O produto foi identificado por análise de raios X como correspondendo ao solvato etanólico da 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tienor2,3-b][l,5]benzodiazepina. A perda de massa termogravimétrica foi de 12,7%. A calorimetria de varrimento diferencial produziu endotérmicas a 114,8°C e a 196,6°C.

Rendimento: 1,3 g.

Lisboa, 16 de Janeiro de 2001 C— ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial Rua victor cordon, u

1200 LISBOA

Claims (11)

1. -1- REIVINDICACÕES Um solvato cristalino mono-metanólico de um composto de fórmula I:
2. 2. Um composto como reivindicado através da Reivindicação 1, possuindo um padrão típico de diffacção de raios X representado pelas seguintes distâncias interplanares: d (A) 10,2932 9,4747 7,1794 7,0601 6,2612 5,7558 5,4197 5,2317 5,1348 5,1285 5,0506 -2- -2-t ícit. / h í «Ί d 5,0331 4,7672 4,7137 4,4533 4,3315 4,2656 4,044 3,9821 3,9696 3,9532 3,9125 3,8562 3,7983 3,7378 3,7059 3,6384 3,6028 3,5216 3,4454 3,4321 3,4193 3,248 3,2416 3,1347 3,127 3,0121 2,9979 2,9767 -3- -3- ! /4t h^rh C d 2,9303 2,9172 2,8048 2,7483 2,7412
3. 3. Um composto como reivindicado através da Reivindicação 2 em que o composto é o solvato mono-metanólico substancialmente puro.
4. Um solvato cristalino mono-etanólico de um composto de fórmula I:
5. 5. Um composto como reivindicado através da Reivindicação 4, possuindo um padrão típico de diffacção de raios X representado pelas seguintes distâncias interplanares: d (A) 10,2672 9,6467 7,2319 6,5065 -4- | ’^Λ d 5,9172 5,6475 5,5197 5,1492 4/7926 4,6477 4,4450 4,3473 4,2726 4,1290 3,9908 3,8338 3,6932 3,6189 3,5070 3,4389 3,3083 3,2618 3,1950 3,1050 3,0761 3,0477 2,9835 2,9292 2,8703 2,8215 2,7852 2,6908 -5- —i. v. ( t-i d 2,6287 2,5791
6. 6. Um composto como reivindicado através da Reivindicação 5 em que o composto é o solvato mono-etanólico substancialmente puro.
7. 7. Um solvato cristalino mono-l-propanólico de um composto de fórmula I:

   (I)
8. 8. Um composto como reivindicado através da Reivindicação 7, possuindo um padrão típico de difracção de raios X representado pelas seguintes distâncias interplanares: d(Â) 10,2736 9,6086 7,9084 7,3331 6,6530 6,1030 5,6758 -6- -6- «Ί d 5,2990 5,1333 4,9632 4,8014 4,6691 4,5756 4,4451 4,1821 4,0883 3,9890 3,9021 3,8234 3,7258 3,6785 3,6033 3,5265 3,4234 3,3653 3,3121 3,2125 3,1795 3,1230 3,0435 2,9461 2,8951 2,8495 2,7744 2,7445 -7- d 2,7140 2,6609 2,6110 2,5683
9. 9. Um composto como reivindicado através da Reivindicação 8 em que o composto é o solvato mono-l-propanólico substancialmente puro.
10. 10. Um processo para a preparação de olanzapina de grau técnico compreendendo a cristalização da olanzapina a partir de uma mistura reaccional utilizando um álcool inferior seleccionado a partir do grupo consistindo de metanol, etanol e 1-propanol para proporcionar o correspondente solvato de álcool da olanzapina; e a secagem do solvato resultante.
11. 11. Um processo como reivindicado através da Reivindicação 10 em que o álcool inferior é o metanol. Lisboa, 16 de Janeiro de 2001 C— ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA