CN104098548B - 一种Delafloxacin的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及delafloxacin的提纯方法技术领域。本发明所述的delafloxacin精制方法，是将delafloxacin加至极性非质子溶剂中，加热，搅拌至溶解，加入蒸馏水，逐渐降温析晶即得到高纯度的delafloxacin。现有合成方法制得的delafloxacin需要进一步精制，简单的柱层析方式制备必然会加大规模化大生产的难度，同时会极大地增加制备成本，本发明可以有效地去除杂质，使化合物1delafloxacin达到较高纯度（＞99.0%），并满足后续制备的需求。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备新型氟喹诺酮类药物-delafloxacin的纯化方法技术领域。
背景技术
Delafloxacin是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其它喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）。FDA首次公开宣布，将delafloxacin指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）和后天获得性肺炎（CABP）的资格用药。其相应葡甲胺盐如下式所示：
DelaflOxaCin的制备方法主要见于原研公司日本涌永制药及美国雅培制药的专利W09711068以及WO2006015194两篇专利中，在这些专利中，delaflOxaCin的合成主要有两种方法：
1）：以3-氯-2，4，5三氟苯甲酸经一系列反应制得化合物3，3与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应制得delafloxacin。
2):以2，4，5三氟苯甲酸经一系列反应制得化合物5，5经水解制得delafloXacin。
Delafloxacin与葡甲胺成盐前需进一步精制以保证其盐药用的纯度要求，而无论上述那种制备方法制得的delafloxacin成葡甲胺盐后均无法达到药用标准的要求。我们遗憾地发现至今未见delafloxacin精制方法的报道。
发明内容
本发明的目的就是提供一种简单经济、可以实现规模化生产的delafloxacin的精制方法。
本专利发明人在对下式化合物1delafloxacin精制的研究过程中发现，该中间体在水中基本不溶解，在醇类、醚类、酯类、芳烷烃等溶剂中均只有较小溶解度或不溶，而在极性非质子溶剂中有较好的溶解度。因此，本专利发明人尝试，在一定比例的极性非质子溶剂和水中进行重结晶可以达到本发明精制的目的。
本发明采取的技术方案如下：
式1所示的delafloxacin的精制方法，该方法是将delafloxacin加至极性非质子溶剂中，加热，搅拌至溶解，加入蒸馏水，逐渐降温析晶即得到高纯度的delafloxacin。
上述delafloxacin的精制方法，所说的极性非质子溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1.3-二甲基2-咪唑烷酮、六甲基磷酰三胺等极性非质子溶剂，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
上述delafloxacin的精制方法，delafloxacin与极性非质子溶剂的质量体积比为1：1-1：10g/mL，优选为1：2-1：4g/mL；极性非质子溶剂与蒸馏水体积比为2：1-10：1，优选为为3：1-6：1；加热温度为30℃-120℃，优选为80-100℃；搅拌析晶时间为30min-24h，优选为5-10h。
充分析晶后，过滤，洗涤，真空干燥。
根据已公开的报道，delafloxacin可根据以下方法简单制备：
化合物4与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐在缚酸剂存在下对接完成缩合，制得化合物1。所得的产品化合物1，按本发明方法精制后，再按照已公开的方法，于纯水中与葡甲胺成盐，即方便的得到药用的delafloxacin葡甲胺盐。
本发明具有以下积极效果：
现有合成方法制得的delafloxacin需要进一步精制，简单的柱层析方式制备必然会加大规模化大生产的难度，同时会极大地增加制备成本，本发明可以有效地去除杂质，使化合物1delafloxacin达到较高纯度（＞99.0%），并满足后续制备的需求。
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
具体实施方式
本专利发明人在研究化合物1delafloxacin在各种溶剂中的溶解度，具体情况见下表一所示：
表一
实施例1化合物1的制备
按照专利WO9711068实施例70中描述的方法：与0.2mL的乙醇一起向3.5g的N,N-二甲基甲酰胺中加入2.00g的1-（6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基）-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，1.00g的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和2.00g的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌10分钟，减压馏去溶剂等。向得到的残余物中加入10mL的乙醇，加热回流10分钟后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到2.1g的淡黄色粉末,HPLC纯度95.3%。
实施例2化合物1的精制
将13g按照实施例1制备的式1粗品，加至39mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至100℃搅拌溶解，缓慢分批加入蒸馏水至刚出现浑浊，共约8.5mL，缓慢降至室温，放冷析晶8小时，过滤，滤饼以乙醇洗涤，旋干得淡黄色粉末10.9g，收率84%，HPLC纯度：99.5%。
实施例3化合物1的精制
将13g按照实施例1制备的式Ⅰ中间体粗品，加至39mL二甲基亚砜，加热至100℃搅拌溶解，缓慢分批加入蒸馏水至刚出现浑浊，共约10.5mL，缓慢降至室温，放冷析晶8h，过滤，滤饼以乙醇洗涤，旋干得淡黄色粉末10.3g，收率79%，HPLC纯度：99.4%。
实施例4化合物1的精制
将13g按照实施例1制备的式1中间体粗品，加至52mLN,N-二甲基乙酰胺，加热至100℃搅拌溶解，缓慢分批加入蒸馏水至刚出现浑浊，共约11.6mL，缓慢降至室温，放冷析晶8h，过滤，滤饼以乙醇洗涤，旋干得淡黄色粉末10.0g，收率77%，HPLC纯度：99.6%。
实施例5化合物1的精制
将13g按照实施例1制备的式1中间体粗品，加至26mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至100℃搅拌溶解，缓慢分批加入蒸馏水至刚出现浑浊，共约5.8mL，缓慢降至室温，放冷析晶8h，过滤，滤饼以乙醇洗涤，旋干得淡黄色粉末11.3g，收率87%，HPLC纯度：99.2%。
实施例6化合物1葡甲胺盐的制备
将13.0g按照实施例2制备的式Ⅰ中间体与8.06g葡甲胺悬浮于58.5mL水，搅拌下加热至50℃，悬浮液逐渐澄清，搅拌30min后过滤，滤液降至室温，持续搅拌3h，逐渐有类白色固体析出。继续搅拌6h后过滤，乙醇洗涤，干燥得类白色粉末16.6g，收率88.8%，HPLC纯度：99.8%。
Claims (1)
1.一种德拉沙星葡甲胺盐的制备方法，步骤如下：
(1)与0.2mL的乙醇一起向3.5g的N,N-二甲基甲酰胺中加入2.00g的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，1.00g的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和2.00g的N-甲基吡咯烷，将得到的混合物85℃下搅拌10分钟，减压馏去溶剂，向得到的残余物中加入10mL的乙醇，加热回流10分钟后放冷，滤出析出物，依次用乙醇，二异丙醚洗涤，得到2.1g的淡黄色粉末；
(2)将13g按照步骤(1)制备的德拉沙星粗品，加至39mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至100℃搅拌溶解，缓慢分批加入蒸馏水至刚出现浑浊，共约8.5mL，缓慢降至室温，放冷析晶8小时，过滤，滤饼以乙醇洗涤，旋干得淡黄色粉末10.9g；
(3)将13.0g按照步骤(2)制备的德拉沙星与8.06g葡甲胺悬浮于58.5mL水，搅拌下加热至50℃，悬浮液逐渐澄清，搅拌30min后过滤，滤液降至室温，持续搅拌3h，逐渐有类白色固体析出,继续搅拌6h后过滤，乙醇洗涤，干燥得类白色粉末16.6g。
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