[go: up one dir, main page]

RU2177945C1 - Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль - Google Patents

Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2177945C1
RU2177945C1 RU2000113595/04A RU2000113595A RU2177945C1 RU 2177945 C1 RU2177945 C1 RU 2177945C1 RU 2000113595/04 A RU2000113595/04 A RU 2000113595/04A RU 2000113595 A RU2000113595 A RU 2000113595A RU 2177945 C1 RU2177945 C1 RU 2177945C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
ethanol
group
chloro
oxo
Prior art date
Application number
RU2000113595/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000113595A (ru
Inventor
Акира ЯЗАКИ
Йосико НИИНО
Йосихиро ОХСИТА
Юзо ХИРАО
Хиротака АМАНО
Норихиро ХАЙЯСИ
Ясухиро КУРАМОТО
Original Assignee
Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26498637&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2177945(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд. filed Critical Вакунага Фармасьютикал КО., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2177945C1 publication Critical patent/RU2177945C1/ru
Publication of RU2000113595A publication Critical patent/RU2000113595A/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому производному пиридонкарбоновой кислоты формулы I или его соли, которые обладают высокой антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине. 1 з. п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным пиридонкарбонозой кислоты или их солям, обладающим превосходными антибактериальными свойствами и оральным всасыванием, и к антибактериальным средствам, содержащим такие соединения.
Предпосылки создания изобретения
Известно, что многие соединения, имеющие базовый скелет пиридонкарбоновой кислоты, полезны как синтетические антибактериальные средства благодаря их отличным антибактериальным свойствам и широкому антибактериальному спектру. Из таких соединений широкое применение в клинической практике для течения инфекционных болезней нашли норфлоксацин (выложенная заявка 53-141286 на патент Японии), эноксацин (выложенная заявка 55-31042 на патент Японии), офлоксацин (выложенная заявка 57-46986 на патент Японии), ципрофлоксацин (выложенная заявка 58-76667 на патент Японии), тосуфлоксацин (выложенная заявка 60-228479 на патент Японии) и тому подобное.
Однако указанные соединения нуждаются в дальнейшем усовершенствовании в отношении антибактериальных активностей, всасывания в желудочно-кишечном тракте, метаболической стабильности и побочных эффектов и, в частности, в отношении фототоксичности и цитотоксичности.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, которые были бы удовлетворительными в указанных отношениях.
Раскрытие сущности изобретения
Ввиду описанной ситуации создатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования в поиске соединений, которые были бы превосходными синтетическими антибактериальными средствами в клинической практике, и нашли, что новые соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (1), обладают хорошими антибактериальными свойствами по отношению к грамотрицательным и грамположительным бактериям, а также имеют очень низкую токсичность и потому были бы очень полезными синтетическими антибактериальными средствами. На основе этой находки и было создано настоящее изобретение.
Figure 00000003

[В формуле R1 представляет атом водорода; R2 представляет замещенную или незамещенную аминогруппу; R3 представляет атом галогена; R4 представляет атом галогена; R5 представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R6 представляет атом водорода, атом галогена или необязательно защищенную аминогруппу;
Х представляет атом азота, Y представляет -CR7 (где R7 представляет низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу), Z представляет СН= или -CR7 (где R7 представляет низший алкил или галоген) и W представляет -CR8= (где R8 представляет атом галогена или низшую алкильную группу)] .
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются производные пиридонкарбоновой кислоты, представленные данной выше общей формулой (1), или их соли и антибактериальные средства, содержащие производные пиридонкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов.
Наилучший способ осуществления изобретения
Новые производные пиридонкарбоновой кислоты по настоящему изобретению представлены общей формулой (1), приведенной выше, и термин "низший", используемый для заместителей производных пиридонкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (1), означает, что заместитель содержит 1-7, предпочтительно 1-5, углеродных атомов в случае линейного заместителя и 3-7 углеродных атомов в случае циклического заместителя.
В общей формуле (1) R2 представляет замещенную или незамещенную аминогруппу. Примеры заместителей для замещенной аминогруппы включают низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа. Из описанных выше заместителей могут быть выбраны один или два заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными. Ожидается, что соединения, защищенные аминокислотными или олигопептидными остатками, будут иметь улучшенную растворимость в воде.
Предпочтительно R2 представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу, ди-низшую алкиламиногруппу, низшую алканоиламиногруппу, аминогруппу, защищенную аминокислотным остатком или аминогруппу, защищенную олигопептидным остатком. Более предпочтительные примеры R2 включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу и диметиламиногруппу, из которых наиболее предпочтительной является аминогруппа.
Далее, в общей формуле (1) R3 представляет атом галогена; R4 представляет атом галогена; R5 представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую аминогруппу; R6 представляет атом водорода, атом галогена или необязательно защищенную аминогруппу; Х представляет N и Y представляет -CR7= (где R7представляет низшую алкильную группу, атом галогена или цианогруппу), Z представляет СН= или -CR7 (где R7 низший алкил или атом галогена); и W представляет -CR8= (где R8 представляет атом галогена).
Атомы галогена, представленные символами R3, R4, R5, R6, R7 и R8, включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Из них предпочтительными являются атом фтора и атом хлора и, в частности, R3-R7 предпочтительно представляют атом фтора, a R8 предпочтительно представляет атом хлора.
Низшие алкильные группы, представленные символами R7 и R8, включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа, из которых предпочтительной является метильная группа.
Следует также отметить, что соединение формулы (1) имеет хинолиновый скелет, когда W представляет -СR8= (где R8 представляет атом галогена или низшую алкильную группу).
Далее, необязательно замещенная насыщенная циклическая аминогруппа, представленная символом R5, может дополнительно содержать в своем кольце один гетероатом, такой как атом азота, а также углерод карбонила и является моноциклической. Насыщенная циклическая аминогруппа предпочтительно представляет собой 4-членное кольцо. Примеры таких циклических аминогрупп включают насыщенные моноциклические аминогруппы, имеющие 4-членное кольцо, содержащее один атом азота, такие как азиридин-1-ил и азетидин-1-ил.
Атом, входящий в состав кольца такой насыщенной циклической аминогруппы, может быть замещенным подходящим заместителем, и примеры таких заместителей включают гидроксильную группу, низшие алкильные группы, замещенные и незамещенные аминогруппы, замещенные и незамещенные амино низшие алкильные группы.
Примерные низшие алкильные группы для заместителя насыщенной циклической аминогруппы включают такие, которые содержат 1-7 углеродных атомов, такие как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа. Из заместителей насыщенных циклических аминогрупп замещенные аминогруппы и замещенные амино низшие алкильные группы могут иметь заместитель, который может быть одинаковым с теми, что описаны для R2, и предпочтительные примеры замещенных аминогрупп и замещенных и незамещенных амино низших алкильных групп включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 1-амино-1-этильную группу, метиламинометильную группу, этиламинометильную группу, диметиламинометильную группу, глицил-аминогруппу, лейцил-аминогруппу, валил-аминогруппу, аланил-аминогруппу и аланил-аланил-аминогруппу.
Из описанных выше насыщенных циклических аминогрупп наиболее предпочтительная группа для R5 включает группу, представленную следующей формулой (а):
Figure 00000004

[где е представляет число, равное 3, J1, J2 и J3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, амино низшую алкильную группу, аминогруппу или низшую алкиламиногруппу] .
Примеры низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы и низшей алкиламиногруппы в представленной выше формуле (а) такие же, как те, что описаны для R2-R5.
Примерные циклические аминогруппы, представленные формулой (а), включают азетидин-1-ил. Когда R5 представляет циклическую группу, то R5 предпочтительно представляет циклическую аминогруппу, представленную формулой (а), а наиболее предпочтительно - азетидин-1-ил.
Наиболее предпочтительными примерами групп, представленных формулой (а), являются следующие группы:
3-гидроксиазетидин-1-ильная группа,
3-аминоазетидин-1-ильная группа,
3-метиламиноазетидин-1-ильная группа,
3-диметиламиноазетидин-1-ильная группа,
3-аминометилазетидин-1-ильная группа,
3-амино-2-метилазетидин-1-ильная группа,
3-амино-3-метилазетидин-1-ильная группа,
3-аланил-аминоазетидин-1-ильная группа,
3-валил-аминоазетидин-1-ильная группа.
Необязательно защищенная аминогруппа, представленная символом R6, включает аминогруппу, а также аминогруппу, защищенную подходящей защитной группой. Примеры таких защищенных аминогрупп включают аминогруппу, защищенную низшей алканоильной группой, такой как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, гексаноил или тому подобное; низшей алкоксикарбонильной группой, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил или тому подобное; ароильной группой, такой как бензоил, толуоил, нафтоил или тому подобное; арил низшей алканоильной группой, такой как фенилацетил, фенилпропионил или тому подобное; арилоксикарбонильной группой, такой как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил или тому подобное; арилокси низшей алканоильной группой, такой как феноксиацетил, феноксипропионил или тому подобное; аралкилоксикарбонильной группой, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил или тому подобное; или аралкильной группой, такой как бензил, фенетил, бензгидрил, тритил или тому подобное.
Предпочтительной комбинацией R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z и W является такая, в которой R1 представляет атом водорода, R2 представляет аминогруппу, низшую алкиламиногруппу или ди-низшую алкиламиногруппу, R3 представляет атом галогена, R4 представляет атом галогена, Х представляет атом азота, Y представляет CR7= (где R7 представляет низшую алкильную группу или атом галогена), Z представляет СН= или -CR7 (где R7определен выше), W представляет -СR8= (где R8 представляет атом галогена или низшую алкильную группу), R5 представляет группу формулы (а) (е= 3) и R6 представляет атом водорода. Более предпочтительной комбинацией R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z и W является такая, в которой R1 представляет атом водорода, R2 представляет аминогруппу, R3 представляет атом фтора, R4 представляет атом фтора, Х представляет атом азота, Y представляет -CF= , Z представляет -СН= , W представляет -ССl= , -СВr= или -ССН3= , R5 представляет группу формулы (а) (е= 3) и R6 представляет атом водорода.
Соли описанных выше производных пиридонкарбоновой кислоты формулы (1) могут быть кислотно-аддитивными или основно-аддитивными солями. Используемый в данном описании термин "соли" включает хелатные соли с соединением бора. Примерные кислотно-аддитивные соли включают (i) соли с минеральной кислотой, такой как соляная кислота или серная кислота; (ii) соли с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота или малеиновая кислота; и (iii) соли с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота; и примерные основно-аддитивные соли включают (i') соли с щелочным металлом, таким как натрий или калий; (ii') соли с щелочно-земельным металлом, таким как кальций или магний; (iii') аммонийные соли; (iv') соли с азотсодержащим органическим основанием, таким как триметиламин; триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N, N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, циклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенетиламин, 1-эфенамин или N, N'-дибензилэтилендиамин. Примерные соединения бора включают галогениды бора, такие как фторид бора, и низшие ацилоксиборы, такие как ацетоксибор.
Производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли по настоящему изобретению могут находиться, кроме несольватированной формы, также в форме гидратов и сольватов. Таким образом, соединение настоящего изобретения включает кристаллическую, гидратную и сольватную формы. Кроме того, производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли могут находиться в форме оптически активного вещества, и такое оптически активное вещество тоже находится в ряду соединений настоящего изобретения. И еще, производное пиридонкарбоновой кислоты и его соль могут находиться в форме (цис- или транс-) стереоизомера, и такой стереоизомер также входит в объем соединений настоящего изобретения.
Производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли по настоящему изобретению, представленные описанной выше формулой (1), могут быть получены любым способом, надлежащим образом выбранным в соответствии с такими факторами, как тип заместителей, и пример такого способа описан на схеме 1 (см. в конце описания).
Более конкретно, соединение (G) получают путем аминирования соединения (F) с использованием соединения, представленного формулой R5b-H.
Эту реакцию проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; спирты, такие как метанол или этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или моноглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорид углерода; непротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон; ацетонитрил или пиридин, и в необязательном присутствии нейтрализатора, такого как карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен (DBU) при температуре от комнатной до 160oС. Время реакции составляет от нескольких минут до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов. Соединение R5b-H используют по отношению к соединению (F) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-5-кратном молярном количестве.
Соединения (F) могут быть получены способом, показанным на приведенной в конце описания схеме 2 реакций.
Более конкретно, соединение (1a) (F) получают путем осуществления взаимодействия соединения (А) с ортоформиатом, таким как метилортоформиат или этилортоформиат, с получением производного акрилата (В), осуществления взаимодействия производного акрилата (В) с аминосоединением (С) с получением соединения (D), циклизации соединения (D) с получением соединения (Е) и гидролиза соединения (Е) с получением соединения (1a).
Реакцию между соединением (А) и ортоформиатом обычно осуществляют при 0-160oС, предпочтительно 50-150oС, обычно в течение периода времени от 10 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1-10 часов. Ортоформиат используют по отношению к соединению (А) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-10-кратном молярном количестве.
Взаимодействие с соединением (С) может быть осуществлено без растворителя или в растворителе. Используемый в этой реакции растворитель может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерные растворители включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглим и диглим; алифатические углеводороды, такие как пентан, гексан, гептан и лигроин; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и тетрахлорид углерода; непротонные полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид; и спирты, такие как метанол, этанол и пропанол. Эту реакцию обычно проводят при 0-150oС, предпочтительно при 0-100oС, обычно за период от 10 минут до 48 часов. Соединение (С) используют по отношению к соединению (А) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-2-кратном молярном количестве.
В соответствии с другим вариантом соединение (А) может быть подвергнуто взаимодействию с ацеталем, таким как диметилацеталь N, N-диметилформамида или диэтилацеталь N-диметилформамида, и затем с соединением (С) для получения соединения (D). Растворитель, используемый в реакции с ацеталем, может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерными растворителями являются те, что описаны выше. Эту реакцию обычно проводит при 0-150oС, предпочтительно при комнатной температуре до 100oС, обычно в течение времени от 10 минут до 48 часов, предпочтительно в течение 1-10 часов.
Далее, циклизацию соединения (D) в соединение (Е) проводят в подходящем растворителе в присутствии или в отсутствие основания. Используемый в этой реакции растворитель может быть любым, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, и примерные растворители включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, и моноглим; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и тетрахлорид углерода; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и бутанол; непротонные полярные растворители, такие как диметилформамид и диметилсульфоксид. Примерами используемых основных соединений являются щелочные металлы, такие как металлический натрий и металлический калий; гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; неорганические соли, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия; алкоксиды, такие как метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; фториды металлов, такие как фторид натрия и фторид калия; органические соли, такие как триэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецен (DBU). Эту реакцию проводят при температуре 0-200oС, предпочтительно в интервале от комнатной температуры до 180oС и обычно завершают в течение времени от 5 минут до 24 часов. Основное соединение используют по отношению к соединению (D) в эквимолярном количестве или более, предпочтительно в 1-2-кратном молярном количестве.
Соединение (Е) подвергают гидролизу, чтобы удалить карбоксилзащитную группу R1а и/или аминозащитную группу R2a, с получением соединения (1a) (F).
В общих формулах (А-Е) R1a представляет карбоксилзащитную группу, причем используемый здесь термин "карбоксилзащитная группа" означает сложноэфирный остаток карбоксилата, и карбоксилзащитная группа может представлять собой любой карбоксилатный сложноэфирный остаток, относительно легко расщепляющийся с образованием соответствующей свободной карбоксильной группы. Примерные карбоксилзащитные группы включают группы, которые могут быть отщеплены путем гидролиза, каталитического восстановления и других методов обработки при мягких условиях, такие как низшие алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и гептильная группа; низшие алкенильные группы, такие как винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа, бутенильная группа, пентенильная группа, гексенильная группа и гептенильная группа; аралкильные группы, такие как бензильная группа; и арильные группы, такие как фенильная группа и нафтильная группа; и группы, которые могут быть легко отщеплены в организме, такие как низшие алканоилокси низшие алкильные группы, такие как ацетоксиметильная группа и пивалоилоксиметильная группа; низшие алкоксикарбонилокси низшие алкильные группы, такие как метоксикарбонилокси-метильная группа и 1-этоксикарбонилоксиэтильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа; лактонильная группа, такая как фталидил; ди-низшая алкиламино низшая алкильная группа, такая как 1-диметил-аминоэтильная группа; и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа. Следует отметить, что наиболее предпочтительно R1 представляет атом водорода.
Гидролиз может быть проведен при любых условиях, обычно используемых в гидролизе, например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия и карбонат калия, минеральной кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота и бромисто-водородная кислота, или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, и в растворителе, таком как вода, спирт, такой как метанол, этанол или пропанол, или простой эфир, такой как тетрагидрофуран или диоксан, кетон, такой как ацетон или метилэтилкетон, уксусная кислота или смесь таких растворителей. Реакцию обычно проводят при температуре от комнатной до 180oС, предпочтительно от комнатной температуры до 140oС, обычно в течение 1-24 часов.
Следует отметить, что в случае получения соединения, в котором R6 в формуле (1) представляет необязательно защищенную аминогруппу, сначала получают соединение (Е) посредством описанных выше реакций с использованием соединения (А), в котором R6а представляет атом галогена или нитрогруппу, в качестве исходного материала, а затем получают соединение (Е1a) путем аминирования упомянутого атома галогена или путем восстановления нитрогруппы и из соединения (Е1a) получают соединение (1а) путем удаления аминозащитной группы, если это необходимо, и удаления карбоксилзащитной группы.
Когда в исходных материалах описанного выше способа присутствует аминогруппа, гидроксигруппа, карбоксильная группа или тому подобное, не участвующая в реакции, такую группу можно защитить на время реакции, а по окончании реакции защитную группу можно удалить традиционным методом. В качестве защитной группы, используемой в таком случае, может служить любая группа, лишь бы полученное в результате реакции соединение по настоящему изобретению можно было освободить от защиты без разложения его структуры, и в соответствии с предпочтительным вариантом можно использовать любую группу, обычно используемую в области химии пептидов, аминосахаров и нуклеиновых кислот ("Protective Groups in Organic Synthesis, второе издание, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. , 1991).
1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985).
2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987).
3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988).
4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970).
5) Выложенная заявка 62-246541 на патент Японии.
6) Выложенная заявка 62-26272 на патент Японии.
7) Выложенная заявка 63-145268 на патент Японии.
8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986).
9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985).
10) Выложенная заявка 62-198664 на патент Японии.
11) Выложенная заявка 63-264461 на патент Японии.
12) Выложенная заявка 63-104974 на патент Японии.
13) Заявка 230948 на европейский патент.
14) Выложенная заявка 2-282384 на патент Японии.
15) Опубликованный японский перевод РСТ международной публикации заявки 3-502452 на патент.
16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990).
Полученное описанными способами соединение по настоящему изобретению выделяют и очищают обычным методом. Соединение получают в форме соли, свободной карбоновой кислоты или свободного амина в зависимости от условий выделения и разделения. Однако благодаря возможности взаимного преобразования форм соединения настоящего изобретения могут быть получены в требуемой форме.
Соединение, представленное приведенной выше общей формулой (1), или его соль можно приготавливать в виде антибактериальной композиции с фармацевтически приемлемым носителем, приспособленным для парентерального введения, такого как инъекция, трансректального введения, закапывания в глаза или перорального введения в твердой или жидкой форме.
Инъекционная форма антибактериальной композиции настоящего изобретения может быть изготовлена в виде раствора, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой стерилизованной воде или неводной среде. Примеры подходящих неводных носителей, разбавителей, сред и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, пригодные для инъекции, такие как этилолеат. Такая композиция может также содержать добавки, такие как консервант, смачивающее вещество, эмульгатор и суспендирующее вещество. Композиция может быть стерилизована, например, путем фильтрования через фильтр для удаления бактерий или путем введения стерилизующего вещества в виде стерилизующего вещества или стерильной твердой композиции, растворимой в стерилизуемой среде для инъекции, непосредственно перед ее применением.
Лекарственная форма для закапывания в глаза может, кроме соединения настоящего изобретения, предпочтительно содержать солюбилизатор, консервант, изотонирующее вещество, загущающее вещество и тому подобное.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. При изготовлении таких твердых лекарственных форм соединения настоящего изобретения обычно смешивают с по крайней мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Лекарственная форма может также содержать иные, чем инертные разбавители, вещества, такие как смазывающее вещество (например, стеарат магния и т. д. ). В случае капсул, таблеток или пилюль лекарственная форма может также содержать буферное вещество. Таблетки и пилюли могут иметь энтерическое покрытие.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертный разбавитель, обычно используемый в данной области техники, такой как вода. Кроме такого инертного разбавителя, композиция может также содержать добавки, такие как смачивающее вещество, эмульгирующее вещество, суспендирующее вещество, а также подсластитель, вкусовое вещество, ароматизирующее вещество.
Лекарственные формы для энтерального введения предпочтительно могут, кроме соединения настоящего изобретения, содержать наполнитель, такой как масло какао или воск для суппозиториев.
Доза соединения настоящего изобретения изменяется в зависимости от природы вводимого соединения, способа введения, требуемого периода лечения и других факторов. Однако обычно соединения по настоящему изобретению вводят в количестве примерно 0,1-1000 мг/кг в сутки и, в частности, примерно 0,5-100 мг/кг в сутки. При необходимости такая доза может быть введена 2-4 порциями.
Новые производные пиридонкарбоновой кислоты и их соли настоящего изобретения обладают очень сильным антибактериальным действием и низкими фототоксичностью и цитотоксичностью и потому могли бы найти широкое применение в качестве лекарственных средств для человека и других животных, а также в качестве лекарственных средств для рыб, пестицидов, консервантов для продуктов питания и тому подобное. Предполагается также, что соединение по настоящему изобретению обладает антивирусными свойствами и, в частности, анти-ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) действием и потому будет эффективным в профилактике и лечении СПИДа.
Далее настоящее изобретение описано более подробно на примерах и ссылочных примерах, которые ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения.
Ссылочный пример 1
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 15 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 4,20 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 3,30 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-3,5-дифтор-пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка оранжевого цвета. К этому остатку добавляли 4,0 г безводного карбоната калия и 8 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 50 мл хлороформа и 500 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 500 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали ему отстояться. Осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром и в результате получали 4,67 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 203-205oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,39 (с, 9Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,70 (шс, 1Н), 7,21 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J= 8 Гц, 10Н, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Ссылочный пример 2
Синтез 1-[6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-oкco-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 10 мл 4 н. соляной кислоты и 10 мл уксусной кислоты добавляли 4,10 г этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5 часов. После добавления 20 мл дистиллированной воды раствору давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 3,32 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,80 (с, 2Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
Пример 1
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-[6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 350 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 1 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 86 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 260-263oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,73 (м, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,74 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н).
Пример 2
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 400 мг N, N-диметилформамида добавляли 90 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 160 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 92 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 259-265oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,20 (с, 3Н), 3,48 (м, 1H), 4,14 (м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H).
Пример 3
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-7-(3-амино-3-метилазетидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 350 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-амино-3-метилазетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 40 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,35 (с, 3Н), 4,19 (м, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н).
Пример 4
Синтез 3-гидроксиазетидиновой соли 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 800 мг ацетонитрила добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 56 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 185-190oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,45 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 6,70 (шс, 2Н), 7,80 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,91 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,52 (с, 1Н).
Пример 5
Синтез N-метилпирролидиновой соли 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2000 мг N, N-диметилформамида добавляли 300 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 110 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 300 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 80oС в течение 10 часов. После добавления 2 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 222 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 234-238oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,67 (м, 4Н), 2,24 (с, 1H), 2,38 (м, 4Н), 4,18 (м, 2Н), 4,47 (м, 1H), 4,71 (м, 2Н), 5,73 (м, 1H), 6,75 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H).
Ссылочный пример 3
Синтез этил 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метил-аминопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 5 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,70 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 430 мг 2-амино-3,5-дифтор-6-(метиламино)пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,3 г безводного карбоната калия и 2 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали ему отстояться. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 784 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 207-209oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,41 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,98 (д, J= 5 Гц, 3Н), 4,41 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,85 (шс, 1Н), 7,23 (дд, J= 8 Гц, 9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Ссылочный пример 4
Синтез 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 3 мл смешанного раствора (1: 1, об. /об. ) 4 мл 4 н. соляной кислоты и 1 мл уксусной кислоты добавляли 510 мг этил 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 часов. После добавления 2 мл дистиллированной воды смеси давали остыть, после чего остаток собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 454 мг указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.
Температура плавления: 236-242oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,67 (д, J= 5 Гц, 3Н), 5,94 (шс, 1Н), 7,06 (т, J= 8 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J= 10 Гц, 12 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J= 9 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н).
Пример 6
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 400 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-метиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 1 часа. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 102 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 222-227oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,77 (д, J= 5 Гц, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 7,19 (шс, 1Н), 7,88 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 7 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Ссылочный пример 5
Синтез 2-бензиламино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина
К 2 мл N-метилпирролидона добавляли 1,65 г 2,3,5,6-тетрафтор-4-метилпиридина и 2,30 г бензиламина и смесь перемешивали при 80oС в течение 2 часов, после чего давали остыть. После добавления 25 мл хлороформа смесь промывали три раза 300 мл дистиллированной воды. Хлороформный слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в неочищенной форме.
Ссылочный пример 6
Синтез 2-амино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина
К 4 мл метанола добавляли все количество описанного выше неочищенного 2-бензиламино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина вместе с 0,18 г 10%-ного палладия на угле и 2 мл уксусной кислоты и смесь гидрировали при 50oС в течение дня. Отделяли фильтрованием катализатор и отгоняли при пониженном давлении растворитель и тому подобное с получением 1,35 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
2,26 (т, J= 2 Гц, 3Н), 4,40 (шс, 2Н).
Ссылочный пример 7
Синтез 2-амино-3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридина
К 3 мл N-метилпирролидона добавляли 1,35 г 2-амино-3,5,6-трифтор-4-метилпиридина вместе с 3,0 г п-метоксибензиламина и смесь перемешивали в атмосфере азота при 140oС в течение 18 часов, после чего давали остыть. После добавления 30 мл хлороформа смесь промывали три раза 300 мл дистиллированной воды. Хлороформный слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии (силикагель, 20 г; элюент: хлороформ: гексан, 1: 1, и затем хлороформ) с получением 0,90 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого неочищенного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
2,15 (т, J= 2 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,11 (шс, 2Н), 4,41 (шс, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 6,87 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,27 (д, J= 8 Гц, 2Н).
Ссылочный пример 8
Синтез этил 8-хлор-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 3 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,78 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,90 г 2-амино-3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1,3 г безводного карбоната калия и 3 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли
добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого неочищенного масла.
Ссылочный пример 9
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифтор-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 2,5 мл 4 н. соляной кислоты и 2,5 мл уксусной кислоты добавляли все количество вышеописанного этил 8-хлор-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)-4-метилпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов, после чего давали ей остыть и отстояться. К осадку добавляли 10 мл дистиллированной воды и раствор концентрировали при пониженном давлении. Повторяли 3 раза процедуру добавления 10 мл этанола и концентрирования раствора при пониженном давлении и к остатку добавляли 6 мл хлороформа и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа, после чего позволяли ей остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 128 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 253-257oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,24 (с, 3Н), 6,67 (шс, 2Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Пример 7
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифтор-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 50 мг 1-(6-амино-3,5-дифтор-4-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 40 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,4 мл этанола смеси давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 243-245oС (с разложением).
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,23 (с, 3Н), 3,71 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,60 (шс, 2Н), 7,85 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н).
Ссылочный пример 10
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 3,5 мл 4 н. соляной кислоты и 3,5 мл уксусной кислоты добавляли 1,38 г этил 8-бром-1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 часов. После добавления 5 мл дистиллированной воды смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 1,10 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 272-278oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6.80 (с, 2Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
Ссылочный пример 11
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-oкco-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К смешанному раствору 0,5 мл 4 н. соляной кислоты и 0,5 мл уксусной кислоты добавляли 235 мг этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 часов. После добавления 1 мл дистиллированной воды смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 182 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6.81 (шс, 2Н), 8,04 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,98 (с, 1Н).
Пример 8
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 105 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 79 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 258-264oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,73 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,69 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,89 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 9
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифтор-пиридин-2-ил)-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 270 мг N, N-диметилформамида добавляли 90 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 50 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 110 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 256-260oС (с разложением).
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,76 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 6,74 (шс, 2Н), 7,78 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н).
Пример 10
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 800 мг N, N-диметилформамида добавляли 260 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 130 мг 3-метил-аминоазетидиндигидрохлорида и 300 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 247 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 238-245oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,21 (с, 3Н), 3,46 (м, 1H), 4,12 (м, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,88 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H).
Пример 11
Синтез 7-[3-(этиламино)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 310 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-(этиламино)азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут. После добавления 1 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 107 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 241-245oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
0,98 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,49 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (м, 1H), 4,14 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1H), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H).
Пример 12
Синтез 7-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 310 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 100 мг 3-(диметиламино)азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут. После добавления 1 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 87 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 283-287oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,07 (с, 6Н), 3,03 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 4,55 (м, 2Н), 6,77 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 13
Синтез 7-[3-(аминометил)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 100 мг 3-(аминометил)азетидиндигидрохлорида и 200 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 25 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 249-254oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,67 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 4,21 (м, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 6,73 (шс, 2Н), 7,80 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,93 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Ссылочный пример 12
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 3 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,84 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,65 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-3-хлор-5-фторпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка. К этому остатку добавляли 0,7 г безводного карбоната калия и 3 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 25 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 40 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали ему отстояться. Осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром и в результате получали 1,06 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 210-213oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,38 (с, 9Н), 1,41 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,41 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,84 (шс, 1Н), 7,32 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
Ссылочный пример 13
Синтез 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2,5 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 600 мг этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 4,5 часов. После добавления 2 мл дистиллированной воды раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 458 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
7,10 (шс, 2Н), 7,99 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Пример 14
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем садок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 95 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 268-270oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,08 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 7,04 (шс, 2Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Пример 15
Синтез 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 103 мг 1-(6-амино-3-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 85 мг 3-метил-аминоазетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидона и смесь перемешивали при 85oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 98 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 277-280oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,20 (с, 3Н), 3,45 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 7,04 (шс, 2Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,94 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Ссылочный пример 14
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 2 мл хлороформного раствора этил 3 этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,56 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,42 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка. К этому остатку добавляли 0,6 г безводного карбоната калия и 1,5 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 40 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, добавляли 2 мл этанола и давали ему остояться. Осадок собирали фильтрованием, промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром и в результате получали 0,48 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 207-210oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,37 (с, 9Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,50 (кв, J= 7 Гц, 2H), 4,82 (шс, 1H), 6,52 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1H), 8,31 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H).
Ссылочный пример 15
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 450 мг этил [6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. После добавления 1 мл дистиллированной воды смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 342 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 232-235oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,87 (шс, 2H), 6,91 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J= 8 Гц, 11 Гц, 1H), 8,36 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,77 (с, 1H).
Пример 16
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 270 мг N, N-диметилформамида добавляли 55 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 80 мг N-метмлпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 250-254oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,78 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1Н), 6,80 (шс, 2Н), 7,60 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,85 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
Пример 17
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинодин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 101 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 85 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 82 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 252-255oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,21 (с, 3Н), 3,46 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,62 (м, 2Н), 6,78 (м, 1Н), 6,81 (шс, 2Н), 7,60 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
Ссылочный пример 16
Синтез этил 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 1 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 280 мг этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли весь 2,6-диамино-3-фтор-5-метилпиридин, полученный так, как описано выше, вместе с 2 мл метанола и 4 мл хлороформа. После отстаивания при комнатной температуре в течение 40 минут раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 600 мг безводного карбоната калия и 1 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 85oС в течение 15 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 мл этанола и давали смеси отстояться в течение ночи. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 171 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 198-202oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 4,39 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,71 (шс, 2Н), 7,25 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,34 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
Ссылочный пример 17
Синтез 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 800 мг смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 160 мг этил 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 минут. После добавления 0,5 мл дистиллированной воды раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 145 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.
Температура плавления: 279-284oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,94 (с, 3Н), 6,62 (шс, 2Н), 7,57 (д, J= 11 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н).
Пример 18
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 250 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 45 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 256-258oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,90 (с, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 4,03 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 6,57 (шс, 2Н), 7,52 (д, J= 11 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 19
Синтез 7-[3-(метиламино)азетидин-1-ил] -1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 90 мг N, N-диметилформамида добавляли 25 мг 1-(6-амино-5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 25 мг 3-(метиламино)азетидиндигидрохлорида и 70 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 45 минут. После добавления 0,2 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 251-253oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,90 (с, 3Н), 2,20 (с, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,63 (м, 2Н), 6,57 (шс, 2Н), 7,52 (д, J= 11 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Ссылочный пример 18
Синтез этил 1-(6-трет-бутиламино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоксилата
Раствор 300 мг неочищенного 2-амино-6-трет-бутиламино-3-циано-5-фторпиридина в 2 мл этанола добавляли по каплям к раствору 420 мг этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата в 2 мл этанола при комнатной температуре и смесь перемешивали всю ночь. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и к остатку добавляли 3 мл N, N-диметилформамида и 210 мг карбоната калия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут и при 80oС в течение 2 часов. Реакционный раствор экстрагировали добавлением воды и этилацетата и органический слой собирали и сушили над сульфатом магния. Отгоняли растворитель и остаток собирали фильтрованием с использованием этанола и промывали диэтиловым эфиром с получением 280 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 245oС или выше (с разложением).
1Н ЯМР (CDCl3) δ;
1,39 (с, 9Н), 1,41 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,41 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 5,39 (шс, 1Н), 7,43 (д, J= 10 Гц, 1Н), 8,32 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
Ссылочный пример 19
Синтез 1-(6-амино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
К 280 мг этил 1-(6-трет-бутиламино-3-циано-5-фтор-пиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоксилата добавляли 3 мл 12 н. соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, после чего давали ей остыть. Твердый осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диэтиловым эфиром с получением 120 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 277oС или выше (с разложением).
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
8,00 (шс, 2Н), 8,21 (д, J= 11 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 9 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н).
Пример 20
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
Раствор 40 мг 3-аминоазетидиндигидрохлорида и 80 мг триэтиламина в 300 мг N, N-диметилформамида перемешивали при 90oС и добавляли к нему 50 мг 1-(6-амино-3-циано-5-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты, после чего смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли 1 мл этанола и твердый осадок собирали и высушивали с получением 36 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 290oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,09 (м, 1Н), 4,48 (м, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 7,90-8,06 (м, 3Н), 8,16 (д, J= 11 Гц, 1Н), 8,33 (шс, 2Н), 8,85 (с, 1Н).
Ссылочный пример 20
Синтез этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата
К 3,4 г этил 2,4,5-трифтор-3-метилбензоилацетата добавляли 3,2 г уксусного ангидрида и 2,3 г триэтил-ортоформиата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол и подвергали раствор азеотропной перегонке. После добавления к остатку 5 мл этанола добавляли по каплям при 0oС раствор 2,7 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридина в 20 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и остаток повергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением из элюента (этилацетат: гексан, 1: 8) 4,6 г этил 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] аминоакрилата в виде масла.
К раствору 4,6 г полученного выше этил 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпиридин-2-ил] аминоакрилата в 10 мл диметилформамида добавляли 1,35 г карбоната калия и смесь перемешивали при 100oС в течение 50 минут. Реакционный раствор экстрагировали добавлением воды и уксусной кислоты и органический слой собирали и сушили над сульфатом магния. Отгоняли растворитель и остаток собирали фильтрованием с использованием этанола и промывали диэтиловым эфиром с получением 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 207-211oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,34-1,48 (м, 12Н), 1,82 (д, J= 3 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,75 (шс, 1Н), 7,23 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,22 (т, J-10 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Ссылочный пример 21
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2,5 г этил 1-[6-(трет-бутиламино)-3,5-дифторпирилин-2-ил] -6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилата добавляли 10 мл 12 н. соляной кислоты и смесь нагревали с обратным холодильником всю ночь. Давали реакционному раствору отстояться и твердый осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом и затем диэтиловым эфиром с получением 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 274-277oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,84 (с, 3Н), 6,91 (шс, 2Н), 8,03 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,25 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
Пример 21
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Раствор 70 мг 3-аминоазетидиндигидрохлорида, 200 мг 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундецена и 300 мг пиридина перемешивали при 100oС и добавляли к нему 110 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, после чего перемешивали при 100oС в течение 6 минут. Из реакционного раствора отгоняли растворитель и к остатку добавляли одну каплю уксусной кислоты и 3 мл этанола при нагревании, после чего раствору давали отстояться. Твердый осадок собирали и высушивали с получением 13 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,60 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 4,46 (м, 2Н), 6,86 (шс, 2Н), 7,75 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 22
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-8-метил-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (20 мг) получали в виде бледно-желтого порошка аналогично тому, как описано в примере (65) 21, за исключением того, что использовали 180 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 110 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида.
Температура плавления: 229oC или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,63 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 3,87 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 6,86 (шс, 2Н), 7,75 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,97 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н).
Пример 23
Синтез 7-(3-амино-3-метилазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6-фтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолон-3-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (60 мг) получали в виде бледно-желтого порошка аналогично тому, как описано в примере (65) 21, за исключением того, что использовали 180 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7-дифтор-8-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты и 110 мг 3-амино-3-метилазетидиндигидрохлорида.
Температура плавления: 235oС или выше.
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,37 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 3,87 (м, 1Н), 4,08 (м, 3Н), 6,85 (шс, 2Н), 7,74 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,96 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 24
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,8-дифтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 200 мг N, N-диметилформамида добавляли 65 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 45 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 100 мг N-метилпирролидина вместе с 3 каплями этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 30 минут. После добавления 0,2 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 262-268oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,19 (с, 3Н), 3,52 (м, 1Н), 4,01 (м, 2Н), 4,44 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,77 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н).
Пример 25
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 270 мг N, N-диметилформамида добавляли 110 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 50 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 100 мг N-метилпирролидина вместе с 3 каплями этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 25 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 101 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 215-220oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,06 (м, 2Н), 4,51 (м, 3Н), 5,75 (шс, 1Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,79 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
Пример 26
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 3,5 г N, N-диметилформамида добавляли 2,00 г 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 1,00 г 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 2,00 г N-метилпирролидина вместе с 0,2 мл этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 10 минут. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и тому подобное. После добавления к остатку 10 мл этанола смесь нагревали с обратным холодильником в течение 10 минут, после чего давали ей остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 2,10 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 235-238oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,18 (м, 2Н), 4,48 (м, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 5,74 (д, J= 6 Гц, 1Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,86 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,95 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 27
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,8-дифтор-7-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 125 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 60 мг 3-гидрокси-азетидингидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина вместе с 3 каплями этанола и смесь перемешивали при 85oС в течение 10 минут. После добавления 0,8 мл этанола смеси давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 90 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 269-272oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,06 (м, 2Н), 4,51 (м, 3Н), 5,75 (шс, 1Н), 6,76 (шс, 2Н), 7,79 (д, J= 13 Гц, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н).
Ссылочный пример 22
Синтез этил 8-бром-1-[6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 1 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,65 г этил 3-бром-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,3 г 2-амино-6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтовато-оранжевого остатка. К этому остатку добавляли 0,4 г безводного карбоната калия и 2 мл N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 25 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 25 мл хлороформа и 400 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали 400 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. После добавления 2 мл этанола раствору давали отстояться. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,53 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 192-195oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,37 (с, 9Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,83 (шс, 1Н), 6,50 (дд, J= 3 Гц, 8 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,35 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н).
Ссылочный пример 23
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 4 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 480 мл этил 8-бром-1-[6-(трет-бутиламино)-5-фторпиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После добавления 4 мл дистиллированной воды раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 345 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 245-251oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,84-6,92 (м, 3Н), 7,64 (дд, J= 8 Гц, 11 Гц, 1Н), 8,40 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
Пример 28
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 250 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 55 мг 3-аминоазетидин-дигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 10 минут. После добавления 0,3 мл этанола раствору давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 68 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 245-250oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,72 (м, 1Н), 4,02 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,73 (дд, J= 2 Гц, 8 Гц, 1Н), 6,82 (шс, 2Н), 7,59 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н).
Пример 29
Синтез 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 250 мг N, N-диметилформамида добавляли 80 мг 1-(6-амино-5-фторпиридин-2-ил)-8-бром-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-метиламино-азетидиндигидрохлорида и 200 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 10 минут. После добавления 0,5 мл этанола раствору давали остыть и затем осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 66 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 210-218oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,22 (с, 3Н), 3,48 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 6,74 (д, J= 10 Гц, 2Н), 6,81 (шс, 2Н), 7,59 (т, J= 10 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н).
Ссылочный пример 24
Синтез этил 8-хлор-1-[5-хлор-3-фтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 2 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,56 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,66 г 2-амино-5-хлор-3-фтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 0,5 г безводного карбоната калия и 1,5 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. После добавления 4 мл этанола раствору давали отстояться. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 168-171oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,40 (д, J= 7 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J= Гц, 2Н), 5,46 (шс, 1Н), 6,83 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,18 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,53 (д, J= 8 Гц, 1Н), 8,29 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Ссылочный пример 25
Синтез этил 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 530 мг этил 8-хлор-1-[5-хлор-3-фтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата добавляли 2 мл трифторацетата и раствору давали отстояться в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 4 мл этанола, после чего раствор концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 462 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 185-189oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 5,02 (шс, 2Н), 7,57 (д, J= 8 Гц, 2Н), 8,30 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Ссылочный пример 26
Синтез 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-oкco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 430 мг этил 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов, после чего давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 375 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,86 (шс, 2Н), 8,15 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1H), 8,95 (с, 1Н).
Пример 30
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 280 мг N, N-диметилформамида добавляли 90 мг 1-(6-амино-5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 160 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 85oС в течение 20 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 240-245oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,66 (м, 2Н), 6,79 (шс, 2Н), 7,85 (д, J= 14 Гц, 1Н), 8,08 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).
Ссылочный пример 27
Синтез этил 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 2,5 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,70 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 600 мг 2-амино-3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 600 мг безводного карбоната калия и 2 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 400 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 400 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении и давали отстояться. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 620 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 206-209oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,20 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,24 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,11 (м, 1Н), 4,40 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,60 (шс, 1Н), 7,22 (дд, J= 8 Гц, 9 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J= 8 Гц, 10 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н).
Ссылочный пример 28
Синтез 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламино-пиридин-2-ил)-4-oкco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 3 мл смешанного раствора (1: 1, об. /об. ) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 300 мг этил 8-хлор-6,7-дифтор-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил] -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 19 часов при перемешивании. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 265 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 226-230oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,10 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,16 (д, J= 7 Гц, 3Н), 3,94 (м, 1Н), 7,02 (шд, J= 8 Гц, 2Н), 7,97 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,39 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н).
Пример 31
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлор-6-фтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 160 мг N, N-диметилформамида добавляли 55 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(3,5-дифтор-6-изопропиламинопиридин-2-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 35 мг 3-аминоазетидиндигидрохлорида и 120 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 80oС в течение 30 минут. После добавления 0,5 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 51 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 220-223oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
1,13 (д, J= 7 Гц, 3Н), 1,16 (д, J= 7 Гц, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 6,92 (шд, J= 7 Гц, 2Н), 7,87 (д, J= 14 Гц, 1Н), 7,92 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н).
Ссылочный пример 29
Синтез этил 1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино) пиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 20 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-пентафторбензоилакрилата, полученного из 5,6 г этил 2,3,4,5,6-пентафторбензоилацетата обычным способом, добавляли 2-амино-3,5-дифтор-6-(п-метоксибензоиламино)пиридин, пока при ТСХ-анализе не исчезало этилакрилатное пятно. Раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4,3 г безводного карбоната калия и 15 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 15 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 100 мл хлороформа и 1 литра дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 1 литром дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 6,15 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 203-208oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,40 (т, J= 7 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,40 (д, J= 7 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 5,46 (шс, 1Н), 6,83 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,18 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,53 (д, J= 8 Гц, 1Н), 8,29 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Ссылочный пример 30
Синтез этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрафтор-4-oкco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 1080 мг этил 1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты и смеси давали отстояться в течение 30 минут при комнатной температуре. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 4 мл этанола, после чего раствор концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 960 мг указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.
Температура плавления: 223-230oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,39 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,38 (д, J= 7 Гц, 2Н), 4,83 (шс, 2Н), 6,83 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,35 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н).
Ссылочный пример 31
Синтез 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетра-фтор-4-окco-l, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 320 мг этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании, после чего давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 280 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 236-242oС.
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,82 (шс, 2Н), 8,03 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н).
Пример 32
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг N, N-диметилформамида добавляли 100 мг 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 70 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 30 минут. После добавления 0,3 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 264-271oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,77 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 4,46 (м, 2Н), 6,75 (шс, 2Н), 7,97 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н).
Ссылочный пример 32
Синтез этил 5-бензиламино-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 8 мл толуола добавляли 1,58 г этил 1-[3,5-дифтор-6- (п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата вместе с 0,68 г бензиламина и смесь перемешивали при 110oС в течение 20 минут, после чего давали ей остыть. После добавления 15 мл толуола и 15 мл н-гексана смесь промывали два раза 300 мл дистиллированной воды. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 4 мл этанола, давали раствору отстояться и осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 1,20 г указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 146-148oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,37 (т, J= 7 Гц, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 4,37 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,47 (шс, 1H), 4,68 (м, 2Н), 5,01 (шс, 1Н), 6,84 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,16-7,40 (м, 10Н), 8,22 (с, 1Н).
Ссылочный пример 33
Синтез этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5-бензиламино-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 600 мг этил 5-бензиламино-1-[3,5-дифтор-6-(п-метоксибензиламино)пиридин-2-ил] -6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и смеси давали отстояться при комнатной температуре в течение 20 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 3 мл этанола, после чего опять концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 530 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 176-180oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,36 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,36 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,47 (шс, 1Н), 4,68 (д, J= 4 Гц, 2Н), 4,74 (шс, 1Н), 6,84 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,24-7,40 (м, 6Н), 8,21 (с, 1Н).
Ссылочный пример 34
Синтез этил 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 5 мл уксусной кислоты добавляли 260 мг этил 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-5-бензиламино-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата вместе с 50 мг 10%-ного палладия на угле и смесь гидрировали при комнатной температуре в течение 4 часов. Отделяли фильтрованием катализатор и отгоняли при пониженном давлении растворитель и тому подобное. Два раза повторяли процедуру добавления к остатку 10 мл этанола и концентрирования при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 160 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 225-230oС.
1H ЯМР (СDСl3) δ;
1,38 (т, J= 7 Гц, 3Н), 4,38 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,73 (шс, 2Н), 4,68 (д, J= 4 Гц, 2Н), 6,8 (шс, 2Н), 6,84 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,32 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Ссылочный пример 35
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 1,5 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты добавляли 145 мг этил 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 часов при перемешивании и затем давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 129 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,78 (шс, 2Н), 7,75 (шс, 1Н), 7,99 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н).
Пример 33
Синтез 5-амино-7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5- дифторпиридин-2-ил)-6,8-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 210 мг N, N-диметилформамида добавляли 50 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 40 мг 3-амино-азетидиндигидрохлорида и 150 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Два раза повторяли процедуру добавления к остатку 2 мл диизопропилового эфира, перемешивания и декантации. К остатку добавляли 2 мл этанола и 40 мл N-метилпирролидина, смеси давали отстояться в течение ночи и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 26 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 205-210oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,72 (м, 1Н), 3,88 (м, 2Н), 4,37 (м, 2Н), 6,71 (шс, 2Н), 7,23 (шс, 2Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Ссылочный пример 36
Синтез этил 1-(6-трет-бутиламино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 10 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифтор-6-нитробензоил)акрилата, полученного из 3,25 г этил 3-хлор-2,4,5-трифтор-6-нитробензоилацетата обычным способом, добавляли 2,14 г 2-амино-3,5-дифтор-6-трет-бутил-аминопиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 2,7 г безводного карбоната калия и 10 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 5 минут, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 100 мл хлороформа и 500 мл 2%-ного водного раствора лимонной кислоты и хлороформный слой промывали два раза 500 мл 2%-ного водного раствора лимонной кислоты, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок диспергировали в этаноле, собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 3,13 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 215-217oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
1,37 (т, J= 7 Гц, 3Н), 1,39 (с, 9Н), 4,39 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,77 (шс, 1Н), 7,24 (т, J= 8 Гц, 1Н), 8,35 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н).
Ссылочный пример 37
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 10 мл муравьиной кислоты добавляли 960 мг этил 1-(6-трет-бутиламино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата вместе с 1,0 г железного порошка и смесь перемешивали при 80-90oС в течение 5 часов 40 минут. Нерастворимое содержимое отделяли фильтрованием через целит и содержимое, отделенное целитом, и целит промывали муравьиной кислотой и хлороформом. Фильтрат и промывные воды концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 6 мл смешанного раствора 4 н. соляной кислоты и уксусной кислоты (1: 1) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов при перемешивании, после чего давали ей остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 625 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 280oС или выше.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,77 (шс, 2Н), 7,94 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,20 (шс, 2Н), 8,70 (с, 1Н).
Пример 34
Синтез 5-амино-7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 550 мг пиридина добавляли 185 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 110 мг 3-аминоазетидин-дигидрохлорида и 200 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. После добавления 2 мл этанола смесь перемешивали и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 48 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,83 (м, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 4,61 (м, 2Н), 6,71 (шс, 2Н), 7,52 (шс, 2Н), 7,89 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Ссылочный пример 38
Синтез этил 1-[3-фтор-6-(1,1,3,3-тетраметилбутил-амино)пиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата
К 3 мл хлороформного раствора этил 3-этокси-2-(3-хлор-2,4,5-трифторбензоил)акрилата, полученного из 0,84 г этил 3-хлор-2,4,5-трифторбензоилацетата обычным способом, добавляли 0,75 г 2-амино-3-фтор-6-(1,1,3,3-тетрабутиламино)пиридина. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 0,65 г безводного карбоната калия и 1,5 мл N, N-диметилформамида и смесь перемешивали при 90oС в течение 1 часа, после чего давали ей остыть. Раствор разделяли добавлением 30 мл хлороформа и 300 мл дистиллированной воды и хлороформный слой промывали два раза 300 мл дистиллированной воды, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 0,45 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.
Температура плавления: 178-180oС.
1H ЯМР (CDCl3) δ;
0,96 (с, 9Н), 1,41 (м, 9Н), 1,77 (дд, J= 15 Гц, 22 Гц, 2Н), 4,42 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 4,53 (шс, 1Н), 6,44 (дд, J= 3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,30 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,30 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Ссылочный пример 39
Синтез 1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 1,2 мл смешанного раствора (1: 1) 4 н. соляной кислоты и ацетата добавляли 235 мг этил 1-[3-фтор-6-(1,1,3,3-тетраметилбутиламино)пиридин-2-ил] -8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксилата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов при перемешивании и затем давали остыть. Осадок собирали фильтрованием и промывали этанолом с получением 145 мг указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.
Температура плавления: 228-230oС.
1Н ЯМР (d6-ДМСО) δ;
6,70 (дд, J= 3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,66 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н).
Пример 35
Синтез 7-(3-аминоазетидин-1-ил)-1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 190 мг N, N-диметилформамида добавляли 57 мг 1-(6-амино-3-фторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 37 мг 3-аминоазетидин-дигидрохлорида и 100 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 90oС в течение 30 минут. После добавления 0,2 мл этанола смеси давали остыть и осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 40 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного порошка.
Температура плавления: 250-255oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
3,71 (м, 1Н), 4,04 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 6,44 (шс, 2Н), 6,62 (дд, J= 3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,85 (т, J= 14 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н).
Пример 36
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-метиламиноазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг пиридина добавляли 120 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-метиламино-азетидиндиацетата и 250 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 10 минут. После добавления 5 мл диэтилового эфира смесь перемешивали и в течение 1 часа давали ей остыть и затем декантировали. Добавляли к смеси 2 мл этанола и перемешивали ее. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диизопропиловым эфиром с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 204-213oС.
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
2,02 (с, 3Н), 4,05 (м, 2Н), 4,57 (м, 2Н), 6,70 (шс, 2Н), 7,48 (шс, 1Н), 7,89 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н).
Пример 37
Синтез 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6-фтор-7-(3-гидроксиаминоазетидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
К 300 мг пиридина добавляли 120 мг 5-амино-1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-хлор-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, 80 мг 3-гидроксиаминоазетидингидрохлорида и 250 мг N-метилпирролидина и смесь перемешивали при 100oС в течение 3 минут. После добавления 5 мл диэтилового эфира смеси давали отстояться в течение 1 часа и затем декантировали. Добавляли к смеси 2 мл этанола и перемешивали ее. Осадок собирали фильтрованием и промывали последовательно этанолом и диэтиловым эфиром с получением 64 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 267-290oС (с разложением).
1H ЯМР (d6-ДМСО) δ;
4,09 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,63 (м, 2Н), 5,69 (д, J= 6 Гц, 1Н), 6,71 (шс, 2Н), 7,48 (шс, 1Н), 7,89 (т, J= 10 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
(1) Антибактериальное действие
Соединения описанных выше примеров (9) 1, (10) 2, (12) 4 и (39)8 оценивали по их минимальной дозе (концентрации), ингибирующей рост бактерий (МIС, мкг/мл), стандартным методом Японского химиотерапевтического общества (Japan Chemotherapy Society) (Chemotherapy 29 (1), 76, 1981) с использованием стандартных штаммов (S. aureus 209P, S. epidermidis IFO12293, P. aeruginosa IFO 3445). Результаты показаны в таблице 1. Следует отметить, что ципрофлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин и тосуфлоксацин, являющиеся традиционными антибактериальными средствами, также оценивали по их минимальной ингибирующей дозе (MIC, мкг/мл) для целей сравнения. Результаты тоже показаны в таблице 1.
Результаты, показанные в таблице 1, показывают на то, что соединения по настоящему изобретению обладают отличными антибактериальными активностями, превосходящими те, которыми обладают традиционные бактериальные средства.
(2) Испытание на фототоксичность
Соединения описанных выше примеров (9) 1, (10) 2, (12) 4 и (39) 8 подвергали испытанию на фототоксичность описанным ниже методом.
Самкам мышей ICR (возраст 5-6 недель) вводили внутривенно испытуемое соединение (40 мг/кг/10 мл) и облучали УФ (320-400 нм, 1,8 мВт/см2/с) в течение 4 часов. Проверяли аномалию на ушах в 0 часов (сразу после облучения) и через 24 часа и 48 часов. Ушную аномалию оценивали по следующим показателям: нет аномалии (0 баллов), очень слабая эритема (1 балл), явно выраженная эритема (2 балла), эритема от умеренной до сильной и образование отека (3 балла). Результаты показаны в таблице 2. С целью сравнения испытывали также тосуфлоксацин, являющийся традиционным известным антибактериальным средством. Результаты тоже показаны в таблице 2.
Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что соединения по настоящему изобретению проявляют очень низкую токсичность.

Claims (1)

1. Производное пиридонкарбоновой кислоты, представленное следующей формулой, или его соль:
Figure 00000005

2. Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль по п. 1 в качестве антибактериального средства.
RU2000113595/04A 1995-09-22 1996-09-20 Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль RU2177945C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/269280 1995-09-22
JP26928095 1995-09-22
JP17846296 1996-06-19

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98107259/04A Division RU2167873C2 (ru) 1995-09-22 1996-09-20 Производные пиридонкарбоновой кислоты или их соли и антибактериальное средство

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2177945C1 true RU2177945C1 (ru) 2002-01-10
RU2000113595A RU2000113595A (ru) 2004-02-20

Family

ID=26498637

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98107259/04A RU2167873C2 (ru) 1995-09-22 1996-09-20 Производные пиридонкарбоновой кислоты или их соли и антибактериальное средство
RU2000113595/04A RU2177945C1 (ru) 1995-09-22 1996-09-20 Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль
RU99117921/04A RU2171252C2 (ru) 1995-09-22 1996-09-20 Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98107259/04A RU2167873C2 (ru) 1995-09-22 1996-09-20 Производные пиридонкарбоновой кислоты или их соли и антибактериальное средство

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99117921/04A RU2171252C2 (ru) 1995-09-22 1996-09-20 Аминосоединение для получения новых производных пиридонкарбоновой кислоты или их солей

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5998436A (ru)
EP (3) EP0911327B1 (ru)
JP (3) JP3103380B2 (ru)
KR (2) KR100343331B1 (ru)
CN (3) CN1105715C (ru)
AT (3) ATE241601T1 (ru)
AU (1) AU721805B2 (ru)
BR (2) BR9612862B8 (ru)
CA (3) CA2232728C (ru)
DE (3) DE69628466T2 (ru)
DK (3) DK0952151T3 (ru)
ES (3) ES2183473T3 (ru)
HK (2) HK1016602A1 (ru)
HU (3) HU225224B1 (ru)
PT (3) PT952151E (ru)
RU (3) RU2167873C2 (ru)
WO (1) WO1997011068A1 (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0594379U (ja) * 1992-05-11 1993-12-24 株式会社イナックス 便器洗浄水タンクの手洗鉢
WO1999007704A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
JP3477465B2 (ja) * 1999-07-01 2003-12-10 湧永製薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体又はその塩
CA2383759A1 (en) * 1999-09-02 2001-03-15 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
JP2005097116A (ja) * 1999-11-11 2005-04-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法
JP2005232000A (ja) * 2000-03-10 2005-09-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩
ES2292642T3 (es) * 2000-11-20 2008-03-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuestos deshalogenados.
JP2004535370A (ja) * 2001-03-05 2004-11-25 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 味をマスクした液体製薬学的組成物
WO2003031443A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
US20070155714A1 (en) 2003-04-30 2007-07-05 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Use of oxazolidinone-quinoline hybrid antibiotics for the treatment of anthrax and other infections
DE10340485B4 (de) 2003-09-03 2015-05-13 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
PT1709044E (pt) 2003-12-18 2008-10-27 Morphochem Aktiengese Fur Komb Antibióticos híbridos de oxazolidinona-quinolona
US8158797B2 (en) * 2003-12-18 2012-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Oxazolidinone-quinolone hybrid antibiotics
US7576216B2 (en) * 2004-07-30 2009-08-18 Abbott Laboratories Preparation of pyridonecarboxylic acid antibacterials
MX2007001134A (es) 2004-07-30 2007-04-17 Abbott Lab Preparacion de antibacterianos de acido piridonacarboxilico.
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
DK3056492T3 (da) * 2004-10-08 2021-12-13 Abbvie Inc Megluminsalt og krystallinke former deraf af et lægemiddel (delafloxacin)
KR20070084159A (ko) * 2004-11-17 2007-08-24 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염
US20080287399A1 (en) * 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
EP1848541A4 (en) * 2005-02-07 2013-01-16 Pharmalight Inc METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS
RS52354B (en) * 2005-04-11 2012-12-31 Abbott Laboratories PHARMACEUTICAL MIXTURES WHICH HAVE ADVANCED DISSOLUTION PROFILES FOR Slightly Soluble Medicines
JP2009530288A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 特に黒色腫の処置のためのヘテロ環式有機化合物
EP2102165A2 (en) 2006-11-24 2009-09-23 AC Immune S.A. N-(methyl)-1h-pyrazol-3-amine, n-(methyl)-pyridin-2-amine and n-(methyl)-thiazol-2-amine derivatives for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins, like e.g. alzheimer's
US7902227B2 (en) 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
BRPI0919241B8 (pt) 2008-09-24 2021-05-25 Melinta Subsidiary Corp processo para fabricação de compostos de quinolona, e composição compreendendo composto de quinolona
EA025637B1 (ru) 2008-11-15 2017-01-30 Мелинта Терапьютикс, Инк. Противомикробные композиции
DE102009021535B8 (de) 2009-05-15 2012-12-13 Stabilo International Gmbh Verschlusskappe
EP2311823A1 (en) 2009-10-15 2011-04-20 AC Immune S.A. 2,6-Diaminopyridine compounds for treating diseases associated with amyloid proteins or for treating ocular diseases
CN102666490A (zh) * 2009-12-25 2012-09-12 宇部兴产株式会社 氨基吡啶化合物
CN103936717B (zh) * 2013-01-22 2016-08-10 上海医药工业研究院 一种delafloxacin中间体及其制备方法
CN103936718B (zh) * 2013-01-22 2016-06-29 上海医药工业研究院 一种高纯度delafloxacin的制备方法
WO2014152332A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
CN104098548B (zh) * 2013-04-11 2017-07-18 上海医药工业研究院 一种Delafloxacin的精制方法
TW201609652A (zh) * 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
CN104876911A (zh) * 2014-02-27 2015-09-02 南京工业大学 一种简易的方法合成德拉沙星
TWI732337B (zh) 2014-06-20 2021-07-01 美商梅琳塔有限責任公司 醫藥組成物及其用途
AU2015346023A1 (en) 2014-11-14 2017-06-01 Melinta Subsidiary Corp. Method for treating, preventing, or reducing the risk of skin infection
BR112018016842A2 (pt) * 2016-02-19 2018-12-26 Novartis Ag compostos de piridona tetracíclica como antivirais
CN108084161A (zh) * 2017-12-28 2018-05-29 北京沃邦医药科技有限公司 德拉沙星及其中间体的制备方法
CN108033948A (zh) * 2017-12-28 2018-05-15 北京沃邦医药科技有限公司 一种德拉沙星及其中间体的制备
CN114507230B (zh) * 2020-11-17 2023-07-21 西华大学 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途
CN114539213A (zh) * 2021-08-18 2022-05-27 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof
US3849429A (en) * 1973-03-30 1974-11-19 Olin Corp Halogenation of diaminopyridines in acidic media
US4994599A (en) * 1987-11-20 1991-02-19 Abbott Laboratories Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
JPS61152682A (ja) * 1984-12-27 1986-07-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
JPH03112919A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Kao Corp 角質繊維染色剤組成物
JPH03112966A (ja) * 1989-09-26 1991-05-14 Koei Chem Co Ltd ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JP2993316B2 (ja) * 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
AU679961B2 (en) * 1993-08-13 1997-07-17 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
MX9700871A (es) * 1994-08-02 1997-05-31 Procter & Gamble Procedimiento para hacer compuestos antimicrobianos.
JPH0848252A (ja) * 1994-08-04 1996-02-20 Otec Japan:Kk 荷 車
EP0787720B1 (en) * 1994-10-20 2003-07-16 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient
KR100499366B1 (ko) * 1995-01-30 2005-09-08 와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤 신규피리돈카르복실산유도체또는그염및그물질을유효성분으로하는항균제
NL1000360C2 (nl) * 1995-05-15 1996-11-18 Akzo Nobel Nv Werkwijze ter bereiding van pyridine-2, 6-diamines

Also Published As

Publication number Publication date
MX9802192A (es) 1998-09-30
EP0952151A2 (en) 1999-10-27
EP0952151A3 (en) 2001-08-01
CN1201459A (zh) 1998-12-09
CA2290709A1 (en) 1997-03-27
AU7001696A (en) 1997-04-09
DK0952151T3 (da) 2003-09-22
ES2169811T3 (es) 2002-07-16
HU225225B1 (en) 2006-08-28
CA2290712C (en) 2003-09-09
EP0992501B1 (en) 2002-08-28
HU9904390D0 (en) 2000-01-28
EP0992501A2 (en) 2000-04-12
HK1016602A1 (en) 1999-11-05
US6156903A (en) 2000-12-05
DE69628466D1 (de) 2003-07-03
CN1136216C (zh) 2004-01-28
CN1105715C (zh) 2003-04-16
DE69628466T2 (de) 2004-04-01
HU225224B1 (en) 2006-08-28
ATE241601T1 (de) 2003-06-15
PT952151E (pt) 2003-10-31
KR100343331B1 (ko) 2002-07-15
CA2290712A1 (en) 1997-03-27
ATE222906T1 (de) 2002-09-15
RU2167873C2 (ru) 2001-05-27
ATE210129T1 (de) 2001-12-15
JP3187795B2 (ja) 2001-07-11
CA2232728A1 (en) 1997-03-27
PT992501E (pt) 2003-01-31
JP3103380B2 (ja) 2000-10-30
DE69617750T2 (de) 2002-08-08
EP0911327A1 (en) 1999-04-28
RU2000113595A (ru) 2004-02-20
KR19990063671A (ko) 1999-07-26
BR9610485A (pt) 1999-07-27
DE69617750D1 (de) 2002-01-17
DK0911327T3 (da) 2002-04-02
CN1258674A (zh) 2000-07-05
ES2183473T3 (es) 2003-03-16
CN1258672A (zh) 2000-07-05
JPH11322715A (ja) 1999-11-24
AU707565B2 (en) 1999-07-15
JP2000136191A (ja) 2000-05-16
DE69623358D1 (de) 2002-10-02
DK0992501T3 (da) 2002-10-28
EP0952151B1 (en) 2003-05-28
HUP9902714A2 (hu) 1999-12-28
JP3304311B2 (ja) 2002-07-22
WO1997011068A1 (fr) 1997-03-27
PT911327E (pt) 2002-05-31
KR100299430B1 (ko) 2001-09-06
EP0911327B1 (en) 2001-12-05
EP0992501A3 (en) 2001-09-05
RU2171252C2 (ru) 2001-07-27
BR9610485B8 (pt) 2014-08-05
CN1196683C (zh) 2005-04-13
AU721805B2 (en) 2000-07-13
EP0911327A4 (ru) 1999-04-28
BR9610485B1 (pt) 2010-08-10
CA2232728C (en) 2003-11-04
DE69623358T2 (de) 2003-05-08
ES2200439T3 (es) 2004-03-01
HUP9902714A3 (en) 2002-03-28
HUP9904389A3 (en) 2002-03-28
BR9612862B8 (pt) 2014-08-05
HU9904389D0 (en) 2000-01-28
HUP9904390A3 (en) 2002-03-28
CA2290709C (en) 2003-11-04
US5998436A (en) 1999-12-07
AU3122799A (en) 1999-08-12
HK1028032A1 (en) 2001-02-02
US6133284A (en) 2000-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2177945C1 (ru) Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль
EP0945435B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
US6586420B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or its salt
EP1193266B1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof
EP0897919B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
AU2005307447B2 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
KR100287984B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그 염 및 이 물질을유효성분으로 하는 항균제
AU727457B2 (en) Pyridonecarboxylic acid derivative
MXPA99009408A (en) Derivatives of pyridine carboxyl antibacterial acid
MXPA98002192A (en) Novedous derivatives of the piridone carboxylic acid or its salts, and antibacterial agents containing them as its components
MXPA00002138A (es) Un derivado especifico del acido piridonacarboxil
MXPA00002143A (es) Compuesto amino intermediario del acido piridonacarboxilico